Herpes vírus

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vírus herpéticos
Introdução 
· Vamos nos concentrar no 1, 2 e 3, família alfa. 
· Família alfa são os vírus da herpes que infectam uma célula, replicam seus genomas, provocam lise da célula infectada e posteriormente vão fazer latência. Uma vez com herpes, sempre com herpes. 
· Genoma de DNA (tendencia maior a fazer latência). 
· Subfamilia alfa tem ciclo lítico e ciclo lisogênico, ou seja, penetra na célula, replica o genoma, destrói a célula infectada, se espalha e fica guardado (faz latência) em outra célula (neurônio). Ou seja, ele infecta uma célula da mucosa (ex: queratinócitos), destrói a célula da mucosa, tem a lesão da herpes, posteriormente vai fazer uma latência, transporte retrogrado, ganhar os axônios, fica guardado nos gânglios sensoriais. 
· Quando se em alguma situação estressante, esse vírus vai se replicar novamente e retorno por transporte anterógrado (axônio) para o mesmo local que você tem a lesão. 
OBS: VIRUS QUE FAZ LATENCIA (DNA) TEM MAIS PROPENSÃO A CAUSAR NEOPLASIAS. 
· A latência acontece no neurônio. 
· Tipo 1: queratinócitos, infecta mucosa oral
· Tipo 2: mais comum infectar células epiteliais na mucosa genital
· Tipo 3: varicela zoster. 
classificação 
Alfa-heroesvírus 
· Citolítico (lise das células infectadas)
· Tem fase lítica – infecta célula, se replica, destrói a célula.
· Só que também faz latência, ele tem esses 2 momentos 
· Ciclos replicativos curtos 
· Infecções latentes persistentes em células neurais– fase latente.
· Não é na célula infectada, na infectada ocorre a fase lítica
· Ele faz latência em neurônios sensoriais 
· HSV-1, HSV-2 e VZV
HSV-1 e HSV-2
· Capacidade de causar diferentes patologias (conjuntivite, infecções neonatais, encefalites...). 
· Causam infecções latentes por toda a vida dos hospedeiros com reativação (por imunocomprometimento ou imunossupressão), causando lesões que podem se localizar no mesmo sítio primário da infecção. 
· Tem a lesão no local onde foi infectado (mucosa oral, por exemplo), depois de tratar a lesão, por transporte retrógrado o vírus se aloja no gânglio sensorial de um nervo. Quando há um comprometimento do sistema imune, o vírus é reativado, ele segue pela mesma fibra sensorial e chega no mesmo local da lesão anterior. 
Beta-herpesvírus não gravar
· Citomegálicos (aumento das células infectadas)
· Crescimento lento 
· Infecções latentes nas glândulas secretórias e nos rins 
· CMV, HHV-6 e HHV-7
Gama-herpesvírus não gravar
· Infectam células linfoides 
· Infecções latentes em células linfoides 
· VEB e HHV-8
Estrutura 
· Apresenta DNA fita dupla
· 186 nm podendo chegar a 225 nm 
· Genoma DNA de fita dupla
· Capsídeo – simetria icosaédrica 
· Tegumento (core cheio de ptns entre o capsídeo e o envelope) com proteínas virais importantes para a replicação viral. 
· Envelope lipoproteico com espículas de glicoproteínas de superfície que vão se ligar ao receptor da célula hospedeira e estimular prod. de Ac
· O genoma codifica + ou – 100 proteínas que constituem o capsídeo, o tegumento, o envelope e proteínas não estruturais.
Tegumento 
· Formado por mais de 20 proteínas, as principais são:
· -TIF (-trans-inducing fator): potente transativadora de genes - sem ela não há replicação do genoma. Ela começa todo o processo. 
· b) VHS (virion host shut-off protein): inibe a síntese de macromoléculas da célula infectada – deprime algumas funções da célula infectada. 
· c) VP1-2: participa da liberação do DNA viral no poro nuclear após penetração. Condução do DNA do citoplasma para o núcleo. 
HSV-1 – REPLICAÇÃO 
· Foram descritas 11 glicoproteínas virais, e pelo menos 9 participam da replicação viral
· As glicoproteínas C (gG) e B (gB) interagem com o receptor HS 
· IMAGEM: o DNA do vírus vai para o núcleo, VP1 e VP2 auxiliam na entrada. Esse genoma carrega -TIF com ele, pois é necessária para o processo inicial de replicação viral.
· Algumas glicoproteínas de superfície se ligam ao receptor da célula infectada, ou seja, ajudam no processo de adsorção, servem de epítopos para formar anticorpos neutralizantes. Outras auxiliam na entrada do vírus na célula hospedeira
· O vírus da herpes também tem que penetrar no neurônio, então a glicoproteína de superfície tem que ter uma especificidade entre a glicoproteina de superfície do vírus da herpes e o neurônio. 
· Se for fazer um ELISA consegue identificar diferenças nas gG (glicoproteínas G), dá para saber se é herpes tipo 1 ou tipo 2. 
· As glicoproteínas têm tropismo por células diferentes, com isso elas favorecem a infecção de determinado tecido. 
Não precisa gravar isso.
O vírus se liga ao receptor, é adsorvido/penetra na célula com auxílio de algumas glicoproteínas e ocorre o desnudamento (entrada do capsídeo). Com esse desnudamento há a entrada do genoma de DNA para o núcleo. Após isso há etapas de replicação.
· RNA é chamado de gene inicial imediato
· RNA é gene inicial 
· RNA é o gene tardio 
A -TIF é uma transativadora, ou seja, ajuda na transcrição dos genes iniciais imediatos. Ela auxilia na transcrição do DNA para RNA, mas precisa também da RNA polimerase dependente de DNA. Esse RNA vai para o citoplasma, pois é traduzido nos ribossomos. Com essa tradução nos ribossomos há a síntese de proteína (que também são chamadas de iniciais imediatas).
A proteína volta para o núcleo para auxiliar na transcrição do DNA em RNA. Esse gene inicial vai para o citoplasma, passa nos ribossomos, é traduzido em proteína (proteínas iniciais). A proteína tem um papel de extrema importância= ela retorna para o núcleo para fazer replicação de DNA. É preciso várias cópias de DNA para poder montar as partículas virais. Além disso, quando ela volta ela faz também a transcrição do DNA e sintetiza RNA.
O RNA vai para o citoplasma, passa nos ribossomos e sintetiza proteína (proteínas tardias). Essas proteínas tardias retornam ao núcleo para montar capsídeo. 
Sendo assim temos novas partículas virais que saem da célula hospedeira, adquirem glicoproteínas provenientes da membrana citoplasmática (da própria célula hospedeira) e então há a formação do vírus. 
É uma forma de replicação mais complexa, por isso existe um tegumento rico em proteínas. Essas proteínas auxiliam na replicação viral e na inibição da síntese de macromoléculas de defesa da célula hospedeira (o vírus segue se replicando sem ser “enxergado” pelo sistema imunológico) 
MPORTANTE: lembrar do -TIF e das fases precoces e tardias.
Fase precoce 31:00
· 5-7h pós-infecção
· DNA polimerase viral 
· Replicação DNA viral (replicação do genoma)
Fase tardia 
· Proteínas estruturais do vírus 
· Vai produzir o capsídeo. 
Epidemiologia
· Homem: único hospedeiro
· Distribuição mundial
· Transmissão por contato com secreções infectadas 
· 90% das primo infecções são inaparentes (assintomáticas)
HSV-1
· É provável que seja o vírus mais constantemente encontrado em humanos (>>> metade da população +)
· HSV-1: contato com saliva
· Geralmente produz infecção na mucosa oral 
· Estabelece um estado de portador por toda a vida
· Para ser infectado ele precisa estar no processo de replicação viral. Então, a pessoa não precisa ter lesão de mucosa. 
HSV-2
· Contato sexual, mãe infectada passa para o feto pelo parto, transplacentária (vertical)
· Considerado DST: 500.000 novos casos por ano 
· Abortos espontâneos em mães com 20 semanas de gestação 
· Pode causar também má formações no feto 
· Geralmente causa infecção na mucosa genital
Mecanismo de latência dos HSV-1 e HSV-2 
· Infectam diferentes tipos celulares, tais como fibroblastos, células do epitélio escamoso (ceratinócitos) e mucoso, células gliais e terminações nervosas (latência nos neurônios). 
· Primo infecção- lesão onde o vírus se replicou 
· Depois da primo infecção, ele vai por transporte retrógrado para os gânglios sensoriais, por exemplo, do nervo trigêmeo. Quando houver reativação dessa infecção, ele retorna para o local de primo infecção, causando lesão no mesmo local.
· A família Herpeviridae apresenta como característica a infecção persistente do tipo latente,variando o sítio de latência de acordo com a subfamília.
· Os Alfa-herpesvírus estabelecem latência nos nervos sensoriais
· Após a infecção lítica nas células (mucosa ou epiderme – primo-infecção), os vírus penetram pelas terminações nervosas axônio gânglio sensorial
· HSV-1: latência nos gânglios do nervo trigêmeo, vago e qualquer dos 8 pares de nervos cervicais (c1 a c8).
· HSV-2: latência nos gânglios sacrais próximo à coluna (IST).
Patogenia e patologias
Porta de entrada: mucosas órgãos genitais e escoriações da pele 
 
 Replicação local 
 
 Propagação 
 
 Infecção primária 
 
 Disseminação hematogênica 
Quando vc é contaminado por uma determinada cepa, você produz anticorpos contra esse sorotipo? SIM (ex: glicoproteínas que induzem produção de anticorpos). Memória imunológica. Para proteger de uma segunda infecção pelo mesmo tipo.
Por que no herpes vírus sempre tem infecção quando se tem imunocomprometimento? Ele apresenta ptns no tegumento que impedem a apresentação do epítopo do vírus da herpes para a célula apresentadora de antígeno. A disseminação do vírus da herpes é mais célula-célula do que hematogênica, ou seja, não produz muitos anticorpos (não confere imunidade).
Infecção primária
· Pode ser assintomática 
· Manifestações clínicas (alguns exemplos): gengivoestomatite herpética, ceratoconjuntivite herpética, meningoencefalite herpética, herpes neonatal 
· Em pacientes com HIV é comum ver ceratoconjuntivite e meningoencefalite herpética 
· Recuperação da infecção primária: o vírus entra em estado de latência, podendo ser reativado.
Infecção secundária: toda vez que o vírus for reativado posteriormente. 
· A replicação dos HSVs nas células permissivas resulta em destruição das mesmas 
· Ao contrário, a reativação dos vírus nos neurônios não leva à sua destruição
Quando o vírus está dentro do neurônio, chamamos de gens transcritos associados a latência. Existe um domínio desses gens, tentando frear a replicação desse vírus, pq tem uma expressão maior desses gens.
Quando se tem um imunocomprometimento, tem-se uma queda desse gens e aí o genoma entra em processo de latência. 
Mecanismo de latência 
· Após a fase lítica, os vírus são transportados em sentido retrógrado para o gânglio sensorial
· Dentro de poucos dias, não se detectam partículas virais e a latência se estabelece 
· O genoma viral é encontrado em forma circular no núcleo de alguns neurônios, até que sinais de reativação ocorram e ele retorne ao sítio de infecção 
· Durante a fase de latência, deve ocorrer uma restrição significativa da expressão de genes virais para que a infecção produtiva não ocorra
· Nessa fase há uma atividade imunológica efetiva que inibe a expressão de genes iniciais imediatos, para que não aconteça a replicação do genoma 
· Pode ficar anos nessa fase 
· Para que ocorra a reativação viral, é necessário que a célula latentemente infectada permita alguma replicação produtiva e o hospedeiro apresente algum grau de imunodepressão. 
· Somente uma pequena parte dos neurônios do gânglio sensorial é infectada
· Ser infectada= houve replicação do vírus na célula
TODOS OS GENS LITICOS SERÃO DESLIGADOS DURANTE A FASE DE LATENCIA, E SOMENTE OS GENS RNA TRANSCRITOS ASSOCIADOS A LATENCIA SÃO EXPRESSOS. POR ISSO É NECESSÁRIO UM ESTADO DE IMUNODEPRESSÃO, O SISTEMA IMUNOLOGICO CAIU, AI COMEÇA O PROCESSO DE REPLICAÇÃO VIRAL. 
· Alguns neurônios sofrem infecção produtiva (são destruídos???), outros neurônios sofrem infecção latente
· O que acontece é infecção latente, o vírus está lá, mas não produz novas partículas virais, consequentemente não destrói os neurônios 
· Isso ainda está em estudo, pois há pacientes que apresentam parestesia, então fica a dúvida se acontece a morte do neurônio quando o vírus penetra 
· Os neurônios que apresentam o vírus em estado de latência abrigam várias cópias de genoma viral 
· Todos os genes “líticos” são desligados durante a fase de latência e somente os LATs (RNAs transcritos associados à latência) são expressos 
· A reativação ocorre em poucos neurônios que contém o genoma viral 
· A latência dos HSVs pode ser classificada em 3 fases: estabelecimento, manutenção e reativação
· Na fase latente tem que haver restrição dos genes virais para que a infecção produtiva não ocorra, porém especula-se que a síntese dos genes LATs pode facilitar a reativação espontânea do vírus latente 
· Alguns autores acreditam que o vírus faz o transporte retrógrado e só começa a se replicar, destruir células (fazer produção lítica) na célula epitelial
· Outros autores acreditam que antes de chegar na célula epitelial já pode ter replicação de vírus 
· A 1ª teoria é mais acreditada 
Transmissão 
· Depende de contato íntimo e pessoal com indivíduo que esteja excretando ATIVAMENTE o vírus 
· Os vírus penetram no organismo pelo contato DIRETO com a pele ou mucosa da boca ou genital. 
· Podem ser transmitidos quando presentes em saliva, sêmen e secreções cervicais ou líquido das vesículas 
· Durante a fase de latência, o vírus não é transmissível, mas em alguns casos as partículas virais começam a replicar sem causar sintomas e provocam infecção 
Manifestações clínicas
Doença orofaríngea ou gengivoestomatite herpética 
· A doença sintomática ocorre mais frequentemente em crianças (1 a 5 anos) e afeta a mucosa bucal e gengival
· A doença clínica tem duração de 2-3 semanas – HSV-1 
· Sintomas: febre, faringite, lesões vesiculares e ulcerativas, edema, gengivoestomatite, linfadenopatia submandibular, anorexia, mal-estar
· A doença recorrente localiza-se na borda dos lábios, com dor no início e desaparece em +/- 4-5 dias, com recidivas 
Ceratoconjuntivite 
· A infecção inicial por HSV-1 pode ocorrer nos olhos, produzindo ceratoconjuntivite grave
· Lesões oculares recorrentes são comuns (úlcera de córnea e vesículas nas pálpebras) podem levar a cegueira 
Herpes genital (HG)
· Habitualmente causada por HSV-2, mas também por HSV-1 
· Infecções genitais primárias podem ser graves e durar cerca de 3 semanas 
· Lesões vesículo-ulcerativas do pênis ou colo uterino, vulva, vagina e períneo 
· HG pode estar associado à febre, mal-estar, linfadenopatia inguinal
· São bem dolorosas 
Infecções cutâneas 
· A pele intacta é resistente ao HSV
· Contaminação ocorre via escoriações 
· São quase sempre graves e potencialmente fatais quando ocorrem em indivíduos com distúrbios cutâneos, como feridas ou queimaduras, que permitem a extensa replicação e disseminação do vírus 
Encefalites
· Lesão do lobo temporal
· Presença de linfócitos no líquido cefalorraquidiano
· Diagnóstico definitivo – isolamento do vírus por biópsia ou post-mortem
· Alta taxa de mortalidade ou deixa sequelas neurológicas residuais 
Herpes neonatal
· A infecção por HSV pode ser adquirida in útero, durante o parto normal (+ comum – 75%)
· 1 em 5000 partos por ano
· Recém-nascidos: baixa imunidade – doença grave
· Taxa de mortalidade da doença não tratada – 50% 
· Lesões: olhos, pele e boca: encefalite e doença disseminada em múltiplos órgãos 
Infecções em indivíduos imunocomprometidos
· Alto risco de infecções graves
· Pacientes soro positivo
· Pacientes com alto grau de desnutrição 
· Pacientes submetidos a tratamento antineoplásico
· Na maioria dos casos, a doença reflete a reativação de infecção latente por HSV 
Resposta imunológica 
· O sistema imunológico não é capaz de erradicar o vírus do organismo
· Os HSVs possuem alta capacidade de espalhamento célula a célula, sem atingir o meio extracelular, dificultando ação dos anticorpos neutralizantes 
· Os HSVs bloqueiam a ação de interferon e seus efeitos e bloqueiam a maturação de células dendríticas 
· A proteína ICP47 (está no tegumento do herpes vírus) inibe a apresentação de antígenos pelos MHC I. 
· Então tem o MHCI, a ptnque está junto com o MHCI tem que ser apresentado para tcd8, que destrói a célula infectada. Então o que acontece, o ICP47 vai inibir essa apresentação. 
· A proteína ICP22 inibe a capacidade de células B de apresentarem antígenos através pelo LB de MCH II. Essa ptn também esta no tegumento do herpes vírus.
· LB é uma APC, ele tem MHCII que apresenta pro TCD4. TCD4 libera citocina para o LB para ele se transformar em plasmócito e criar anticorpos contra o herpes vírus. MAS isso não acontece, pois no tegumento do herpes tem ICP22 que impede a apresentação do antígeno. 
· Indivíduos que tiveram um episódio primário decorrente de um tipo de vírus herpes simplex e possuem níveis de anticorpos detectáveis para esse tipo, podem apresentar a reativação do vírus, que se manifesta na forma de infecção reativada, recorrente ou recidivante para esse determinado vírus, após qualquer tipo de estresse
· O SI não é capaz de erradicar o vírus do organismo!!
Diagnóstico laboratorial 
· Manifestações clínicas do HSV-1 são muito características, tal como o herpes labial recorrente 
· Manifestações clínicas do HSV-2 são muito características, tal como o herpes genial 
· Usualmente, confirmação laboratorial não é requerida 
· Outras manifestações não tão claras necessitam de confirmação laboratorial: 
· Ex.: lesões atípicas, vesículas não visíveis (encefalite herpética, ceratoconjuntivite, herpes genital confinado ao cérvix, traqueobronquite, doença disseminada e etc) 
Amostras clínicas: fluido vesical, fluido cerebroespinhal, esfregaços do trato genital, garganta, olhos, reto, pele/mucosas, lavados do trato respiratório, fezes, urina e etc.
Isolamento em cultura de células: gold standart – método de escolha se o material for coletado precocemente (vesículas), colocado em um meio adequado para transporte, mantido em gelo e transferido rapidamente para o laboratório. Não é feito com tanta frequência.
· Nos líquidos das vesículas poderão ser detectados antígenos por imunofluorescência direta 
· Fibroblastos humanos são permissivas à infecção pelo HSV
· Efeito citopático aparecem em 2 a 7 dias – característico em cachos de uva 
Diagnóstico confirmatório em 24h por imunofluorescência.
Diferenciação entre HSV-1 e HSV-2: não é relevante para o tratamento – somente em casos de estudos epidemiológicos
· Uso de anticorpos monoclonais específicos, disponíveis no mercado – distinção entre os dois tipos 
· Rapidez é crucial em situações em que o paciente necessita se beneficiar logo o tratamento 
· Por ex.: teste de escolha para o diagnóstico da encefalite herpética – deve ser rápido, mas é difícil – uso do PCR para amplificar o DNS do HSV no fluido cerebroespinhal é conveniente por ser muito mais rápido e mais sensível do que o isolamento viral em cultura de células 
Sorologia só é usada atualmente para estudos epidemiológicos – Kits específicos para diferenciar os 2 tipos. ELISA utiliza gG do envelope viral para diferenciar entre os dois tipos – utiliza anticorpos monoclonais
HHV-3 – Vírus da Varicela-Zoster (VZV)
· Herpes Zoster: lesões que acontecem geralmente em pessoas idosas 
· Família Herpesviridae
· Subfamília: Alphaherpesvirinae
· Gênero: Varicellovirus
· Latência em neurônios 
· Produz infecção lítica, causa exantema e depois faz latência 
· Etiologia: varicela ou catapora como infecção primária (mesmo agente infeccioso) e herpes zoster ou cobreiro. 
Biossíntese viral
· Como demais Alphaherpesvirinae, os VZV possuem a característica de fazer infecções líticas, ciclos replicativos curtos e estabelecer latência em células neuronais 
· As etapas da biossíntese do VZV são semelhantes às dos HSVs
· Genes iniciais imediatos, iniciais e tardios se repetem aqui
· O receptor da VZV é uma enzima degradadora de insulina, onde se liga a gE (que é uma glicoproteína)
· As gpII e gpV se ligam a outras moléculas 
Imagem: 1:16 (1 hora 16 min). 
Todo mundo que foi infectado pelo vírus da varicela faz latência 
Patogênese 
· Porta de entrada: vias respiratórias
· Multiplicação do vírus 
· Após a infecção primária – permanece latente 
· Pode haver reativação em adultos (traumas físicos ou psíquicos) ou em pacientes com imunidade comprometida
· O vírus migra das vias neurais para a pele – erupção vesicular – herpes zoster (cobreiro)
· Podem causar lesão nervosa, diminuição da sensibilidade 
Se tiver contato (ex: crianças brincando). Se a criança tiver cheia de lesão exudativa e o joaozinho começar a brincar e ter contato com as lesões, joaozinho pode pegar varicela? PODE. 
Se o idoso tiver com as lesões exudativas e a criança tem contato com o idoso com zoster, a criança vai ter varicela ou zoster? VARICELA porque é a primo infecção. 
A vacina diminui a dor neuropática. 
Epidemiologia e prevenção 
· A transmissão é por via respiratória ou pelo contato com o líquido das vesículas cutâneas 
· Os pacientes são contagiosos antes e durante os sintomas 
· Lesões são fonte de vírus para indivíduos não imunizados 
· Varicela – gestante – feto (1 a 4 semanas antes nascimento) – catapora grave ou fatal 
Diagnóstico laboratorial 
· Isolamento em culturas de células: método definitivo, mas demorado. Serve somente para confirmação diagnóstica. Padrão ouro – mas não é feito na rotina 
· Detecção do ácido nucleico: PCR
· Elisa: detecção de IgG para saber o estado imunológico do paciente 
Prevenção e controle
· Vacina: vírus atenuado, crianças acima de 1 ano 
· Doença rara em crianças abaixo de 10 anos – herpes zoster 
· Com a SIDA e o aumento do número de pacientes sob terapia imunossupressora, os índices elevaram-se
· Crianças vacinadas para varicela não tem chance de ter herpes zoster futuramente 
· Há vacinas para o herpes zoster, não está disponível pelo SUS, previne que o idoso tenha crise. Essa vacina inibe a expressão de algumas proteínas que reativam o vírus. É uma vacina cara e tem que tomar mais de uma dose