Diabetes - Antidiabéticos Orais

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Diabetes Mellitus
Fisiopatologia DM-2:
· Resistência insulínica: como não vai captar glicose em vários órgãos como musculo, fígado, adipócitos, vai sobrar glicose na periferia e aumentar a glicemia do paciente. 
· Quando a insulina encontra o receptor na célula, recebe uma série de sinalizações para a célula avisando, fosforilando o AA chamado tirosina, o qual avisa o GLUT-4 que tem insulina (e se tem insulina, tem glicose), este vai para a periferia e a glicose que estava sobrando na circulação, entra na célula. 
· No paciente com resistência a insulina, NÃO FALTA insulina, inclusive sobra, esta se liga ao receptor porem quando faz isso a sinalização dela tem certo defeito devido à citocinas inflamatórias e ao invés de fosforilar à tirosina, ela fosforila em serina, deixando o GLUT-4 atordoado, sem saber o que fazer, deixando a glicose na periferia e sem entrar na célula. 
· Como aumenta a resistência à ação da insulina, o fígado começa a aumentar a produção de glicose pelo fígado e o tecido adiposo lança mão de fazer lipólise, quebrando ácido graxo e lançando na circulação (fator associado à dislipidemia). 
· Outro fator que acontece é a diminuição dos hormônios incretinicos GLP-1 e GIP, aqueles hormônios produzidos no intestino que avisam o organismo quando tem alimento (tem glicose) para pessoa parar de ter fome e sinalizar as células betas para se preparem para receber o alimento. Como tem falha nisso, o paciente fica com menos saciedade, tendo efeito no SNC também. Além disso, como falta essa sinalização adequada para o pâncreas, este não entende que tem alimento e continua produzindo glucagon. O glucagon é responsável por quebrar o glicogênio hepático, logo, aumenta ainda mais a glicose no sangue. 
· Aumenta também a reabsorção tubular de glicose, ou seja, quando o individuo normal come muito açúcar, a glicose aumenta transitoriamente e quando passa de 180 a pessoa começa a urinar açúcar para elimina-la. No paciente diabético o limiar é um pouco mais alto, 200/220, ficando com glicose no sangue e eliminando menos açúcar pela urina.
· Todos esses fatores juntos levam a disfunção das células beta e são conhecidos como Octeto Ominoso (DeFronzo). 
GLUT:
· GLUT-4 é mais abundante nas membranas celulares como músculo esquelético, coração, tecido adiposo e serve para mediar à insulina para colocar glicose para dentro. Já os outros GLUT não precisam dessa mediação pela insulina, colocam glicose para dentro sem precisar, são células especiais que tem esse GLUT, como as da hemácia, placenta e feto, assim como nas células beta pancreática, na entrada de glicose nos neurônios (GLUT-3). 
Fisiopatologia DM-1:
· Indivíduo tem o HLA (antígeno de histocompatibilidade, ou seja, tem tendência a ter) e este HLA começa a apresentar anticorpos contra as células beta do pâncreas, como IA2, IA2b, Anti insulina, Anti ilhota, Anti-GAD65, Anti Zbt8. Até certo ponto há um equilíbrio, os anticorpos estão lá, mas não estão levando a disfunção pancreática. Até que surge algum fator de risco que descompense isso, como infecções, coxsackie B, rubéola, CMV, toxinas, alterações nutricionais, metais pesados. Ai essa descompensação leva as células beta a serem atacadas por esses anticorpos e isso as levando a ter uma disfunção importante e até mesmo uma cetoacidose diabética. O indivíduo vai ao médico, recebe tto para essa condição e as células betas voltam a funcionar transitoriamente (período de lua de mel), porém dura menos de 6 meses e as células beta voltam a entrar em falência levando o paciente entrar numa DM propriamente dita. 
Rastreamento:
Rastreamento DM-2 (lembrar-se do *GPS):
· > 45 anos 
· Pós DM Gestacional
· Obesidade (IMC > 25) / sobrepeso + 01: dislipidemia (gordura no sangue); parente primeiro grau com DM2; sedentarismo; doença de grandes vasos (IAM, AVC); hipertensão arterial (pressão alta); condições associadas à redução da sensibilidade a insulina (resistência). 
*Condições associadas à redução da sensibilidade a insulina (resistência): infecções crônicas – hepatite C, HIV; medicamentos – corticoide, imunossupressores; lipodistrofia (redução da gordura subcutânea, aumentando a gordura visceral); acantose nigricans; síndrome dos ovários policísticos (SOP). 
Rastreamento crianças:
· 10 anos ou início de puberdade ou sobrepeso + DOIS fatores adicionais:
· Todos os fatores dos adultos
· DM Gestacional na gravidez do paciente
· Baixo peso ao nascer (PIg)
· DM2 em familiares de primeiro ou segundo grau
Critérios diagnósticos:
· Glicemia de jejum (mg/dL)
· Glicemia capilar (dextro, HGT) não tem valor diagnóstico.
· Teste oral de tolerância à glicose (fazer uma glicemia de jejum e depois de 2h tomar 75g de dextrose e avaliar a glicemia)
· Hemoglobina glicada (%)
Obs.: problema dela é que pode ser falsamente alta em anemias carenciais, esplenectomia, insuficiência renal. Ou pode ser falsamente baixa quando tem maior depuração dessa hemoglobina (tirando muito rápido ela da circulação), como em anemias hemolíticas, transfusão de sangue auto-hemoterapia, hemorragias, gravidez. 
Critérios diagnósticos:
Alterações devem ser confirmadas, como?
· Repetir o mesmo teste
· Repetir outro teste
· Outro teste na mesma coleta
Exceto:
· SINTOMAS (poliúria, polidipsia, perda de peso) + Glicemia ao acaso ≥ 200. 
Classificação DM-1 x DM-2:
· Autoimune – Diabetes autoimune latente do adulto (LADA) e DM1. No LADA costuma acometer pacientes > 35 anos e tem tempo de lua de mel mais prolongado (meses a anos) e presença do Anti-GAD65 quase em 100% dos pacientes. 
· DM2 - Resistência insulínica
· Gestacional – GO
· Outros tipos – monogênico (MODY) o qual ocorre por defeitos na formação das células beta, insuficiência pancreática, hemocromatose. 
DM-2:
· Resistência à ação da insulina que faz com que o pâncreas produza um pouco mais de insulina inicialmente a qual leva a alguns marcadores como Acantose nigricans, acrocordons, paciente pode ficar acima do peso, ter esteatose hepática. 
DM-1:
· Aqui há produção de Autoanticorpos que destroem o pâncreas e faz ele entrar em falência, diminuindo a produção da insulina e tendo sinais de insulinopenia. Ressalva: existe DM-1 sem anticorpos, sendo conhecida como DM1b, acontecendo mais frequentemente quando o paciente tem ascendência africana ou asiática. 
Uma coisa que dá para ser feita para avaliar o quanto o pâncreas está funcionando, é dosando o peptídeo C, o qual é secretado junto com a insulina nas células beta do pâncreas. Por que não dosamos insulina? No DM1 voce está dando insulina pro paciente, se você medir, vai dar insulina positiva e a insulina não é um bom marcador de função pancreática, pois ele vai jogar na circulação portal, passar pelo fígado e quase toda a insulina vai ficar no fígado, sendo depurada ali, ficando só o peptídeo C que é absorvido muito pouco na circulação portal, ficando a maior parte na periferia, logo, melhor para ser dosado. Quando alto mais compatível com resistência à insulina e quando baixo mais condizente com DM1, tendo falência pancreática. 
É mais comum a cetoacidose diabética porque precisa ter a ausência completa de insulina no DM1 enquanto no DM2 é mais rara, só se o paciente tiver muito tempo de DM, for insulinopenico e tiver um estresse metabólico (como internação, infecção). 
No DM2 o paciente é mais obeso, tem mais doença cardiovascular (IAM, AVC), enquanto no DM1 o paciente tem mais doenças autoimunes, sendo recomendação de rastreio: doença celíaca (após 2 e 5 anos de diagnóstico) e doença de Hashimoto (ao diagnóstico e a cada 1 a 2 anos). 
Todas tem predisposição genética. A aglomeração familiar, onde 5% no geral e 50% gêmeos univitelinos tem a chance de ter no DM1 (logo tem componente ambiental também), já no DM2 75% de chance de ter. 
Classificação – outros tipos de DM:
· Resistência à ação da insulina x Defeitos na secreção de insulina
Resistência à ação da insulina:
· Levam a inflamação no fígado, fazendo com que ele não sinta que tem glicose no sangue, produzindo cada vez mais, em excesso. Assim se podem ter infecções crônicascomo a Hepatite C, o HIV, a cirrose, medicamentos como corticoides e imunossupressores também podem causar essa resistência. Além disso, existem endocrinopatias como a acromegalia (aumenta GH o qual é um hormônio contrarregulador), Cushing (aumento do cortisol o qual aumenta glicose), hipertireoidismo (T3 e T4 aumenta glicose) e hiperaldosteronismo (aumenta aldosterona de forma inapropriada e aumenta resistência também). 
Defeitos na secreção de insulina:
· Diabetes monogênico – tem um gene que determina a doença (diferente: lembrar que o DM2 é poligênico e o DM1 também). MODY (maturity-onset diabetes of the Young) – diabetes do adulto que se apresenta no jovem/criança. Lembrar que o paciente é jovem, < 25 anos, e tem mais 2 ou mais gerações na família que tem também. Esse MODY ocorre por defeito na sinalização das células beta, tendo defeito na secreção. 
· Outro tipo de DM monogênico é o neonatal que há certa variação do MODY que ocorre de forma mais precoce, as vezes antes dos 6 meses. 
· Lembrar que existem + de 10 tipos de MODY, mas sempre se lembrar de 3: MODY 2 (GCK) o qual não requer tratamento, tem uma hiperglicemia leve (110, por exemplo), não leva a complicações crônicas; o MODY neonatal; MODY 1 (HNF4a) e 3 (HNF1a). Respondem a sulfonilureia, logo, pacientes respondem muito bem a medicação via oral. 
· Outro tipo de defeito na secreção de insulina é em pancreatectomia total, pois se não tem pâncreas, não tem células beta. 
· A pancreatite crônica e fibrose cística são exemplos também. Lembrar que qualquer coisa que leva insuficiência pancreática, primeiro leva a falência exócrina (de PTNs) por isso se faz cultura nas fezes, pois se positivar se pensa na falência pancreática. Depois se manifesta com falência endócrina. 
· Por último tem a hemocromatose que é o excesso de ferro, que pode se depositar no pâncreas, pode ter cirrose por causa dessa deposição no fígado, pode ter hipogonadismo tendo ferro na hipófise, pode ter no testículo, logo, outras endocrinopatias associadas. 
Tratamento - Antidiabéticos:
Sensibilizadores de insulina
· Biguanidas – Metformina. 
· Tiazolinedionas – Rosiglitazona
Biguanidas:
METFORMINA
Farmacodinâmica: 
· Age melhorando a sensibilidade do organismo a insulina, faz isso através da ativação da AMPK, a qual tem função de melhorar captação periférica de glicose, reduz neoglicogênese (porque o fígado reconhece que não precisa fazer mais glicose porque tem no sangue), reduz lipólise e lipogênese e reduz a insulina (diminui peso do paciente) e o glucagon. 
Evitar em:
· Bloqueia oxidação de glicose intestinal e isso faz produzir lactato, a qual entra na corrente sanguínea e isso, em doentes renais (com clearance <30/Cr >1,5), doença hepática avançada, doenças cardiopulmonares graves e em uso de contraste, doentes críticos e cirúrgicos (48h), deve ser EVITADO, pois essas doenças já propiciam o aumento do lactato e junto com a Metformina isso vai aumentar muito mais, tendo risco de acidose. 
Efeitos adversos:
· Lembrar que ela também pode dar intolerância gastrointestinal, logo, a importância de iniciar com doses baixas e aumentar gradualmente. Outro efeito colateral que pode ser visto é a deficiência de B12 (pedir B12 pelo menos 1x ao ano) e a perda de peso. 
Modo de usar:
· Metformina; Metformina XR 500 a 2550mg 1 a 3x dia.
Tiazolinedionas
PIOGLITAZONA
Farmacodinâmica:
· Atua ativando o PPAR-gama, o qual aumenta depósito de gordura subcutânea (logo paciente aumenta de peso), reduz lipólise e aumenta lipogênese, aumenta captação periférica de glicose, reduz depósito de gordura visceral, reduz produção hepática de glicose e aumenta reabsorção de água e sódio. 
Efeitos colaterais:
· Aumento de peso
· Osteoporose – aumenta deposição de gordura subcutânea inclusive no osso, fazendo-o ficar mais fraco.
· Retenção hídrica, insuficiência cardíaca e piora de edema macular – tudo isso devido ao aumento de reabsorção de água e sódio. 
· É CI em pacientes com ICC por causarem retenção hidrossalina.
Modo de usar:
· Pioglitazona 15 a 45 mg 1 vez ao dia. 
Não existe contraindicação em relação a função renal, apenas se ele tiver disfunção renal e excesso de edema, ai evita, mas não tem nenhum clearance ou creatinina que contraindique de fato. 
Secretagogos
· Sulfonilureias
· Glinidas
Mecanismo de ação:
· A glicose na corrente sanguínea é detectada pela célula beta, pelo GLUT-2 e coloca essa glicose para dentro da célula. Ela entra na mitocôndria e vira ATP, o qual é doado para o canal da sulfonilureia que quando é ofertado energia, ele se fecha. Ele fechando deixa o K dentro da célula, gerando potencial de despolarização, entrando Ca na célula e as vesículas de insulina são liberadas. 
· As sulfonilureias agem no canal da sulfonilureia, mais especificamente no sítio sulfonil e no sítio benzamido. Elas fecham esses canais (um ou outro), não deixando o K sair da célula, gerando potencial de despolarização, Ca entrando e insulina saindo. 
Efeitos colaterais:
· Aumentam a liberação de insulina aumento de peso do paciente 
· Hipoglicemia (aumenta esse risco).
Sulfonilureias
Primeira geração:
TOLBUTAMINA Quase não se usa devido ao risco de hipoglicemia. 
CLORPROPAMIDA
*Está última é causa de Secreção Inapropriada do Hormônio ADH (SIADH)
Segunda geração:
Glibenclamida
Glicazida
Glipzida
Glimepirida
Glinidas
Tipos:
Repaglinida
Nateglinida
Lembrar que está é de ação rápida útil para o controle de glicemia pós-refeição. 
Incretinomiméticos
Efeito incretínico: observaram-se alguns séculos atrás que quando se dava glicose por via oral e por via parenteral, tinham diferenças: quando se dava por via oral a glicemia aumentava pouco e a insulina aumentava muito. E quando era parenteral, a glicose aumentava muito e a insulina não aumentava tanto assim. Logo, postulou-se que o intestino fazia insulina de alguma forma na hora que a glicose passava por ali, estimulando o intestino a produzir insulina e acaba compensando a glicose produzindo muita insulina. Porém depois se viu que isso não era verdade. Foi visto que intestino produz outros hormônios, como a GLP-1 pelas células L e o GIP pelas células K que fazem o pâncreas produzir mais insulina e reduzir a produção de glucagon, que tem um efeito benéfico do ponto de vista glicêmico. Além disso, GLP-1 vai lá ao sistema nervoso central (no hipotálamo) e avisa que tem comida, para pessoa parar de comer e dar a sensação de saciedade. Ai criou um fármaco capaz de agir no receptor de GLP1, mais especificamente, um agonista do receptor de GLP1, o qual faz exatamente o que o GLP1 faz: aumenta a produção de insulina e diminui a de glucagon e ainda melhora controle alimentar (pode ser usado para obesidade também – como a Liraglutida). Essa é uma forma criada por via Subcutânea. Ai criaram uma para via Oral, através do inibidor de DPP-IV, que diminui a molécula Dipeptidil peptidase IV (a qual degradaria o GLP1 e o GIP), aumentando o GLP1 e o GIP. Essas duas classes tem BAIXO risco de HIPOGLICEMIA, porque controla a glicose de forma dependente dela, ou seja, entrega insulina só se tiver glicose e com a vantagem que o agonista de GLP1 faz perder peso e o inibidor de DPPIV tem efeito neutro no peso. 
Análogos de GLP-1:	
	Ação curta
	Ação prolongada
	Ação semanal
	Exenatida
	Liraglutida*
	Semaglutida*
	Lixizenatida
	Exenatida LAR
	Dulaglutida*
	
	
	Albiglutida*
*Perda de peso significativa. 
Efeito CV: redução de mortalidade CV; redução de mortalidade por todas as causas; risco de nova ou de piora da nefropatia. 
Efeitos colaterais:
· Náuseas
· Vômitos
· Pancreatite (pode aumentar amilase e lipase)
· Iniciar com doses baixas e aumentar de forma gradual 
Contraindicações:
· Neoplasia endócrina múltipla tipo 2
· Tu medular de tireoide
Inibidores de DPP-IV:
	Exemplos:
	Saxagliptina
	Sitagliptina
	Vildagliptina
	Linagliptina*
	Alogliptina
*Não é necessário ajuste para função renal
Efeitos colaterais:
· Artralgia
· Mialgia e artralgia
· Infecção vias aéreas
· Pancreatite (?)
Efeito CV: 
· Saxagliptina (SAVOR-TIMI)e Alogliptina (EXAMINE): aumento risco de hospitalização por ICC. Logo, evitar em pacientes que já tem IC prévia. 
Inibidores de SGLT-2 e Inibidores alfa-glicosidase	
Espoliadores de glicose: pois jogam glicose para fora do organismo (através das fezes – os inibidores da alfa-glicosidase e da urina – inibidores de SGLT-2). 
Inibidor de SGLT-2:
Exemplos:
Canaglifozina
Dapaglifozina
Empaglifozina
Mecanismo de ação:
· A glicose chega ao nefron, passa no túbulo contorcido proximal e nele tem o SGLT-2, o qual reabsorve quase toda a glicose de volta para a circulação (é um mecanismo para poupar caloria). Porém existem algumas falhas nesse processo: ele só consegue fazer isso até 180 mg/dL de glicose passando por ali e em pacientes diabéticos aumenta esse limiar, sendo até 220 mg/dL. 
· Essas medicações agem baixando esse limiar para 100/120 mg/dL, ou seja, começa a perder glicose na urina em valores mais baixos, assim, se aumentar um pouco a glicose sanguínea, o paciente já vai ter a glicosúria. Além de glicose, sai sódio também, assim, além de reduzir a glicemia, também reduz a PA (cuidado com pcts que já usam medicamentos para pressão, pode dar hipotensão devido ao efeito diurético que essa classe já tem) e leva a perda de peso. 
Efeitos CV:
· Redução de mortalidade
· Redução de internação por IC
· Redução da progressão da nefropatia
Efeitos colaterais:
· Aumento da excreção urinária de glicose maior risco de ITU
· Cetoacidose euglicêmica tem diminuição da glicose sem precisar de insulina e pacientes insulinopênicos ou em uso dessa medicação, não tem insulina, a qual é necessária para bloquear a formação de cetoacido. 
· Hipotensão reduzir se o paciente tiver usando diurético. 
· Risco de amputação (canaglifozina)
Contraindicações:
· Insuficiência renal grave
· Gravidez e lactação
· Evitar durante internação
· DM1 ou DM2 descompensado ou usando insulinoterapia basal-bolus
Inibidor de alfa-glicosidase:
Acarbose
Mecanismo de ação:
· O carboidrato é quebrado lá no intestino pela alfa glicosidase e é absorvido indo para o sangue. Se ela for inibida, a glicose não vai mais para o sangue, saindo pelo intestino, logo, é bom para regular glicemia pós prandial. Ele pode dar uma discreta perda de peso, assim como efeitos gastrointestinais (devido às bactérias presentes no intestino que entrarão em contato com a glicose).
Antidiabéticos: metas e racional terapêutico
Metas:
· HbA1c < 6,5%
· HbA1c < 7,0% ALVO. Porem se for paciente que acabou der diagnosticado com DM e está dando um tto com baixo risco de hipoglicemia, pode ter uma glicose de 6,5. Agora se for mais idoso, com cuidados paliativos, pode ter uma glicose <8,5. 
· HbA1c < 8,5%
Logo, pensar em:
· Risco de hipoglicemia Pensar que se for um paciente que só uso de Metformina, a gente pode esperar uma glicada < 6,5. Agora se for um paciente usando muitas insulinas, é mais idoso, já não compreende tão bem e que a gente pode achar que ele tem um alto risco de hipoglicemia, podemos esperar uma glicada de < 7,5/8.
· Tempo de DM quanto maior o tempo de DM, maior o risco de complicações. 
· Comorbidades maior a glicada para tolerar. 
· Motivação quanto maior a motivação, menor a glicada eu vou querer < 7 ; < 6,5.
· Sistema de saúde se ele está em um bom sistema de saúde,
Racional terapêutico:
· Diagnóstico de DM: antes de iniciar qualquer medicação temos que saber se o paciente está tendo evidência de hipercatabolismo (está perdendo peso?), se está tendo os “pólis” = polidipsia, poliúria, polifagia ou se está com uma HbA1c > 10% ou glicemia de jejum > 250 ou acaso > 300 mg/dL. É importante saber isso pois esse paciente pode ter uma DM 1 ou pode ser um DM 2 mas com insulinopenia com glicotoxicidade (glicose tão alta que o pâncreas não produz mais insulina), ai nesse caso nem adianta dar os antidiabéticos orais, tendo que insulinizar o paciente, caso contrário, o paciente está num quadro menos agravado e sem IRC, deve-se iniciar com a Metformina (1º tratamento!). 
· Assim começa com a Metformina (se não tiver IRC), além disso, se dosa a B12, pois ela pode alterar a absorção e checar a tolerância (pois pode dar sintomas GI).
· Comecou com a Metformina, com a HbA1c acima do alvo, adiciona-se outro AD. Qual outro? Avalia-se 4 pontos: quanto você quer de HbA1c, se esse paciente tem alto risco de ter hipoglicemia (se o médico tem medo disso acontecer com ele), se ele tem alto peso e o custo. 
· As sulfonilureias reduzem bem a glicada, mas corre o risco de hipoglicemia e ganho de peso, embora tenha um bom custo. 
· Tiazolinedionas reduz a glicada, não gera hipoglicemia, aumenta peso e tem um custo um pouco maior que as sulfonilureias.
· IDPP4 tem um custo parecido com a de cima, não tem efeito sobre o peso, não gera hipoglicemia, mas potencia não é tão alta quanto as sulfonilureias sobre a HbA1c. 
· Agora o GLP1A tem uma meta de glicada maravilhosa, não gera hipoglicemia, perde peso, mas o custo é muito alto. 
· Já o ISGLT2 reduz a glicada, não causa hipoglicemia, faz perder peso e também tem um alto custo, porem menor que o GLP1A.
· A insulina, quanto mais dar mais reduz a glicada, pode dar hipoglicemia, aumenta peso e não o preço depende. 
· Depois de analisado esses 4 parametros para escolher qual medicamento dar, a gente tem que pensar: se o paciente quer perder peso, preferir o GLP1/SGLT2i; se tem TC o SGLT2I, se tem doença renal com DM (clearence >30) preferir SGLT2i, se ta muito longe do alvo optar por GLP1 ou insulina; se tem esteatose hepática TZA/GLP1, se tem risco de hipoglicemia evitar SU e se for por preco preferir a SU pois é mais barato. 
Diabetes Mellitus
 
 
Fisiopatologia DM
-
2:
 
·
 
Resistência insulínica: como não vai captar glicose em vários órgãos como musculo, fígado, adipócitos, 
vai sobrar glicose na periferia e aumentar a glicemia do paciente. 
 
·
 
Quando a insulina encontra o receptor na célula, recebe uma série de sinalizações para a célula 
avisando, fosforilando o AA chamado tirosina, o qual avisa o GLUT
-
4 que tem insulina (e se tem insulina, 
tem glicose), este vai para a periferia e a glicose que
 
estava sobrando na circulação, entra na célula. 
 
·
 
No paciente com resistência a insulina, NÃO FALTA insulina, inclusive sobra, esta se liga ao receptor 
porem quando faz isso a sinalização dela tem certo defeito devido à citocinas inflamatórias e ao invés d
e 
fosforilar à tirosina, ela fosforila em serina, deixando o GLUT
-
4 atordoado, sem saber o que fazer, 
deixando a glicose na periferia e sem entrar na célula. 
 
·
 
Como aumenta a resistência à ação da insulina, o fígado começa a aumentar a produção de glicose p
elo 
fígado e o tecido adiposo lança mão de fazer lipólise, quebrando ácido graxo e lançando na circulação 
(fator associado à 
dislipidemia
). 
 
·
 
Outro fator que acontece é a 
diminuição
 
dos hormônios incretinicos GLP
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1 e GIP, aqueles hormônios 
produzidos no int
estino que avisam o organismo quando tem alimento (tem glicose) para pessoa parar 
de ter fome e sinalizar as células betas para se preparem para receber o alimento. Como tem falha nisso, 
o paciente fica com menos saciedade, tendo efeito no SNC também. Além
 
disso, como falta essa 
sinalização adequada para o pâncreas, este não entende que tem alimento e continua produzindo 
glucagon. O 
glucagon
 
é responsável por quebrar o glicogênio hepático, logo, 
aumenta
 
ainda mais a 
glicose no sangue. 
 
·
 
Aumenta também a reab
sorção tubular de glicose, ou seja, quando o individuo normal come muito 
açúcar, a glicose aumenta transitoriamente e quando passa de 180 a pessoa começa a urinar açúcar 
para elimina
-
la. No paciente diabético o limiar é um pouco mais alto, 200/220, ficando
 
com glicose no 
sangue e eliminando menos açúcar pela urina.
 
·
 
Todos esses fatores juntos levam a disfunção das células beta e são conhecidos como
 
Octeto Ominoso
 
(
DeFronzo
). 
 
 
GLUT:
 
·
 
GLUT
-
4 é mais abundante nas membranas celularescomo músculo esquelético, co
ração, tecido adiposo 
e serve para mediar à insulina para colocar glicose para dentro. Já os outros GLUT não precisam dessa 
mediação pela insulina, colocam glicose para dentro 
sem precisar
, são células especiais que tem esse 
GLUT, como as da hemácia, place
nta e feto, assim como nas células beta pancreática, na entrada de 
glicose nos neurônios (GLUT
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3). 
 
 
Fisiopatologia DM
-
1:
 
·
 
Indivíduo tem o 
HLA
 
(antígeno de histocompatibilidade, ou seja, tem tendência a ter) e este HLA 
começa a apresentar anticorpos contra 
as células beta do pâncreas, como IA2, IA2b, Anti insulina, Anti 
ilhota, Anti
-
GAD65, Anti Zbt8. Até certo ponto há um equilíbrio, os anticorpos estão lá, mas não estão 
levando a disfunção pancreática. Até que surge algum fator de risco que descompense isso
, como 
infecções, coxsackie B, rubéola, CMV, toxinas, alterações nutricionais, metais pesados. Ai essa 
descompensação leva as células beta a serem atacadas por esses anticorpos e isso as levando a ter uma 
disfunção importante e até mesmo uma cetoacidose di
abética. O indivíduo vai ao médico, recebe tto 
para essa condição e as células betas voltam a funcionar transitoriamente (período de lua de mel)
, 
porém dura menos de 6 meses e as células beta voltam a entrar em falência levando o paciente entrar 
numa DM pr
opriamente dita. 
 
 
Rastreamento
:
 
 
Rastreamento DM
-
2
 
(lembrar
-
se do 
*GPS
)
:
 
·
 
> 45 anos 
 
·
 
Pós DM
 
G
estacional
 
·
 
Obesidade
 
(IMC > 25)
 
/ sobrepeso + 
01
: disli
pidemia (
g
ordura no sangue); parente 
p
rimeiro grau com 
DM2
; 
s
edentarismo; doença de 
g
randes vasos
 
(IAM, AVC)
; hipertensão arterial (
p
ressão alta); 
condições associadas 
à
 
redução da 
s
ensibilidade a insulina (resistência). 
 
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Condições associadas à redução da sensibilidade a insulina (resistência)
: infecções crônicas 
–
 
hepatite C, HIV; 
medicamentos 
–
 
corticoide, im
unossupressores; lipodistrofia (redução da gordura subcutânea, aumentando a 
gordura visceral); acantose nigricans; síndrome dos ovários policísticos (SOP). 
 
Diabetes Mellitus 
 
Fisiopatologia DM-2: 
 Resistência insulínica: como não vai captar glicose em vários órgãos como musculo, fígado, adipócitos, 
vai sobrar glicose na periferia e aumentar a glicemia do paciente. 
 Quando a insulina encontra o receptor na célula, recebe uma série de sinalizações para a célula 
avisando, fosforilando o AA chamado tirosina, o qual avisa o GLUT-4 que tem insulina (e se tem insulina, 
tem glicose), este vai para a periferia e a glicose que estava sobrando na circulação, entra na célula. 
 No paciente com resistência a insulina, NÃO FALTA insulina, inclusive sobra, esta se liga ao receptor 
porem quando faz isso a sinalização dela tem certo defeito devido à citocinas inflamatórias e ao invés de 
fosforilar à tirosina, ela fosforila em serina, deixando o GLUT-4 atordoado, sem saber o que fazer, 
deixando a glicose na periferia e sem entrar na célula. 
 Como aumenta a resistência à ação da insulina, o fígado começa a aumentar a produção de glicose pelo 
fígado e o tecido adiposo lança mão de fazer lipólise, quebrando ácido graxo e lançando na circulação 
(fator associado à dislipidemia). 
 Outro fator que acontece é a diminuição dos hormônios incretinicos GLP-1 e GIP, aqueles hormônios 
produzidos no intestino que avisam o organismo quando tem alimento (tem glicose) para pessoa parar 
de ter fome e sinalizar as células betas para se preparem para receber o alimento. Como tem falha nisso, 
o paciente fica com menos saciedade, tendo efeito no SNC também. Além disso, como falta essa 
sinalização adequada para o pâncreas, este não entende que tem alimento e continua produzindo 
glucagon. O glucagon é responsável por quebrar o glicogênio hepático, logo, aumenta ainda mais a 
glicose no sangue. 
 Aumenta também a reabsorção tubular de glicose, ou seja, quando o individuo normal come muito 
açúcar, a glicose aumenta transitoriamente e quando passa de 180 a pessoa começa a urinar açúcar 
para elimina-la. No paciente diabético o limiar é um pouco mais alto, 200/220, ficando com glicose no 
sangue e eliminando menos açúcar pela urina. 
 Todos esses fatores juntos levam a disfunção das células beta e são conhecidos como Octeto Ominoso 
(DeFronzo). 
 
GLUT: 
 GLUT-4 é mais abundante nas membranas celulares como músculo esquelético, coração, tecido adiposo 
e serve para mediar à insulina para colocar glicose para dentro. Já os outros GLUT não precisam dessa 
mediação pela insulina, colocam glicose para dentro sem precisar, são células especiais que tem esse 
GLUT, como as da hemácia, placenta e feto, assim como nas células beta pancreática, na entrada de 
glicose nos neurônios (GLUT-3). 
 
Fisiopatologia DM-1: 
 Indivíduo tem o HLA (antígeno de histocompatibilidade, ou seja, tem tendência a ter) e este HLA 
começa a apresentar anticorpos contra as células beta do pâncreas, como IA2, IA2b, Anti insulina, Anti 
ilhota, Anti-GAD65, Anti Zbt8. Até certo ponto há um equilíbrio, os anticorpos estão lá, mas não estão 
levando a disfunção pancreática. Até que surge algum fator de risco que descompense isso, como 
infecções, coxsackie B, rubéola, CMV, toxinas, alterações nutricionais, metais pesados. Ai essa 
descompensação leva as células beta a serem atacadas por esses anticorpos e isso as levando a ter uma 
disfunção importante e até mesmo uma cetoacidose diabética. O indivíduo vai ao médico, recebe tto 
para essa condição e as células betas voltam a funcionar transitoriamente (período de lua de mel), 
porém dura menos de 6 meses e as células beta voltam a entrar em falência levando o paciente entrar 
numa DM propriamente dita. 
 
Rastreamento: 
 
Rastreamento DM-2 (lembrar-se do *GPS): 
 > 45 anos 
 Pós DM Gestacional 
 Obesidade (IMC > 25) / sobrepeso + 01: dislipidemia (gordura no sangue); parente primeiro grau com 
DM2; sedentarismo; doença de grandes vasos (IAM, AVC); hipertensão arterial (pressão alta); 
condições associadas à redução da sensibilidade a insulina (resistência). 
*Condições associadas à redução da sensibilidade a insulina (resistência): infecções crônicas – hepatite C, HIV; 
medicamentos – corticoide, imunossupressores; lipodistrofia (redução da gordura subcutânea, aumentando a 
gordura visceral); acantose nigricans; síndrome dos ovários policísticos (SOP).