Doenças neurogenerativas

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Doenças neurodegenerativas 
 
. doenças neurodegenerativas principais: 
Alzheimer, Parkinson, Esclerose Múltipla, 
Encefalopatia espongiforme, Doenças do 
neurônio motor, Doença de Huntington, 
Ataxia espinocerebelosa, Atrofia espinal 
muscular 
. SENESCÊNCIA x DOENÇA 
NEUROGENERATIVA: maior velocidade de 
destruição dos neurônios, maior quantidade 
dessa morte neuronal e comprometimento 
das funções dos indivíduos (qualidade de vida 
diminui) 
→ processo fisiológico de 
envelhecimento: atrofia cerebelar 
acontece, mas não altera a qualidade 
de vida do indivíduo 
→ nas doenças neurodegenerativas, a 
morte de células neuronais é seletiva - 
PADRÃO SELETIVO (degeneração e 
morte precoce) 
- afeta a substância cinzenta (corpos dos 
neurônios), e, por consequência, a branca 
(axônios com mielina) também é afetada 
- presença de agregados proteicos resistentes 
à degradação pelo sistema proteosoma-
ubiquitina → inclusões 
Alzheimer (DA) 
. principal doença neurodegenerativa que 
afeta o córtex (60 -70%) 
. principal causa de demência (a perda 
progressiva da função cognitiva, independente 
do estado de atenção) 
. 10% dos indivíduos acima de 65 anos e 40% 
acima de 80 anos. OBS:. neuroplasticidade é 
reduzida nos idosos 
 DEMÊNCIA SENIL: diminuição 
progressiva das funções cognitivas e da 
memória 
. causas de demência: Alzheimer 60-80%; 
Vascular – ocorrem microinfartos e têm início 
súbito, podendo melhorar gradativamente, 
mas outros infartos também podem ocorrer 
(perda em degraus); 
OBS:. microinfartos não aparecem na RM e 
outras formas de demência também não → 
diagnóstico de Alzheimer é por exclusão 
Corpos de LEWY; Frontotemporal 
Manifestações clínicas da DA 
. problemas de linguagem: dificuldade de 
encontrar a palavra apropriada ou nome por 
uma pessoa da família, objeto ou lugar 
. perda de memória recente 
. perda da noção de temporo-espacial 
. diminuição das atividades diárias 
. mudanças de personalidade 
Diagnóstico 
. o diagnóstico de demência é clínico, através 
de testes de memória; 
. a ressonância magnética (RM) pode ser 
utilizada para identificar o Alzheimer como 
causa da demência, mas apenas em estágio 
avançado 
OBS:. no entanto, o diagnóstico ainda é 
predominantemente clínico e não é possível 
diagnosticar com precisão, é baseado apenas 
nos padrões já conhecidos 
. exames complementares são utilizados para 
descartar outras causas 
. padrão-ouro para diagnóstico seria a BIÓPSIA 
CEREBRAL, mas ainda não é possível realizá-la 
(dosagem da beta-amiloide e da proteína tau) 
 
 
 
- é perceptível a atrofia cerebelar com 
aumento dos sulcos e giros. Há aumento dos 
ventrículos como forma de compensação 
dessa perda de massa 
Patologia 
 
. uma das regiões mais precocemente atingida 
pelo Alzheimer é o sistema límbico: 
AMÍGDALA, HIPOCAMPO e CÓRTEX 
ENTORRINAL 
→ amígdalas: recebem todas as informações 
sensoriais antes da resposta do organismo. 
Elas irão acessar o banco de dados e a 
memória modulando a resposta gerada com 
base nas memórias 
OBS:. a memória acessada pode ser 
proveniente de trauma, logo, essa informação 
pode ser falsa ou verdadeira 
- pessoa age primeiro, sem nem ter 
consciência do porquê está fazendo aquela 
ação 
. FORMAÇÃO DE PLACAS SENIS E 
EMARANHADOS NEUROFIBRILARES: 
destruição de neurônios - começa pela 
amídala, hipocampo e córtex entorrinal > 
diante disso, a memória recente é a perdida 
primeiro 
OBS:. em geral poupando de forma relativa o 
córtex motor e sensorial 
Fisiopatogenia 
Sinapses hipoativas 
. no Alzheimer, há redução da atividade da 
COLINA ACETILTRANSFERASE > consequente 
redução dos níveis de acetilcolina (sinapses) > 
redução da transmissão colinérgica 
 
Produção de peptídeo β-amiloide (PBA) 
. em cérebros normais (VIA NÃO 
AMILOGÊNICA): membrana plasmática do 
neurônio tem a PROTEÍNA PRECURSORA 
AMILOIDE (PPA) > ENZIMA α-SECRETASE cliva 
peptídeo dentro da sequência β-amiloide → 
peptídeo β-amiloide não é formado, nesse 
caso, é liberado no organismo um peptídeo 
neuroprotetor (um fator de proteção 
neuronal) 
. cérebro com alzheimer (VIA AMILOGÊNICA): 
PPA é clivada pela ENZIMA β-SECRETASE. Após 
os 60 anos, por ativação de um gene 
hereditário, essa enzima tem predomínio de 
ação e quebra a PPA na região N-terminal da 
sequência β-amiloide, liberando o PEPTÍDEO β-
AMILOIDE (neurotóxico - quase não é 
digerido/degradado) que vai se depositando 
→ destruição neuronal pela formação de 
 
 
PLACA SENIL/NEURÍTICAS (são extracelulares e 
fazem interrupção de sinapses) 
OBS:. Ƴ-secretase sempre age clivando a PPA 
na porção transmembrana 
ação da enzima α + Ƴ → fragmento solúvel 
β + Ƴ → sequência β-amiloide (fragmento 
insolúvel) 
 
 
 
Diminuição da agregação de peptídeo β-
amiloide 
. 50% dos pacientes de Alzheimer têm apoE4 
. 50% não tem genética conhecida 
OBS:. indivíduo saudável que identifica esse 
gene mutante → não é uma afirmação que 
tenha Alzheimer 
 
. função da apolipoproteína: apoE fica na 
membrana, capta colesterol/TGC do vaso que 
está chegando e fornece à célula > importante 
para manutenção da membrana dos neurônios 
→ proteção neuronal 
- ela ainda quebra/faz remoção da proteína β-
amiloide (em pouca quantidade) 
. ativação do gene da ApoE-ε4 herdado do 
nascimento → produção da isoforma E4 - ao 
invés de ser ApoE2 (fisiológico) – cuja função é 
diferente - deixa de ser neuroprotetora para 
ser neuroagressiva 
- põe colesterol em excesso para célula que 
pode favorecer o dano celular e é responsável 
por ativar a β-secretase 
- ineficácia em degradar PBA (incompetente 
para limpar as placas senis → aumento do 
depósito) 
- ativa fosforilação da PROTEÍNA TAU 
Proteína tau 
. o citoesqueleto é o que permite que os 
neurônios mantenham sua estrutura (ter um 
circuito e funcionarem) 
- a proteína tau é uma proteína estabilizadora 
desse citoesqueleto 
. a parte intracelular da apoE4 fosforila a tau 
→ perde o seu formato → citoesqueleto se 
desfaz → neurônio perde sua forma 
 
 
 
. hiperfosforilação da proteína tau → 
formação dos EMARANHADOS 
NEUROFIBRILARES intracelulares, insolúveis, 
resistentes à depuração → alteração do 
citoesqueleto neuronal 
 
OBS:. amyloide plaques e tau ainda favorecem 
inflamação, dano mitocondrial, estresse 
oxidativo, ao invés da neurotoxicidade direta 
(lesão neuronal → morte de neurônios) 
 
Mecanismo vascular (destruição dos vasos - 
interface de nutrição) 
. a deposição de PBA na túnica média e 
adventícia de artérias de pequeno e médio 
calibre é causa de micro-hemorragias e micro-
infartos 
. alteram suprimento de nutrientes celulares 
. alteram a remoção de produtos metabólicos 
Mecanismo inflamatório 
 
. o PBA é reconhecido como algo estranho e 
provoca inflamação que piora a morte 
neuronal; 
. os PBA são reconhecidos como um DAMP por 
um receptor de padrão (RAGE) na micróglia 
(funciona como APC no sistema imunológico 
especializado do cérebro) → ocorre produção 
de interleucinas - ativam astrócitos, 
macrófagos, neutrófilos - acarreta destruição 
dos neurônios 
Alvos terapêuticos 
. melhorar a função cognitiva: inibição da 
acetilcolinesterase (DONEZEPIL, 
RIVASTIGMINA, GALANTAMINA) - tratamento 
inicial 
- antagonista de receptores de glutamato 
(NMDA) evitando um influxo excessivo de 
cálcio (diminui excitotoxicidade pós ACh) - 
MEMANTINA 
. melhorar alterações comportamentais: 
depressão - INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DA 
SEROTONINA 
- anti-psicóticos ou psicoestimulantes 
 
 
. agir na evolução da doença (em pesquisa) - 
atividade anti-amiloidogênica e anti-
inflamatórios (INIBIDORES SELETIVOS COX2) 
Parkinson 
. segunda doença neurodegenerativa mais 
comum: 3% em > 65 anos e 70% são síndromes 
parkinsonianas 
. diagnóstico clínico (uma RM só traz achados 
em fases mais avançadas e se tiverem muita 
precisão) 
 
- hipointensidade na região do putâmen 
(núcleo da base está começando a sofrer) 
Parkinsonismo 
. pode ser primário ou idiopático - Doençade 
Parkinson 
. secundário ou adquirido - Síndromes 
parkinsonianas 
- causadas por infecção (parkinsonismo pós-
encefálico) 
- por toxinas (manganês, monóxido de 
carbono, mercúrio, cianeto) 
- por medicamentos (RESERPINA, ALFA-
METILDOPA, METOCLORAPRAMIDA, 
CINARIZINA, FLUNARIZINA) 
- vascular; trauma e tumor 
- por pesticidas, herbicidas, solventes e 
produtos petroquímicos 
. trata-se de uma doença que atinge os 
gânglios da base dopaminérgicos (queda da 
dopamina pela morte progressiva desses 
neurônios nigrais dos glânglios basais) com 
comprometimento motor e cognitivo 
 GÂNGLIOS DA BASE: substância negra 
(corpo estriado – caudado e putâmen; globo 
pálido interno e externo; núcleos 
subtalâmicos) 
- função: produção de dopamina (excitatória 
do sistema límbico, mas inibitória da função 
motora - previne o excesso de rigidez) 
 
Quadro clínico 
. BRADICINESIA (lentificação, dificuldade de 
movimento) + 1 (RIGIDEZ, INSTABILIDADE 
POSTURAL, TREMOR DE REPOUSO) 
 - perda 
da expressão facial se dá pela perda de 
excitação do sistema límbico →acometimento 
 
 
do sistema límbico (está bem, mas não é 
excitado) 
- se não há núcleos da base, não há dopamina 
→ perda de inibição da função motora → 
excesso de movimento, com tremor e rigidez 
- rigidez se dá pela queda da dopamina que 
leva ao aumento da acetilcolina (contração 
muscular) 
Fisiopatologia 
 
. neurônios dopaminérgicos da substância 
negra projetam seus axônios até os núcleos 
estriados, onde vão liberar de dopamina na 
fenda sináptica 
. no Parkinson, há depleção (processo 
degenerativo) desses neurônios → redução de 
dopamina no núcleo estriado 
 - despigmentação 
(NEUROMELANINA) → palidez da substância 
branca 
. essa morte neuronal se dá por acúmulos de 
corpos de Lewy: ficam dentro do corpo dos 
neurônios e contém peptídeos que são 
neurotóxicos (α-SINUCLEÍNA) 
 
- erro no dobramento proteico α-sinucleína → 
resíduos hidrofóbicos dessas proteínas são 
expostos → formação de agregados 
citoplasmáticos por proteínas 
neurofilamentares (Corpos de Lewy) 
 
Stress oxidativo e disfunção mitocondrial 
. radicais reativos de oxigênio atacam 
moléculas-chave → enzimas, fosfolipídios e 
DNA 
. degradação da dopamina em ácido 3,4-
dihidrofenilacético pela MAO → peróxido de 
hidrogênio (na presença de ferro) → radicais 
livres hidroxila → NEUROTOXICIDADE 
Neuroinflamação 
. ocorre degeneração das mitocôndrias, 
estresse oxidativo e ativação do sistema 
imune; 
. a alfa sinucleína não dobrada é reconhecida 
pela micróglia (DAMP → TLR) 
. ocorre liberação de citocinas que ativam as 
células imunes da periferia e as convocam para 
o sistema nervoso 
Alvos teraupêuticos 
. Levodopa (L-DOPA) - precursor metabólico da 
dopamina 
nas terminações pré-sinápticas de neurônios 
dopaminérgicos do estriado é convertida em 
dopamina por descarboxilação 
. agonistas dopaminergicos e inibidores da 
monoaminoxidase (MAO) 
. anti-colinérgicos