Mieloma múltiplo

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Mieloma múltiplo (MM)
DEFINIÇÃO/FISIOPATOLOGIA: 
	- Neoplasia resultante da proliferação dos plasmócitos (precursores linfoides); 
	- Epidemio: 1% de todos os tipos de CA; 10% de todos os tipos de neoplasias hemato; negros >>> brancos; homens >>> mulheres; idade avançada ~69 anos;
	- Plasmócitos são linfócitos B maduros, destinados a produzir anticorpos (imunoglobulinas);
		Em situações normais, os plasmócitos produzem diferentes anticorpos, conforme o estímulo antigênico. Mas o que ocorre no MM é a proliferação de 1 único tipo de plasmócito – neoplásico e produtor de 1 único tipo de Ig – sem necessidade de estímulo antigênico. Essa única imunoglobulina é chamada proteína M.
*alteração genética do MM = translocação(11;14).
Imunoglobulinas normais: formadas por 4 cadeias = 2 pesadas (G, A, D, E, M) + 2 leves (kapa, lambda); são POLIclonais, pois são compostas por diferentes cadeias pesadas + as duas cadeias leves.
Imunoglobulinas produzidas por plasmócitos/linfócitos B neoplásicos: são MONOclonais, pois tem o mesmo tipo de cadeias pesadas e/ou o mesmo tipo de cadeias leves. É a chamada proteína M – monoclonal. 
	- Em 30% são produzidos apenas fragmentos de proteína monoclonal, e quando a mesma é uma cadeia leve, ela pode passar pelos glomérulos renais e ser excretada na urina = proteína de Bence Jones. Em outros casos, pode ser formada apenas por cadeias pesadas, constituindo doença das cadeias pesadas.
Resultados da síntese de proteína M:
	- Déficit da produção e funcionamento de Ig normais;
	- Hiperviscosidade;
	- Ligação a fatores de coagulação, com consequente disfunção destes e quadros de sangramento;
	- Pseudo-hiponatremia;
	- Redução do AG;
	- Ligação a hormônios circulantes, com consequente disfunção endócrina;
	- Depósito de cadeias leves nos rins, com consequente disfunção renal.
ELETROFORESE DE PROTEÍNAS: avalia concentração das proteínas séricas e a proporção das diferentes frações que as compõem. Componente monoclonal = pico na região gama. 
Padrão normal							Proteína monoclonal também pode ser detectada nas seguintes situações: amiloidose primária, LLC, linfomas B ou T, LMC, CA mama, CA cólon, sarcoidose, AR, miastenia gravis, liquen mixedematoso...
Padrão MM
QUADRO CLÍNICO:
· Dor óssea: sintoma mais comum; lombalgia mecânica (piora com movimento e melhora no repouso; tende a poupar pedículos vertebrais); dor de intensidade variável, dorso ou costelas; dor súbita e severa sugere fratura patológica ou colapso do corpo vertebral.
	- Existe uma inter-relação entre plasmócitos anômalos com osteoblastos e osteoclastos. No MM, há aumento da atividade osteoclástica e inibição dos osteoblastos. Resultado = hiperCa, osteoporose difusa, lesões líticas, diminuição da estatura, suscetibilidade a fraturas patológicas. Clássico = crânio com lesões líticas (sal e pimenta).
	- Compressão da medula espinhal por plasmocitoma ou fragmento ósseo = dor intensa, fraqueza, parestesia dos membros, disfunção ou incontinência urinária ou fecal. É uma emergência médica!
	- Diagnóstico diferencial das lesões líticas com metástases ósseas líticas (oriundas de CA de mama ou pulmão):
	MM
	Metástase 
	Dor mecânica 
	Dor contínua e noturna
	Poupa pedículos vertebrais
	Prefere pedículos vertebrais
· Anemia: mal estar geral, fraqueza;
	- Padrão do MM é hipoproliferativa = normo/normo; 
*pode ocorrer neutropenia e plaquetopenia;
**pode ocorrer anemia megaloblástica secundária à deficiência de B12 e folato.
· HiperCa: pode ser assintomática ou sintomas inespecíficos (astenia, obstipação, depressão, poliúria, polidipsia, desidratação, náuseas, vômitos, confusão mental, rebaixamento nível consciência, coma). Pode precipitar nos túbulos renais e ocasionar disfunção renal.
· Disfunção renal: por 3 causas
1) Acúmulo de proteínas monoclonais
			- Proteínas monoclonais de cadeias leves levam à nefropatia obstrutiva – rim do mieloma; ocasiona acidose tubular tipo II (proximal, com redução da reabsorção de bic);
2) Hipercalcemia 
			- Diminui a capacidade de concentração urinária, por induzir resistência ao ADH, levando à poliúria e desidratação. Hipercalciúria = diurese por osmose com consequente depleção volêmica e IR pré-renal (por vômitos e anorexia). O deposito de Ca nos túbulos leva a nefrite intersticial
		3) Drogas nefrotóxicas
			- Por AINES e contrastes radiográficos utilizados no tto do MM. 
· Infecções: pneumonia e pielonefrite; agentes = S pneumoniae, H influenzae, K pneumoniae, E coli, herpes-zoster. Ocorre por diminuição da produção e aumento da destruição de Ig normais. A diminuição de linfócitos TCD4+, plasmócitos normais compromete a função neutrofílica, monócitos/macrófagos, sistema complemento. Sintomas constitucionais de perda ponderal e febre.
· Síndrome da hiperviscosidade: mais comum nos casos de IgA e IgM. Altas concentrações de proteína M plasmática levam ao aumento da viscosidade do plasma, o que ocasiona distúrbios circulatórios, manifestados por disfunção cerebral, pulmonar, cardíaca, renal e hemorrágicas (proteína M se liga aos fatores de coagulação e às plaquetas; trombocitopenia é raro; uremia piora quadros hemorrágicos).
	- Sangramento de mucosas – epistaxe; 
	- Distúrbios visuais, hipoacusia, cefaleia, sonolência, coma;
	- IAM, AVCi.
· Sintomas neurológicos: radiculopatia por plasmocitoma paravertebral compressivo ou colapso vertebral. É uma emergência médica que necessita de intervenção imediata (radioterapia, corticoterapia).
	- HiperCa = letargia, depressão, confusão mental;
	- Hiperviscosidade = cefaleia, distúrbio visual, AVCi;
	- Neuropatia periférica por depósito de amiloide ou medicamento (talidomida, bortezomibe);
	- Infecção = varicela zoster – paralisia de Bell.
TIPOS DE MIELOMA
Produção de imunoglobulinas no MM: 
	- Mais comum = IgG; 
	- Mais rara = IgE; 
	- IgA = envolvimento extra-ósseo;
	- IgD = leucemia de células plasmáticas, lesões renais mais severas e pior prognóstico.
DIAGNÓSTICO
Hemograma, mielograma, imunofenotipagem, eletroforese de proteínas séricas e urinárias; urina 24h, imunofixação de proteínas. Exames confirmatórios = imunofenotipagem e citogenética.
	- Urina 1 = não pode ser utilizada para triagem do MM, pois aumenta proteínas às custas de albumina, e não de proteína monoclonal;
	- Hemograma:	
		- Rouleaux de hemácias (glóbulos vermelhos empilhados, ocasionando um falso VCM alto);
		- Anemia normo/normo;
		- Leucopenia, plaquetopenia;
	- Mielograma ou bx de medula óssea:
		- >10% plasmocitos monoclonais maduros, pró-plasmócitos ou plasmoblastos;
	- Imunofenotipagem/imuno histoquímica:
		- detecta cadeia kappa OU lambda;
	- Índice de replicação plasmocitária >1% apresenta pior px;
	- Proteinúria 24h e eletroforese de proteínas:
		- quantificam a perda proteica/albumina (diferenciam síndrome nefrotica de amiloidose AL);
	- Outros exames: dosagem de Igs séricas, Ca sérico (elevado), ureia, creatinina elevados, AG diminuído; acido úrico e IgG aumentados; B2 microglobulina elevada...
Obs: marcadores citogenéticos e DHL são uteis na estratificação de risco, mas não são necessários para confirmação do dx, nem início do tto.
*Critérios diagnósticos do MM*
· Plasmócito clonal (PC) na medula óssea ≥10% OU plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biopsia MAIS 2 eventos definidores de MM:
		- Presença de comprometimento de tecido ou órgão relacionado: 
				Cálcio sérico elevado (hipercalcemia, Ca sérico >2,5 mmol/dl)
				Renal insuficiência (creatinina >2mg/dl)
				Anemia (Hb <10g/dl)
				Bone lesions (lesões ósseas ou líticas comprovadas no Rx ou TC)
Conferem pior prognóstico e maior risco: alterações citogenéticas associadas a t(4;14) e del(17p), del(1p32).
*Critérios das “variantes” do MM*
· MM smouldering (assintomático/indolente), tem alteração laboratorial presente + ausência de clínica:		- Proteína M sérica (IgG ou IgA) ≥3g/dl OU proteína M na urina 24h > 500mg E/OU PC na medula óssea entre 10-60% SEM comprometimento de tecido ou órgão.
· Leucemia de células plasmáticas: PC em sangue periférico ≥2000 (ou >20%); é rara e o prognósticoé ruim.
· MM não secretor: ausência de proteína M sérica e/ou urinária, PC na medula ≥10% OU plasmocitoma/ presença de comprometimento de tecido ou órgão (CRAB).
· Plasmocitoma ósseo solitário: lesão lítica única; ausência de proteína M sérica e/ou urinária, área única de destruição óssea por PC, medula óssea não consiste com MM, investigação de esqueleto normal, ausência de comprometimento de tecido ou órgão (CRAB).
· Plasmocitoma extraósseo ou extramedular: ausência de proteína M sérica e/ou urinária, tumor extramedular de PC por disseminação hematogênica afetando, comumente: fógado, pele, SNC, pleura, rins, linfonodos, pâncreas; medula óssea não consiste com MM, investigação de esqueleto normal, ausência de comprometimento de tecido ou órgão (CRAB).
VARIANTES DE IMPORTÂNCIA CLÍNICA
Mieloma indolente; Plasmocitoma;
Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI): tem o pico monoclonal, mas não se evidencia o mieloma ativo, ou seja = PC sérico <3g/dl, PC medular <10%, ausência de CRAB. Pode evoluir para doença sintomática de proliferação plasmocitária (MM, Amiloidose primária, linfoproliferação – Hodgkin, LLC, macroglobulinemia de Waldenstrom).
Macroglobulinemia de Waldenstrom: proliferação de pequenos linfócitos que maturam até plasmócitos – lnfoma linfoplasmótico – com produção excessiva de IgM (pico monoclonal); idade média de 60 anos; clinicamente = hiperviscosidade, crioglobulinemia, coagulopatia, polineuropatia, deposição tecidual amiloide, linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia; não há lesão lítica, nem hiperCa. 
Mieloma osteoesclerótico/ síndrome de POEMS: 50 anos; ausência de plasmocitose na medula e ausência de alterações no HMG e bioquímica;
Polineuropatia periférica crônica desmielinizante
Organomegalia (hepato)
Endocrinopatia (ginecomastia, edema, hipertricose, baqueteamento digital, testículos atróficos, impotência)
Monoclonal proteína presente
Skins (lesões de pele) – hiperpigmentação.
Amiloidose primária: plasmócitos monoclonais sintetizam cadeias leves monoclonais – estrutura fibrilar, que se depositam em qualquer tecido (EXCETO SNC), tornando-o rígido e maior; clinicamente = macroglossia, disfagia, empachamento, neuropatia periférica e autonômica, disfunção renal com AUMENTO DOS RINS, ICC, hepatomegalia, fadiga, perda de peso. Plasmocitose <10% e proteína monoclonal <3g/dl. Dx: coloração vermelho do Congo birrefringente na microscopia polarizada.
TRATAMENTO
Recomendado quando MM sintomático;
Poliquimioterapia (bortezomibe):
	- Após resposta máxima do pcte, ele é encaminhado para transplante de células-tronco hematopoiéticas AUTÓLOGO; após o transplante, nova quimio.
Caso seja necessário (pacientes frágeis e com comorbidades) pode se associar corticoterapia;
Antracíclicos;
Imunomoduladores;
TCTH;
CAR T-cell (novo);
Em casos de recidivas = esquemas de quimio.
ESTADIAMENTO – definição de risco
II) Citogenética com fatores de alto risco e DHL alto
I) Citogenética de sem fatores de alto risco e DHL normal
Sobrevida Global (SG) nos estadios:
II (83 meses)
III (43 meses)