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Apoptose: Morte Celular Programada

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Apoptose
● É uma vida de morte celular,
induzida por um programa de
suicídio estritamente regulado no
qual as células destinadas a morrer
ativam enzimas que degradam seu
próprio DNA e as proteínas
nucleares e citoplasmáticas;
● As células mortas e seus
fragmentos são removidos antes
que seus conteúdos extravasem e,
por isso, a morte celular por
apoptose não induz uma reação
inflamatória no hospedeiro;
● A apoptose e a necrose algumas
vezes coexistem, e a apoptose
induzida por alguns estímulos
patológicos progride para a
necrose.
Situações fisiológicas
● Embriogênese
○ O desenvolvimento normal
está associado à morte de
algumas células e ao
surgimento de novas células
e tecidos.
● Privação hormonal
○ Como exemplo, a célula
endometrial, que se
desprende durante o ciclo
menstrual, e a regressão da
mama após o desmame.
● Populações celulares proliferativas
○ Como exemplo, o epitélio de
cripta intestinal, que mantém
um número constante.
● Privação de sinais de sobrevivência
○ Como exemplo, os
neutrófilos na resposta
inflamatória aguda e os
linfócitos ao término da
resposta imune.
● Linfócitos autorreativos
○ A eliminação deles antes ou
depois de completarem sua
maturação impede reações
contra os tecidos da própria
pessoa.
● Linfócitos T citotóxicos
○ É o mecanismo de defesa
contra viroses e tumores que
mata e elimina células
neoplásicas e infectadas por
vírus.
Situações patológicas
● Lesão de DNA
○ A radiação, as drogas
citotóxicas anticâncer, os
extremos de temperatura e a
hipóxia podem lesar o DNA;
○ Se os mecanismos de reparo
não conseguirem competir
com a lesão, a célula dispara
mecanismos intrínsecos que
induzem a apoptose;
○ Esses estímulos nocivos
causam a apoptose apenas
se a lesão for leve, caso ao
contrário, resulta em
necrose;
○ Esse tipo de apoptose é o
efeito desejado pelos
agentes quimioterápicos em
células cancerosas.
● Acúmulo de proteínas
anormalmente dobradas
○ Podem surgir de mutações
nos genes que codificam
essas proteínas ou devido a
fatores extrínsecos, como
radicais livres;
○ O acúmulo excessivo dessas
proteínas no RE podem levar
ao estresse do RE, que
culmina em apoptose.
● Lesão celular em certas infecções
○ Nas infecções virais a perda
das células infectadas pode
acontecer devido à morte
apoptótica que pode ser
induzida pelo vírus
(adenovírus e vírus da
imunodeficiência humana) ou
como resposta imune do
hospedeiro (hepatite viral).
● Atrofia patológica no parênquima
de órgãos após obstrução de ducto
○ Pode acontecer no pâncreas,
na parótida e no rim.
Via mitocondrial (intrínseca)
● As mitocôndrias possuem proteínas
capazes de induzir a apoptose que
neutralizam inibidores endógenos
da apoptose, o citocromo c é uma
delas;
● Quando as células são privadas de
fatores de crescimento e outro
sinais de sobrevivência ou são
expostas a agentes que lesam o
DNA ou acumulam quantidades
inaceitáveis de proteínas
anormalmente dobradas, um grupo
de sensores é ativado, as
chamadas “proteínas BH3”,
pertencentes à família Bcl-2;
● As proteínas BH3 ativam Bax e Bak
que são pró-apoptóticos, que
foram canais na membrana
mitocondrial, permitindo a
passagem do citocromo c e outras
proteínas para o citosol;
● As proteínas BH3 também inibem
moléculas antiapoptóticas Bcl-2 e
Bcl-XL, aumentando a passagem
de proteínas pró-apoptóticas;
● O citocromo c ativa a caspase 9 e
as outras proteínas bloqueiam as
atividades dos antagonistas das
caspases;
● O resultado final é a ativação da
cascata de caspases, levando à
fragmentação nuclear.
Via receptor de morte da apoptose
(extrínseca)
● Algumas células possuem, em sua
superfície, receptores de morte, a
maioria é membro da família do
fator de necrose tumoral (TNF);
● O TNF medeia a interação com
outras proteínas envolvidas na
morte celular;
● Os receptores de morte são do tipo
TNF I e Fas (CD95);
● O ligante de Fas (Fas-L) é uma
proteína de membrana expressa,
principalmente, em linfócitos T
ativados;
● Quando os linfócitos T reconhecem
alvos que expressam Fas, as
moléculas de Fas são ligadas em
reação cruzada pelo Fas-L e
proteínas de ligação adaptadoras
via domínio de morte;
● As moléculas de Fas vão ativar as
caspases 8, que por sua vez vão
ativar o Bid, membro apoptótico da
família Bcl-2 (dentro da via
mitocondrial);
● As proteínas celulares lançam um
antagonista de caspase chamado
FLIP;
● Alguns vírus produzem homólogos
de FLIP, sendo um mecanismo
usado para manter as células
infectadas vivas;
● A via receptor de morte está
envolvida na eliminação de
linfócitos autorreativos e na
eliminação de células-alvo por
alguns linfócitos T citotóxicos.
Ativação e função das caspases
● As vias mitocondrial e de receptor
de morte ativam as caspases
desencadeantes, caspases 9 e 8,
respectivamente;
● As formas ativas dessas enzimas
são produzidas e clivam outra série
de caspases chamadas de caspases
executoras;
● As caspases executoras ativam as
nucleases, que degradam as
nucleoproteínas, o DNA, a matriz
nuclear e o citoesqueleto,
promovendo a fragmentação das
células.
Remoção das células apoptóticas
● As células apoptóticas atraem os
fagócitos através dos sinais de
“coma-me”;
● Em células saudáveis, a
fosfatidilserina está na parte
interna da membrana plasmática,
mas nas células apoptóticas ela se
move para parte externa da
membrana;
● A fosfatidilserina é reconhecida
pelos macrófagos, levando à
fagocitose das células apoptóticas;
● Alguns corpos apoptóticos
expressam glicoproteínas adesivas
que são reconhecidas pelos
fagócitos, e os próprios macrófagos
podem produzir proteínas que se
ligam às células apoptóticas;
● O processo de remoção por
fagocitose é tão eficiente que as
células apoptóticas desaparecem
sem deixar traços e a inflamação é
ausente.
Apoptose X necrose
● Essas duas formas de morte
celular podem coexistir e ser
relacionadas;
● Por exemplo, a lesão de DNA
(apoptose) ativa uma enzima que
depleta os suprimentos celulares,
levando à queda dos níveis de ATP
e, por fim, à necrose;
● No caso da isquemia, a morte
celular inicial pode ser
parcialmente atribuída à apoptose,
sendo a necrose o tipo dominante
de morte celular tardia, com a
piora da isquemia.
Exemplos de apoptose
● Privação de fator de crescimento:
○ As células sensíveis a
hormônios, privadas de um
hormônio relevante, os
linfócitos que não são
estimulados por antígenos e
citocinas, e os neurônios
privados de fator de
crescimento nervoso morrem
por apoptose;
○ Nesse caso, a apoptose é
iniciada pela via
mitocondrial.
● Lesão de DNA:
○ A exposição das células à
radiação ou agentes
quimioterápicos induz a lesão
de DNA;
○ Quando o DNA é lesado, a
proteína p53 se acumula nas
células, primeiro ela
interrompe do ciclo celular
(na fase G1), para dar tempo
do reparo do DNA antes da
replicação, mas caso a lesão
seja grande demais, a p53
desencadeia a apoptose;
○ Quando a p53 está mudada
ou ausenta, como em certos
cânceres, é incapaz de
induzir apoptose, fazendo
com que as células com o
DNA lesado sobrevivem,
levando à transformação
neoplásica.
● Acúmulo de proteínas
anormalmente dobradas (estresse
do RE):
○ Durante uma síntese normal
de proteínas, as chaperonas
controlam o dobramento de
proteínas;
○ Proteínas não dobradas ou
anormalmente dobradas se
acumulam no RE e induzem
a resposta de proteína não
dobrada;
○ A resposta de proteína não
dobrada ativa as vias de
sinalização que aumentam a
produção de chaperonas e
retardam a translação da
proteína, reduzindo os níveis
de proteínas mal dobradas
na célula;
○ Caso o acúmulo dessas
proteínas ultrapasse essas
adaptações, o resultado é o
estresse do RE;
○ Esse tipo de apoptose é
reconhecida como
característica de doenças
neurodegenerativas como
Alzheimer e Parkinson.
● Apoptose de linfócitos
autorreativos:
○ Linfócitos capazes de
reconhecer antígenos
próprios são produzidos
normalmente em todos os
indivíduos e se esses
linfócitos encontram
antígenos próprios, as
células morrem por
apoptose;
○ A via mitocondrial e a via
receptor de morte Fas
participam desse processo;
○ A deficiênciade apoptose dos
linfócitos autorreativos é
uma das causas de doenças
autoimunes.
● Apoptose mediada por linfócito T
citotóxico
○ Os linfócitos T citotóxicos
(LTCs) reconhecem antígenos
estranhos nas células
infectadas e nas células
tumorais;
○ Os LTCs contendo proteases
chamadas de granzimas
penetram na célula-alvo e
ativam uma série de
caspases;
○ Desse modo, o LTC elimina
as células-alvo induzindo
diretamente a fase efetora
da apoptose, sem a
participação das
mitocôndrias ou dos
receptores de morte;
○ Os LTCs também expressam
Fas-L em sua superfície e
podem eliminar células-alvo
pela ligação dos receptores
de Fas.
Achados microscópicos
● A célula se encolhe;
● O citoplasma fica mais denso;
● Há redução do volume celular
devido a eliminação de eletrólitos e
água através de canais específicos,
incluindo aquaporinas;
● A cromatina se torna condensada e
disposta em grumos junto à
membrana nuclear, criando núcleos
em meia-lua, em pata de cavalo,
em lança e em naveta.

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