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Apoptose ● É uma vida de morte celular, induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas; ● As células mortas e seus fragmentos são removidos antes que seus conteúdos extravasem e, por isso, a morte celular por apoptose não induz uma reação inflamatória no hospedeiro; ● A apoptose e a necrose algumas vezes coexistem, e a apoptose induzida por alguns estímulos patológicos progride para a necrose. Situações fisiológicas ● Embriogênese ○ O desenvolvimento normal está associado à morte de algumas células e ao surgimento de novas células e tecidos. ● Privação hormonal ○ Como exemplo, a célula endometrial, que se desprende durante o ciclo menstrual, e a regressão da mama após o desmame. ● Populações celulares proliferativas ○ Como exemplo, o epitélio de cripta intestinal, que mantém um número constante. ● Privação de sinais de sobrevivência ○ Como exemplo, os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos ao término da resposta imune. ● Linfócitos autorreativos ○ A eliminação deles antes ou depois de completarem sua maturação impede reações contra os tecidos da própria pessoa. ● Linfócitos T citotóxicos ○ É o mecanismo de defesa contra viroses e tumores que mata e elimina células neoplásicas e infectadas por vírus. Situações patológicas ● Lesão de DNA ○ A radiação, as drogas citotóxicas anticâncer, os extremos de temperatura e a hipóxia podem lesar o DNA; ○ Se os mecanismos de reparo não conseguirem competir com a lesão, a célula dispara mecanismos intrínsecos que induzem a apoptose; ○ Esses estímulos nocivos causam a apoptose apenas se a lesão for leve, caso ao contrário, resulta em necrose; ○ Esse tipo de apoptose é o efeito desejado pelos agentes quimioterápicos em células cancerosas. ● Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas ○ Podem surgir de mutações nos genes que codificam essas proteínas ou devido a fatores extrínsecos, como radicais livres; ○ O acúmulo excessivo dessas proteínas no RE podem levar ao estresse do RE, que culmina em apoptose. ● Lesão celular em certas infecções ○ Nas infecções virais a perda das células infectadas pode acontecer devido à morte apoptótica que pode ser induzida pelo vírus (adenovírus e vírus da imunodeficiência humana) ou como resposta imune do hospedeiro (hepatite viral). ● Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto ○ Pode acontecer no pâncreas, na parótida e no rim. Via mitocondrial (intrínseca) ● As mitocôndrias possuem proteínas capazes de induzir a apoptose que neutralizam inibidores endógenos da apoptose, o citocromo c é uma delas; ● Quando as células são privadas de fatores de crescimento e outro sinais de sobrevivência ou são expostas a agentes que lesam o DNA ou acumulam quantidades inaceitáveis de proteínas anormalmente dobradas, um grupo de sensores é ativado, as chamadas “proteínas BH3”, pertencentes à família Bcl-2; ● As proteínas BH3 ativam Bax e Bak que são pró-apoptóticos, que foram canais na membrana mitocondrial, permitindo a passagem do citocromo c e outras proteínas para o citosol; ● As proteínas BH3 também inibem moléculas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-XL, aumentando a passagem de proteínas pró-apoptóticas; ● O citocromo c ativa a caspase 9 e as outras proteínas bloqueiam as atividades dos antagonistas das caspases; ● O resultado final é a ativação da cascata de caspases, levando à fragmentação nuclear. Via receptor de morte da apoptose (extrínseca) ● Algumas células possuem, em sua superfície, receptores de morte, a maioria é membro da família do fator de necrose tumoral (TNF); ● O TNF medeia a interação com outras proteínas envolvidas na morte celular; ● Os receptores de morte são do tipo TNF I e Fas (CD95); ● O ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa, principalmente, em linfócitos T ativados; ● Quando os linfócitos T reconhecem alvos que expressam Fas, as moléculas de Fas são ligadas em reação cruzada pelo Fas-L e proteínas de ligação adaptadoras via domínio de morte; ● As moléculas de Fas vão ativar as caspases 8, que por sua vez vão ativar o Bid, membro apoptótico da família Bcl-2 (dentro da via mitocondrial); ● As proteínas celulares lançam um antagonista de caspase chamado FLIP; ● Alguns vírus produzem homólogos de FLIP, sendo um mecanismo usado para manter as células infectadas vivas; ● A via receptor de morte está envolvida na eliminação de linfócitos autorreativos e na eliminação de células-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos. Ativação e função das caspases ● As vias mitocondrial e de receptor de morte ativam as caspases desencadeantes, caspases 9 e 8, respectivamente; ● As formas ativas dessas enzimas são produzidas e clivam outra série de caspases chamadas de caspases executoras; ● As caspases executoras ativam as nucleases, que degradam as nucleoproteínas, o DNA, a matriz nuclear e o citoesqueleto, promovendo a fragmentação das células. Remoção das células apoptóticas ● As células apoptóticas atraem os fagócitos através dos sinais de “coma-me”; ● Em células saudáveis, a fosfatidilserina está na parte interna da membrana plasmática, mas nas células apoptóticas ela se move para parte externa da membrana; ● A fosfatidilserina é reconhecida pelos macrófagos, levando à fagocitose das células apoptóticas; ● Alguns corpos apoptóticos expressam glicoproteínas adesivas que são reconhecidas pelos fagócitos, e os próprios macrófagos podem produzir proteínas que se ligam às células apoptóticas; ● O processo de remoção por fagocitose é tão eficiente que as células apoptóticas desaparecem sem deixar traços e a inflamação é ausente. Apoptose X necrose ● Essas duas formas de morte celular podem coexistir e ser relacionadas; ● Por exemplo, a lesão de DNA (apoptose) ativa uma enzima que depleta os suprimentos celulares, levando à queda dos níveis de ATP e, por fim, à necrose; ● No caso da isquemia, a morte celular inicial pode ser parcialmente atribuída à apoptose, sendo a necrose o tipo dominante de morte celular tardia, com a piora da isquemia. Exemplos de apoptose ● Privação de fator de crescimento: ○ As células sensíveis a hormônios, privadas de um hormônio relevante, os linfócitos que não são estimulados por antígenos e citocinas, e os neurônios privados de fator de crescimento nervoso morrem por apoptose; ○ Nesse caso, a apoptose é iniciada pela via mitocondrial. ● Lesão de DNA: ○ A exposição das células à radiação ou agentes quimioterápicos induz a lesão de DNA; ○ Quando o DNA é lesado, a proteína p53 se acumula nas células, primeiro ela interrompe do ciclo celular (na fase G1), para dar tempo do reparo do DNA antes da replicação, mas caso a lesão seja grande demais, a p53 desencadeia a apoptose; ○ Quando a p53 está mudada ou ausenta, como em certos cânceres, é incapaz de induzir apoptose, fazendo com que as células com o DNA lesado sobrevivem, levando à transformação neoplásica. ● Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas (estresse do RE): ○ Durante uma síntese normal de proteínas, as chaperonas controlam o dobramento de proteínas; ○ Proteínas não dobradas ou anormalmente dobradas se acumulam no RE e induzem a resposta de proteína não dobrada; ○ A resposta de proteína não dobrada ativa as vias de sinalização que aumentam a produção de chaperonas e retardam a translação da proteína, reduzindo os níveis de proteínas mal dobradas na célula; ○ Caso o acúmulo dessas proteínas ultrapasse essas adaptações, o resultado é o estresse do RE; ○ Esse tipo de apoptose é reconhecida como característica de doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson. ● Apoptose de linfócitos autorreativos: ○ Linfócitos capazes de reconhecer antígenos próprios são produzidos normalmente em todos os indivíduos e se esses linfócitos encontram antígenos próprios, as células morrem por apoptose; ○ A via mitocondrial e a via receptor de morte Fas participam desse processo; ○ A deficiênciade apoptose dos linfócitos autorreativos é uma das causas de doenças autoimunes. ● Apoptose mediada por linfócito T citotóxico ○ Os linfócitos T citotóxicos (LTCs) reconhecem antígenos estranhos nas células infectadas e nas células tumorais; ○ Os LTCs contendo proteases chamadas de granzimas penetram na célula-alvo e ativam uma série de caspases; ○ Desse modo, o LTC elimina as células-alvo induzindo diretamente a fase efetora da apoptose, sem a participação das mitocôndrias ou dos receptores de morte; ○ Os LTCs também expressam Fas-L em sua superfície e podem eliminar células-alvo pela ligação dos receptores de Fas. Achados microscópicos ● A célula se encolhe; ● O citoplasma fica mais denso; ● Há redução do volume celular devido a eliminação de eletrólitos e água através de canais específicos, incluindo aquaporinas; ● A cromatina se torna condensada e disposta em grumos junto à membrana nuclear, criando núcleos em meia-lua, em pata de cavalo, em lança e em naveta.
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