2- Dor neuropática

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• A dor neuropática resulta de lesão ou disfunção do SNC ou SNP
• Em geral, persiste por longo tempo após o evento precipitante 
• O diagnóstico é sugerido por dor desproporcional à lesão tecidual, disestesia (queimação, formigamento) e sinais de lesão de nervos detectada durante o exame neurológicoDor neuropática
Características da dor neuropática 
• A dor neuropática é uma sensação de incômodo evidente
• Pode ser contínua (presente durante todo o tempo) ou intermitente (em crises, surgindo em horários intercalados)
• A intensidade da dor varia de fraca a intolerável, dependendo do estágio da doença e do grau de comprometimento dos nervos
• A dor neuropática pode trazer sensações como: queimação, agulhadas, choques, formigamento ou adormecimento
Causas da dor neuropática 
Central
- Traumática (lesão medular) 
- Síndromes de dor de origem central (potencialmente causadas por praticamente qualquer lesão em qualquer nível do sistema nervoso central) 
- Vascular (AVE) 
- Neurodegenerativa (Parkinson) 
- Autoimune (Esclerose múltipla) 
- Inflamatória (mielite transversa)
Periférica 
- Infecções (HIV, Herpes zoster agudo ou neuralgia pôs-herpética, hanseníase) 
- Compressão nervosa (síndrome do tunel do carpo) 
- Trauma 
- Isquêmica - diabetes
- Tóxica 
- Autoimune (síndrome de Guillain-Barré) 
- Genética 
- Síndromes de dor pós-cirúrgica (pós-mastectomia, pós-toracotomia ou dor no membro fantasma) 
- Síndrome do complexo de dor regional (distrofia simpático reflexa e causalgia): ocorre após lesão de tecido mole ou ósseo ou lesão de nervoSensibilização central
• Disestesia: sensação anormal espontânea
• Hiperestesia: sensibilidade exagerada à es6mulação
• Hiperalgesia: sensação aumentada de dor a um estímulo fisiologicamente doloroso 
• Alodínia: dor causada por estímulo que normalmente não é doloroso 
• Hiperpatia: reação anormal dolorosa a um estímulo repetitivo ou pós-sensações dolorosas prolongadas
• Breakthrough pain: Dor episódica, incidental ou transitória
Sensibilização
• Limiar de resposta da fibra diminuído 
• Resposta aumentada para estímulo supra-limiar 
• Atividade espontânea da fibra
Hiperalgesia (sujeito) 
• Limiar de dor diminuído 
• Dor aumentada para estímulo supra-limiar 
• Dor espontânea
Sensibilização central e periférica
Após um longo período de dor ocorrem alterações cerebrais significativas → o Sistema Nervoso, passa a se tornar cada vez mais sensível aos diferentes estímulos
A manifestação da sensibilização central ocorre na forma de alodínia tátil e hiperalgesia secundária à punção ou pressão
• É a amplificação da sinalização neural dentro do SNC que gera hipersensibilidade a dor. Ocorre após estímulo intenso ou repetitivo do nociceptor presente na periferia
• A sensibilização central é gerada e mediada por diversos mecanismos diferentes que, em resposta ao estímulo do nociceptor, podem: 
1. Aumentar a excitabilidade da membrana 
2. Facilitar a transmissão sináptica 
3. Diminuir influências inibitórias em neurônios do corno dorsal
• Uma vez que a atividade (frequência de disparo de PAs) do aferente está aumentada, ocorrerá um aumento na liberação de neurotransmissores pró-nociceptivos para o neurônio secundário na medula espinal
• Os principais mediadores entre o aferente primário e o neurônio secundário são: glutamato, Substância P, Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP)
• A estimulação excessiva do neurônio secundário manterá canais de sódio e cálcio abertos, facilitando a geração de PAs. O aumento do Ca2+ intracelular a partir de certa concentração parece ser o principal gatilho para desencadear essa sensibilização
• Em condições normais, o receptor de glutamatérigo NMDA é bloqueado de forma voltagem-dependente por um íon de magnésio (Mg2+) localizado no poro do receptor. A liberação sustentada de glutamato, substância P e do peptídeo do gene relacionado a calcitonina (CGRP) levam à despolarização suficiente da membrana plasmática, forçando o íon Mg2+ a deixar o poro do receptor de NMDA → a ligação do glutamato ao receptor gera influxo de Ca2+. Este influxo ativa numerosas vias intracelulares que contribuem para a manutenção da sensibilização central
• Os fenômenos da sensibilização central levam a dois eventos
1. Diminuição da contra regulação dos estímulos dolorosos: inibição inibitória dos cornos posteriores medulares
2. Aumento das influências excitatórias ao nível espinhal e supraespinhal
Papel das células da Glia 
• Microglia e astrócitos são os principais responsáveis pela sensibilização central
• Se a despolarização da fibra aferente primária for persistente, as células da glia serão estimuladas particularmente por glutamato (nos astrócitos) e ATP (na micróglia)
• Quando astrócitos e micróglia são excessivamente estimulados, eles se tornam hiperativos metabolicamente e passam a liberam mediadores químicos com capacidade de despolarizar o neurônio secundário de transmissão da dor na medula espinal
• Astrócitos liberam principalmente IL1β, TNFα e IL-6, enquanto que a micróglia libera glutamato, óxido nítrico (NO), BDNF e prostaglandina; e também mais IL1β, TNFα e IL-6 (como os astrócitos)Sensibilização periférica
• No sistema nervoso periférico, após a ocorrência de um evento causador de lesão direta do nervo, ocorre primeiramente uma resposta inflamatória
• A inflamação neurogênica é o resultado da estimulação antidrômica (da extremidade do axônio em sentido ao corpo do neurônio) das fibras do tipo C que liberam retrogradamente neurotransmissores (Substância P e Peptídeo relacionado ao gene calcitonina, CGRP)
• A liberação desses dois mediadores químicos promoverá a saída de neutrófilos e linfócitos para o espaço extracelular. Além disso, SP e CGRP se ligarão a mastócitos e neutrófilos fazendo com que eles liberem mediadores inflamatórios
• Todos esses mediadores irão se ligar aos seus respectivos receptores no nociceptor e manterão abertos os canais de sódio e o canal TRPV1 (permeável aos íons sódio e cálcio) 
• Geração de potencias de ação para enviar a informação dolorosa para a medula espinhal é muito facilitada no aferente primário
As fibras Aβ, normalmente envolvidas na transmissão de impulsos não nocivos, são as que apresentam maior quantidade de impulsos ectópicos na vigência de lesão em nervo periférico. Estas fibras enviam respostas exageradas para a medula espinhal e, associados à sensibilização central, contribuem para o desenvolvimento da dor espontânea, da hiperalgesia e da alodínia
Tipos de fibras nervosas acometidas 
1. Sensitivas grossas: tato, vibração, equilíbrio, e reflexos miotáticos – estiramento
2. Motoras (grossas): força e trofismo muscular
3. Sensitivas finas: dor e temperatura
4. Autonômicas (finas): pressão arterial, sudorese, vasodilatação, frequência cardíaca, controle pupilar, motilidade gastrointes6nal, ereção
1. Mononeuropatia / mononeurite
• Atinge um único nervo periférico
• O envolvimento do nervo motor puro começa com fraqueza indolor; o envolvimento do nervo sensorial puro começa com distúrbios sensoriais e nenhuma fraquezaTipos de dor neuropática
Mononeuropatia simples
• Se caracterizam por dor, fraqueza e parestesias na distribuição do nervo periférico comprometido
• O trauma é a causa mais comum de mononeuropatia aguda e pode ocorrer:
1. Neuropatia focal: causada por atividade muscular violenta ou hiperextensão forçada de uma articulação, ou pequenos traumas repetidos (ex: apertar objetos com força) 
2. Neuropatia de pressão: causada pela pressão prolongada e ininterrupta nas proeminências ósseas, afetando nervos superficiais (ulnar, radial, fibular), particularmente nos indivíduos magros. Essa pressão pode ocorrer durante o sono, exercício (andar de bicicleta) ou anestesia. 
3. Neuropatia por aprisionamento: pela compressão dos nervos em canais estreitos (ex. síndrome do túnel do carpo)
* Paralisia por compressão: compressão do nervo por tumor, hiperostose, imobilização com gesso, muletas ou posturas restritivas prolongadas
Mononeuropatia múltipla 
• Dor e fraqueza no território de ≥ 2 nervos periféricoscomprometidos. Pode haver lesões múltiplas, isoladas 
• A mononeuropatia múltipla é geralmente secundária a:
• Patologias como Lúpus eritematoso sistêmico, poliartrite nodosa, artrite reumatoide 
• Distúrbios metabólicos (diabetes, amiloidose) 
• Doenças infecciosas (doença de Lyme, infecção pelo HIV, hanseníase
2. Polineuropatia - quando vários nervos periféricos estão alterados ou danificados, a dor é generalizada → pode, por exemplo, surgir no tronco, braços e pernas ao mesmo tempo
• As lesões manifestam distúrbios bilaterais simétricos
• Pode afetar: Principalmente fibras motoras: Guillain Barré, atrofias musculares espinhais, ou 
• Principalmente fibras sensoriais: Hanseniase, Diabete mellitus 
• As polineuropatias podem ser adquiridas ou hereditárias
3. Plexopatias 
• A principal causa é traumática, podendo ser secundária a posicionamento cirúrgico inadequado
• Lesões inflamatórias podem ocorrer no plexo braquial (amiotrofia nevrálgica) e, em pacientes diabéticos, no plexo lombossacral (amiotrofia diabética)
• Outras causas importantes incluem compressão (síndrome do desfiladeiro torácico), infiltração neoplásica e radioterapia
Fisiopatologia da polineuropatia
As lesões dos nervos podem ser por:
1. Desmielinização (neuropatia desmielinizante) 
• A degeneração da mielina geralmente resulta em distúrbios das fibras sensoriais grossas (parestesias), fraqueza muscular significativa e diminuição significativa dos reflexos
• A desmielinização ocorre geralmente na extensão completa do nervo, produzindo sintomas distais e proximais → Velocidade de condução reduzida ou abolida
• Podem ocorrer assimetrias de lado a lado e as porções superiores do corpo podem ser afetadas antes das porções distais ou vice-versa
• Nos casos agudos (Guillain-Barré), podem ocorrer fraqueza rapidamente progressiva e insuficiência respiratória
2. Degeneração axonal (neuropatia axonal) 
• Na neuropatia axonal o processo patológico está nos neurônios (sensitivos e motores) que originam os axônios. Os neurônios não conseguem manter a integridade estrutural e funcional dos axônios
• As porções mais distais dos axônios sofrem mais precocemente que as proximais
• Geralmente a neuropatia é simétrica
• Causas: Diabetes mellitus, insuficiência renal crônica, efeitos adversos da quimioterapia, hipotireoidismo, amiloidose, síndromes paraneoplásicas
• Outras causas: Doença de Lyme, metais pesados (chumbo, mercúrio)
3. Comprometimento do vasa nevorum
• Pode começar como mononeuropatias múltiplas que, quando afetam muitos nervos bilateralmente, tem a característica de uma polineuropatia
• Em geral, ocorre primeiro a disfunção das fibras sensoriais finas e motoras 
• Frequentemente, os pacientes costumam ter distúrbios sensoriais dolorosos e queimação
Hiperglicemia (acima de 126 pelo menos duas vezes) faz lesão celular ao promover a formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs). AGEs são formadas a partir de interações entre açúcares ou lipídeos e proteínas ou ácidos nucléicos
• AGEs são capazes de modificar, irreversivelmente, as propriedades químicas e funcionais das mais diversas estruturas biológicas
Microangiopatia 
Neuropatia diabética: 
• Agres - glicação da mielina, fagocitose da mielina por macrófagos
• Macrófagos também promovem a desmielinização nervosa
• Se apresenta tipicamente com diminuição de sensibilidade nas extremidades inferiores que afeta tanto a função motora quanto a sensorial 
• Perda da sensação de dor pode levar ao desenvolvimento de úlceras que cicatrizam malComplicações diabetes
Sensação fantasma 
• Muitos pacientes que sofrem amputações têm a sensação fantasma, que é a sensação de que a parte amputada continua presente
• Esta pode ser dividida em três categorias: sensação cinética, ou seja, sensação de movimento; percepção cinestésica, isto é, noção do tamanho, do formato e da posição da parte do corpo, que pode estar normal ou distorcida; percepção exteroceptiva, como sensação de toque, pressão, temperatura e vibração
• Estudos de imagem do cérebro de pessoas que tiveram membros amputados sugerem que as sensações de membro fantasma sejam causadas por um rearranjo de circuitos no córtex cerebral. O córtex cerebral, que possui um mapa sensorial das partes do corpo, ainda possui uma área de representação da região amputada, o que dificulta que as sensações corporais provenientes daquela região sejam cessadas por completo
Características 
• É definida como uma dor sentida no membro amputado
• Em geral inicia-se na primeira semana após a amputação, mas pode demorar meses ou até́ anos a manifestar-se
• É considerada uma dor neuropática que é sentida em pontos precisos do membro fantasma
• Existem três mecanismos principais envolvidos na dor fantasma: os fatores periféricos, medulares e cerebrais. Esses fatores são responsáveis pelo desenvolvimento dos diversos gatilhos para este fenômeno, incluindo gatilhos físicos (dor referida), psicológicos (foco do pensamento na amputação e dor) e ambientais (temperatura ou mudança climática)
• As consequências periféricas da amputação estão relacionadas ao desenvolvimento do neuroma de amputação. As alterações sofridas pelo nervo periférico provocam, em termos gerais, um aumento das atividades ectópicas neste nervo combinado com perda no controle inibitório no corno da raiz dorsal
• No sistema nervoso central, a dor fantasma corresponde a uma reorganização mal adaptada do tálamo e da representação cortical de áreas somatossensoriais e motoras.
• A dor pode subsistir por muito tempo , após a cicatrização dos tecidos lesados, uma vez que a dor está relacionada com uma regeneração defeituosa dos nervos do coto o que pode formar neuromas
• Por vezes, a dor pode assemelhar-se à que estava presente antes da amputação
• As "zonas -gatilho" podem estender-se a regiões do mesmo lado ou do lado oposto do corpo → A dor numa zona distante do coto pode suscitar sofrimento no membro fantasma
• Diminuições temporárias de influxo somático podem levar a um alívio prolongado da dor. 
• O tratamento consiste em reduzir os influxos, por infiltração de um anestésico local, em pontos sensíveis ou em nervos do coto
Dor nociplástica 
• Dor que se origina de um processamento anormal dos sinais de dor, sem alguma evidência de dano tecidual ou uma patologia discreta envolvendo o sistema somatossensorial
• Previamente conhecida como síndrome de dor funcional, esta condição inclui estados de dor como a fibromialgia, síndrome do intestino irritável e dor nas costas não especifica 
• A causa fisiopatológica dessa desordem envolve primariamente o processamento sensorial e vias de inibição diminuída
Causas 
• Sensibilização difusa (fibromialgia) 
• Dor visceral funcional (síndrome do intestino irritável) 
• Sensibilização regional somática (desordem têmpora-mandibular) NOCICEPÇÃO ALTERADA 
• Sensibilização Periférica (proliferação de canais de Na) 
• Sensibilização Central (reorganização cortical, ativação de N-metil-D-aspartato) 
• Inibição descendente diminuída (substância cinzenta periaqueductal) 
• Ativação do sistema imune (células da Glia, citocinas e mediadores inflamatórios)
Casos clínicos 
J. F., 36 anos, residente de Brusque foi atendido em unidade de saúde local referindo dor nos membros superiores e inferiores. O paciente foi diagnosticado com Hanseniase há 4 anos e recebeu todo o esquema de tratamento, sem recidiva da doença. Após diagnóstico atual de dor neuropática crônica hansênica, realizou tratamento com analgésicos, antinflamatórios não hormonais, posteriormente prednisona, amitriptilina e gabapentina, sem obter melhora no quadro álgico
Responda:
1. Qual é a origem/causa da dor neste paciente? 
Dor neuropática
2. Quais são as "sensações" associadas à dor neuropática? 
Formigamento, dormência, parestesia, queimação
3. A causa da dor neuropática neste paciente é central ou periférica? 
Periférica, porque não tem alteração de cérebro e medula 
4. Qual deve ser o tipo de dor neuropática presente neste paciente?
Polineuropatia
Caso 2: 
• Paciente de 48 anos, sexo masculino,é atendido no posto de saúde onde você atua, para o controle da diabetes. O paciente relata dormência, formigamento e uma maior sensibilidade a dor em membros inferiores. Refere o início de sintomas há 2 meses, com sensação de dormência nas articulações dos pés. Informa uma piora dos sintomas à noite. É diabético (DM1) há 30 anos e hipertenso há 5 anos
1. Qual é a causa das queixas (dormência, formigamento e maior sensibilidade a dor) relatada pelo paciente?
Neuropatia diabética
2. Por que o paciente refere que os sintomas pioram a noite? 
Mudanças na temperatura, sem exercício físico (a dor neuropática fica indo e vindo)
3. As alterações nos pacientes diabéticos são simétricas ou assimétricas? Por que?
Simétricas porque acontece por degeneração axonal
4. Pacientes com pé diabético comumente sofrem amputações. Por que?
Sim, para evitar problemas vasculares