Fisiologia Renal

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Fisiologia Renal
Fisiologia Humana – uma abordagem integrada – Silverthorn – 5ªed.
Fisiologia Renal – Os rins têm como função mais importante a regulação homeostática da água e o conteúdo iônico do sangue. Os rins mantêm a concentração normal de íons e água no sangue pelo equilíbrio da ingestão dessas substâncias com sua excreção na urina. A função renal é dividida em seis grandes áreas:
	- Regulação do volume de líquido extracelular e da pressão sanguínea A diminuição do líquido extracelular causa diminuição da pressão sanguínea. Os rins trabalham integrados com o sistema circulatório para assegurar que tanto a pressão sanguínea quanto a perfusão tecidual permaneçam em uma faixa aceitável.
	- Regulação da osmolaridade Integração da função renal com o comportamento (como a sede) para manter a osmolaridade em valores próximos a 290 mOsM.
	- Manutenção do equilíbrio iônico Mantêm a concentração de íons-chave pelo balanço entre ingestão e perda urinária. 
	- Regulação homeostática do pH Se o líquido extracelular se torna muito ácido, os rins removem o H+ e conservam os íons HCO3-, e o inverso também é verdadeiro. Os rins desempenham importante papel na homeostase do pH, mas não corrigem as alterações de pH tão rapidamente quanto nos pulmões.
	- Excreção de resíduos Removem subprodutos metabólicos e substâncias exógenas.
	- Produção de hormônios Embora não sejam glândulas endócrinas, realizam importante função em três vias endócrinas. As células renais sintetizam eritropoietina, que regula a síntese de eritrócitos, liberam renina, uma enzima que regula a produção de hormônios envolvidos no balanço do sódio e na homeostase da pressão sanguínea e enzimas renais ajudam a converter a vitamina D3 em um hormônio que regula o balanço de Ca²+.
Anatomia do Sistema Urinário – composto por rins e estruturas acessórias (ureteres, bexiga urinária e uretra). O primeiro passo para a produção da urina é o deslocamento da água e dos solutos do plasma para os néfrons, que compõem a maior parte dos rins. O néfron modifica a composição do líquido, que deixa o rim através do ureter, que se dirige à bexiga urinária. A urina é armazenada na bexiga, até que, por uma ação reflexa, ela se contraia e expulse a urina pela uretra. Nos homens, a uretra sai do corpo através do corpo do pênis, já nas mulheres a abertura uretral é anterior à abertura da vagina. Os rins são o local de formação da urina, eles estão situados ao lado da coluna vertebral, ao nível de 11ª e 12ª costelas. Eles estão tecnicamente fora da cavidade abdominal, entre o peritônio e os ossos e músculos do dorso. A superfície côncava está voltada para a coluna vertebral, e é a partir dessa superfície que emergem os vasos sanguíneos e linfáticos, os nervos e os ureteres. Os rins recebem cerca de 20 a 25% do débito cardíaco. 
O interior do rim é divido em córtex (externo) e medula (interna). As camadas são formadas pelo arranjos dos néfrons. Cerca de 80% dos néfrons estão na parte cortical (néfrons corticais) e os outros 20% penetram a medula (néfrons justamedulares). O néfron é a unidade funcional do rim, e estão em cerca de um milhão por rim. 
O sangue entra no rim pela artéria renal (um ramo da aorta abdominal) e segue até as arteríolas no córtex. O sangue flui através de uma arteríola aferente para o glomérulo, e sai deste através da arteríola eferente e depois vai para os capilares peritubulares, que circundam o túbulo. Os capilares peritubulares que penetram na medula são chamados vasos retos. A função do sistema porta renal é filtrar líquidos para fora do sangue e para dentro do lúmen do néfron e depois reabsorver líquido do túbulo de volta para o sangue. 
A cápsula glomerular é denominada cápsula de Bowman e circunda o glomérulo. O endotélio do glomérulo é fundido ao epitélio da cápsula de Bowman de modo que o líquido filtrado dos capilares passa diretamente para o lúmen do túbulo. Após passar pela cápsula, o líquido filtrado vai para o túbulo proximal e depois passa pela alça de Henle, um segmento em forma de U que mergulha em direção à medula e volta em direção ao córtex. A alça de Henle possui dois ramos, um descendente e fino e um ascendente com segmentos fino e grosso. Após a alça o líquido passa para o túbulo distal. Os túbulos distais de até oito néfrons drenam para um único ducto coletor. Os ductos coletores passam do córtex para a medula e drenam para a pelve renal. Da pelve, o líquido, agora chamado urina, flui para o ureter.
 
Visão geral da função renal – passa nos néfrons a cada dia, cerca de 180L de plasma, porém eliminamos apenas cerca de 1,5L de urina. No néfron acontecem três processos básicos: filtração, reabsorção e secreção. A filtração é o movimento de líquido do sangue para o néfron e ocorre no corpúsculo renal. Uma vez que o líquido passa para dentro do lúmen, ele passa a se chamar filtrado e passa a se tornar do meio externo do corpo. Após o filtrado deixar a cápsula de Bowman ele é modificado por reabsorção e secreção. A reabsorção é o processo de transporte de substâncias do filtrado de volta para o sangue via capilares peritubulares, já a secreção remove moléculas específicas do sangue e as adiciona ao filtrado.
Os 180L de líquido que são filtrados no néfron diariamente são quase idênticos em composição ao plasma e quase isosmótico. À medida que o filtrado passa para o túbulo proximal, cerca de 70% é reabsorvido, pois as células do túbulo transportam solutos para fora e a água segue por osmose. À medida que o filtrado passa pela alça de Henle, é proporcionalmente absorvido mais soluto do que água, e o filtrado torna-se hiposmótico em relação ao plasma, o seu volume diminui de 54L/dia para 18L/dia, configurando 90% de reabsorção da quantia filtrada para dentro da cápsula de Bowman. No túbulo distal e túbulo coletor ocorre uma regulação final no balanço de sal e água, sob controle hormonal. No final do tubo coletor o filtrado tem volume de 1,5L/dia. O volume e a osmolaridade final da urina dependem das necessidades do corpo de conservar ou excretar água e soluto. 
Filtração – gera um filtrado cuja composição é igual à do plasma menos a maioria das proteínas plasmáticas. Apenas cerca de 1/5 do plasma que flui ao longo dos rins é filtrado para dentro dos néfrons, o restante do plasma, junto com a maioria das proteínas e as células sanguíneas fluem para os capilares peritubulares. A porcentagem do volume total do plasma que é filtrada para dentro do túbulo é denominada fração de filtração. 
A filtração ocorre no corpúsculo renal, que é formado por capilares glomerulares circundados pela cápsula de Bowman. As substâncias precisam passar por três barreiras de filtração antes de entrar no lúmen do túbulo: o endotélio do capilar glomerular, a lâmina basal e o epitélio da cápsula de Bowman. Os capilares glomerulares são fenestrados, com poros que permitem que a maioria dos componentes do plasma seja filtrada, porém não permite a passagem das células sanguíneas. As células mesangiais ficam entre e ao redor dos capilares glomerulares. Elas possuem feixes citoplasmáticos de filamentos semelhantes a actina que fazem com que sejam capazes de se contrair e alterar o fluxo de sangue pelos capilares. Também secretam citocinas associadas a processos inflamatórios e imunitários. A lâmina basal separa o endotélio capilar do revestimento epitelial da cápsula de Bowman. Consiste em glicoproteínas carregadas negativamente, colágeno e outras proteínas. Atua como uma peneira, excluindo a maioria das proteínas plasmáticas do líquido que é filtrado. A porção de epitélio da cápsula de Bowman que circunda o capilar glomerular consiste em células denominadas podócitos que possuem longas extensões citoplasmáticas que se estendem a partir do corpo principal da célula e envolvem os capilares glomerulares e se entrelaçam formando estreitas fendas de filtração fechadas por uma membrana semiporosa. Essa membrana contém proteínas como a nefrina e a podocina.
Três tipos de pressão nos capilares são responsáveis pela filtração:
	Pressão hidrostática do sangueao longo dos capilares glomerulares força o líquido através do endotélio permeável. A pressão sanguínea dos capilares é de cerca de 55mmHg, o que força o fluxo de líquido para a cápsula de Bowman. 
	Pressão coloidosmótica dentro dos capilares é maior que no líquido da cápsula de Bowman, principalmente devido à presença de proteínas no plasma, favorecendo o movimento de volta para os capilares.
	Pressão hidrostática capsular se opõe ao movimento do líquido para dentro da cápsula de Bowman. O líquido filtrado para fora dos capilares deve deslocar o líquido já presente no lúmen da cápsula.
A taxa de filtração glomerular (TFG) corresponde ao volume de líquido que é filtrado para dentro da cápsula de Bowman por unidade de tempo. Ela é em média 125mL/min. A TGF é influenciada pela pressão de filtração resultante e o coeficiente de filtração, que possui dois componentes: a área da superfície dos capilares glomerulares disponível para filtração e a permeabilidade da interface entre capilar e cápsula de Bowman. A TGF é geralmente constante, em uma ampla faixa de pressão sanguínea. Ela é regulada primariamente pelo fluxo sanguíneo nas arteríolas renais. Se a resistência global aumenta, o fluxo sanguíneo renal diminui e o sangue é desviado para outros órgãos. Entretanto, esse aumento da resistência sobre a TGF depende de onde a modificação da resistência ocorre, uma vez que se ocorre na arteríola aferente a pressão hidrostática diminui no lado glomerular da constrição, diminuindo a TGF. Se ocorre na arteríola eferente, o sangue “represa” antes da constrição, e a pressão hidrostática nos capilares aumenta, aumentando a TGF. 
Uma das importantes funções da autorregulação da TGF é proteger as barreiras de filtração da pressão sanguínea alta que pode danificá-las. A resposta miogênica é a habilidade do músculo liso responder às mudanças de pressão. Quando ocorre estiramento devido ao aumento de pressão, ocorre a abertura de canais iônicos semelhantes ao estiramento e as células musculares despolarizam. Essa despolarização abre canais de Ca2+ voltagem dependentes e ocorre contração da musculatura vascular, aumentando a resistência ao fluxo e diminuindo a pressão de filtração no glomérulo. A retroalimentação tubuloglomerular é um mecanismo de sinalização parácrina pelo qual mudanças no fluxo de líquido na alça de Henle influenciam na TGF. A configuração torcida do néfron faz a porção final do ramo ascendente da alça de Henle passar entre as arteríolas aferente e eferente. As paredes arteriolar e do túbulo são modificadas na região de contato, formando o aparelho justaglomerular. Essa porção modificada do epitélio é uma placa de célula chamada mácula densa, já a parede adjacente da arteríola aferente possui células musculares lisas especializadas, as células glanulares, que secretam renina. Quando o NaCl que passa pela mácula aumenta como resultado da TGF aumentanda, as células da mácula enviam cinais parácrinos à arteríola aferente que se contrai, aumentando a resistência e diminuído a TGF. 
Os hormônios e o SNA alteram a TGF de duas maneiras: mudando a resistência nas arteríolas e alterando o coeficiente de filtração. O controle neural da TGF é mediado pelos neurônios simpáticos, que inervam as arteríolas, essa estimulação simpática na musculatura lisa gera vasoconstrição. Vários hormônios também influenciam a resistência arteriolar: a angiotensina II é um potente vasoconstritor, enquanto as prostaglandinas são vasodilatadoras. Esses hormônios também podem afetar o coeficiente de filtração, pois atuam nos podócitos ou nas células mensagiais. Os podócitos mudam o tamanho das fendas de filtração glomerular.
	
Reabsorção – mais de 99% do líquido que entra nos túbulos precisa ser reabsorvido para o sangue. A maior parte da reabsorção acontece no túbulo proximal. A reabsorção regulada no néfron distal permite aos rins devolver íons e água ao plasma seletivamente. A alta taxa de filtração ajuda a retirar substância exógenas do plasma muito rapidamente, além do que, a filtragem de água e íons para dentro dos túbulos simplifica sua regulação.
A reabsorção de água e solutos do lúmen do túbulo para o líquido extracelular (LEC) depende de transporte ativo. A água segue osmoticamente os solutos à medida que são reabsorvidos. 
O transporte de Na+ do lúmen para o LEC, cria um gradiente elétrico no qual o lúmen é mais negativo que o LEC, os ânions, então, seguem o Na+ para fora do lúmen. Esse movimento dilui o líquido luminal e concentra o LEC, de modo que a água sai do túbulo por osmose. A perda de volume, aumenta a concentração de solutos que ficam no filtrado, com isso, se o epitélio do túbulo for permeável a esses solutos, eles difundem-se para o LEC. A reabsorção envolve transporte transepitelial, no qual as substâncias cruzam as membranas apical e basolateral das células epiteliais tubulares e a via paracelular, na qual as substâncias passam através das junções entre duas células adjacentes.
Transporte ativo do sódio – principal força que impulsiona a maior parte da reabsorção renal. O filtrado tem uma concentração de Na+ maior que nas células, dessa forma o Na+ do filtrado pode mover-se a favor de seu gradiente eletroquímico parra entrar nas células tubulares. No túbulo proximal, o transportador do antiporte Na+-H+ desempenha papel principal na reabsorção do Na+. Dentro da célula tubular, o Na+ é transportado ativamente para fora pela membrana basolateral pela enzima Na+-K+-ATPase.
 
Transporte ativo secundário: simporte com sódio – responsável pela reabsorção de muitas substâncias no néfron, incluindo glicose, aminoácidos, íons e vários metabólitos orgânicos. No transporte da glicose, a membrana apical contém um cotransportador Na+-glicose que leva a glicose para o citoplasma contra seu gradiente de concentração, aproveitando a energia do movimento do Na+ a favor do gradiente eletroquímico. Na superfície basolateral a glicose é difundida através de um transportador de difusão facilitada, enquanto o Na+ é bombeado ativamente.
Reabsorção passiva: ureia – a ureia se move através do epitélio por difusão se existir um gradiente de concetração. Inicialmente as concentrações de ureia no filtrado e o liquido extracelular são iguais, porém o transporte ativo do Na+ e outros solutos no túbulo proximal cria um gradiente de concentração da ureia. A transferência de partículas osmoticamente ativas torna o líquido extracelular mais concentrado que o filtrado, em resposta a água se move por osmose. Quando a água deixa o lúmen a concentração de ureia no filtrado aumenta e ela se difunde para o líquido extracelular. 
Transcitose: proteínas plasmáticas – a maioria das proteínas filtradas são reabsorvidas no túbulo proximal, por isso geralmente apenas quantidades-traço de proteínas aparece na urina. Mesmo pequenas, as proteínas filtradas são muito grandes para serem reabsorvidas pelos transportadores ou por canais. Elas entram nas células do túbulo proximal por endocitose mediada por receptor, são digeridas e liberadas como aminoácidos ou transportadas intactas por transcitose.
A maior parte do transporte no néfron usa proteínas de membrana e possui três características de transporte mediado: saturação, especificidade e competição.
	- Saturação – taxa de transporte máximo quando todos os transportadores disponíveis estão ocupados. Em concentrações abaixo do ponto de saturação, a taxa de transporte é diretamente proporcional à concentração de substrato. Quando está igual ou acima do ponto de saturação, o transporte ocorre a uma taxa máxima. 
A força motriz para a reabsorção do líquido intersticial para dentro dos capilares é a baixa pressão hidrostática que existe ao longo de todo o comprimento dos capilares peritubulares. 
Secreção – transferência de moléculas do líquido extracelular para o lúmen do néfron. Depende de sistemas de transporte de membrana. A secreção torna o néfron capaz de aumentar a excreção de uma substância. Requer transporte ativo. 
Excreção – a produção de urina é o resultado de todos os processos que acontecemno rim. Embora a excreção nos diga o que o corpo está eliminando, ela por si só não pode nos dar detalhes da função renal. A taxa de excreção de uma substância depende de sua taxa de filtração e se a substância é reabsorvida, secretada ou ambas. 
A depuração, ou clearance, de um soluto é a taxa na qual esse soluto desaparece do corpo por excreção ou metabolização. Qual o soluto está sendo depurado somente por excreção renal, a depuração é expressa como o volume de plasma passando pelos rins que foi totalmente limpo do soluto em um dado período de tempo. Para qualquer substância que é livremente filtrada, mas não é reabsorvida nem secretada, sua depuração é igual à TGF. No cenário clínico, os médicos utilizam a creatinina para estimar a TGF. Embora a creatinina esteja sempre presente no plasma e seja facilmente medida, ela não é a molécula perfeita para estimar a TGF porque uma pequena quantidade é secretada na urina. Contudo, a quantidade secretada é pequena o bastante para que, na maioria das pessoas, a depuração da creatinina seja rotineiramente usada para estimar a TGF. Uma vez que se conhece a TGF de uma pessoa, pode-se determinar como o rim maneja qualquer soluto medindo a concentração do soluto no plasma e sua taxa de excreção. Se aparece menos de uma substância na urina do que foi filtrado, ocorreu reabsorção líquida. Se aparece mais, deve ter havido secreção. 
Micção – quando o filtrado deixa os ductos coletores, já não pode mais ser modificado, e sua composição não muda. A urina flui para a pelve renal e desce pelo ureter em direção à bexiga com a ajuda de contrações rítmicas do músculo liso. Na bexiga a urina é armazenada até ser liberada pela micção. A bexiga pode se expandir até um volume aproximado de 500mL. O colo da bexiga é contínuo com a uretra. A abertura entre a bexiga e a uretra é fechada por dois anéis musculares, os esfincters. O esfíncter interno é uma continuação da parede da bexiga, constituído de músculo liso, seu tônus normal o mantém contraído. O esfíncter externo é um anel de músculo esquelético controlado por neurônios motores somáticos. A micção é um reflexo espinal simples, que está sujeito a controle consciente e inconsciente pelos centros superiores. Receptores de estiramento na bexiga enviam sinais via neurônios sensoriais à medula. A informação é integrada e distribuída a dois conjuntos de neurônios. A bexiga cheia estimula os neurônios parassimpáticos, contraindo a musculatura e aumentando a pressão dentro da bexiga. Simultaneamente, os neurônios motores que inervam o esfíncter externo da uretra são inibidos. A pressão exercida pela urina força o esfíncter interno a abrir enquanto o esfíncter externo relaxa. Uma pessoa que foi treinada para o controle esfincteriano adquire um reflexo aprendido que mantém o reflexo da micção inibido até que tenha conscientemente vontade de urinar. Esse reflexo envolve fibras sensoriais adicionais, que sinalizam o grau de enchimento. Centros do tronco encefálico e córtex recebem essa informação e superam o reflexo de micção básico.