Núcleos da base e Doença de Parkinson

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OBJETIVOS
1. Compreender a anatomia e a fisiologia dos núcleos da base
2. Entender a doença de Parkinson
Núcleos da base
 @anabea.rs | Ana Beatriz Rodrigues
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INTRODUÇÃO 
Anatomicamente, os núcleos da base incluiriam unicamente estruturas localizadas na base do telencéfalo e, dessa forma, seriam formados essencialmente por núcleo caudado, putame e globo pálido. Contudo, do ponto de vista clínico e fisiológico, nos núcleos da base também são incluídos o núcleo subtalâmico, localizado no diencéfalo, e a substância negra, localizada no mesencéfalo.
Dentro de cada hemisfério cerebral, existem três núcleos (aglomerados de substância cinzenta) que são conhecidos coletivamente como núcleos da base.
Dois dos núcleos da base estão lado a lado, laterais ao tálamo. São eles o globo pálido, mais próximo do tálamo, e o putame, mais próximo do córtex cerebral. Juntos, estes núcleos formam o núcleo lentiforme. O terceiro dos núcleos da base é o núcleo caudado, que tem uma grande “cabeça” conectada a uma “cauda”. Os núcleos lentiforme e caudado formam juntos o corpo estriado.
Estruturas próximas que estão funcionalmente ligadas aos núcleos da base são a substância negra do mesencéfalo e os núcleos subtalâmicos do diencéfalo. Axônios da substância negra terminam no núcleo caudado e no putame. Os núcleos subtalâmicos se conectam com o globo pálido.
O corpo estriado representa a região onde chega a maior parte das informações provenientes de diferentes regiões do córtex cerebral. Aquelas relacionadas aos aspectos mais cognitivos, provenientes do córtex associativo, chegam ao núcleo caudado, enquanto aquelas que vêm dos córtices sensoriais e motores chegam ao putame. 
Uma importante função destes núcleos é auxiliar a regulação do início e do término dos movimentos. A atividade neuronal no putame precede ou antecipa movimentos corporais; no núcleo caudado, acontece antes dos movimentos oculares. O globo pálido ajuda na regulação do tônus muscular necessário para movimentos corporais específicos. Os núcleos da base também controlam contrações subconscientes dos músculos esqueléticos. Exemplos disso incluem os movimentos dos braços durante uma caminhada e uma risada que acontece em resposta a uma piada.
VIAS 
Os núcleos da base recebem aferências do córtex cerebral e geram eferências para partes motoras do córtex por meio dos núcleos mediais e ventrais do tálamo. Além disso, os núcleos da base apresentam várias conexões entre si.
Juntos os núcleos participam de um circuito denominado “via direta”, enquanto o núcleo subtalâmico e a substância negra participam do circuito denominado “via indireta”. Os núcleos da base formam um circuito de feedback fechado com informações que vêm de várias partes do córtex para os núcleos da base e retornam via tálamo para o córtex motor, estando envolvidas na iniciação e no término dos movimentos. Dois desses núcleos são fundamentais nesse processo: o corpo estriado, que é o ponto de entrada aos núcleos da base, e o globo pálido interno (GPi), que é o ponto de saída. 
Os NÚCLEOS SUBTALÂMICOS são núcleos pequenos situados entre o tálamo e a substância negra, os quais participam do circuito dos núcleos da base principalmente através de suas conexões com o GPi. Essas sinapses excitatórias agem como facilitadoras da ação inibitória dos neurônios do GPi sobre o tálamo, normalmente participando do término do movimento.
Ao realizar um MOVIMENTO VOLUNTÁRIO, o seguinte circuito de estruturas é ativado: córtex (principalmente córtex frontal, pré-frontal e parietal), corpo estriado, GPi, tálamo (núcleo ventrolateral e núcleo ventroanterior), córtex motor (principalmente AMS). Essa via é denominada via direta e a ativação deste circuito inibe a saída inibitória tônica dos neurônios do GPi sobre o tálamo, liberando, assim, a saída excitatória tônica de neurônios do tálamo ao córtex motor, o que provoca a iniciação do programa e o comando motor do córtex para os motoneurônios da medula espinal. Nesse sentido, esse circuito conecta várias regiões corticais com o córtex motor em uma via de controle por feedback positivo, que também filtra e elimina movimentos indesejados. Ao mesmo tempo, pode ser ativada a via indireta através do seguinte circuito: córtex, corpo estriado, GPe, núcleo subtalâmico, GPi, tálamo, córtex motor. Essa via, ao contrário da anterior, aumenta a inibição do tálamo pelos núcleos da base e, consequentemente, causa redução dos comandos do córtex motor para os motoneurônios espinais. Portanto, a via indireta constitui-se em um controle por feedback negativo. Acredita-se que a via direta estimule a iniciação dos movimentos desejados, enquanto, ao mesmo tempo, a via indireta inibe os movimentos indesejados.
A SUBSTÂNCIA NEGRA também é fundamental nas funções motoras desempenhadas pelos núcleos da base. Esse núcleo é dividido em partes compacta e reticulada. A parte reticulada comunica-se com o colículo superior e, portanto, participa do controle dos movimentos oculares. A parte compacta da substância negra envia neurônios dopaminérgicos que fazem sinapse com as células espinhosas médias do putame, facilitando as sinapses provenientes de neurônios corticais e regulando, assim, os potenciais elétricos dos neurônios eferentes do corpo estriado. O resultado final do efeito da dopamina vinda da substância negra é acentuar a excitabilidade dos neurônios do putame. As vias dopaminérgicas nigroestriatais participam da regulação tanto da via direta como da indireta por diferentes mecanismos, agindo em diferentes neurônios do corpo estriado. Na via direta, a modulação dos neurônios nigrais sobre os neurônios estriatais é excitatória e via receptores tipo D1 localizados nos neurônios GABAérgicos do putame que vão diretamente para os neurônios do GPi. Na via indireta, a dopamina exerce efeito inibitório ao se ligar a receptores tipo D2 localizados em outros neurônios GABAérgicos que vão do putame ao GPe, inibindo esses neurônios. Portanto, a dopamina proveniente da porção compacta da substância negra, ao mesmo tempo que estimula a via direta através de receptores D1, inibe a via indireta através de receptores D2, gerando, como resultado final, o estímulo dos movimentos voluntários pela desinibição dos neurônios talamocorticais. A neurodegeneração da substância negra ocasiona a doença de Parkinson.
De uma forma resumida, no início do movimento, a via direta através do estriado e a substância negra recebem aferências excitatórias do córtex cerebral, que ativam o estriado a inibir os neurônios do globo pálido interno. Isso faz com que eles “liberem” os neurônios talâmicos, que, assim, podem estimular o córtex a dar início ao movimento. Para que isso aconteça, é imprescindível que os neurônios dopaminérgicos também estimulem o estriado junto com o estímulo cortical. Para terminar o movimento, a via indireta é ativada, e outros neurônios do estriado, também ativados pelo córtex, inibem neurônios do globo pálido externo que vão para o núcleo subtalâmico, liberando neurônios tônicos desse núcleo para estimularem os neurônios inibitórios tônicos do globo pálido interno, que, dessa forma, “freiam” os neurônios talâmicos excitatórios que vão para o córtex, cessando o movimento. Durante o movimento, os neurônios dopaminérgicos da substância negra inibem essa via indireta.
Além de influenciar funções motoras, os núcleos da base realizam outras tarefas. Eles ajudam no início e no término de alguns processos cognitivos – como a atenção, a memória e o planejamento – e podem atuar no sistema límbico para regular comportamentos emocionais. Parece que transtornos como a doença de Parkinson, o transtorno obsessivo-compulsivo, a esquizofrenia e a ansiedade crônica envolvem disfunções dos circuitos entre os núcleos da base e o sistema límbico.
MODIFICAÇÃO 
Alterações na coordenação dos movimentos musculares e movimentos musculares anormais resultam de distúrbios do cerebelo e dos núcleos da base. As funções do cerebelo, que são especialmente vitais durante a realização de movimentos musculares rápidos, usam oinput aferente de várias fontes, incluindo receptores de estiramento, proprioceptores, receptores táteis na pele, input visual e sistema vestibular. Os distúrbios cerebelares englobam disfunção vestibulocerebelar, ataxia cerebelar e tremor cerebelar.
Os núcleos da base organizam os padrões básicos de movimento em padrões mais complexos e os liberam quando comandados pelo córtex motor, contribuindo com a graciosidade dos movimentos especializados iniciados e controlados pelo córtex. Distúrbios dos núcleos da base são caracterizados por movimentos involuntários, alterações no tônus muscular e distúrbios na postura. Esses distúrbios compreendem tremor, tiques, hemibalismo, coreia, atetose, distonia e discinesia.
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA 
CURI, R; PROCÓPIO, J - Fisiologia Básica - 2ª ed. Guanabara Koogan, 2017.
TORTORA, G. J.; DERRICKSON, B. Princípios de anatomia e fisiologia. 14a. edição. Guanabara Koogan. Rio de Janeiro, 2016.
Doença de Parkinson
INTRODUÇÃO 
A doença de Parkinson é um distúrbio neurodegenerativo que envolve os sistemas dopaminérgico, noradrenérgico, serotoninérgico e colinérgico, caracteriza-se por sinais e sintomas motores (parkinsonismo – tremor, rigidez, acinesia) e não motores (depressão, transtornos do sono, demência e distúrbios gastrointestinais).
A doença se caracteriza pela destruição progressiva da via nigroestriatal, com a subsequente redução das concentrações de dopamina no corpo estriado.
A síndrome clínica resultante das alterações degenerativas no funcionamento dos núcleos da base frequentemente é denominada parkinsonismo. Na doença de Parkinson, também conhecida como parkinsonismo idiopático, a redução de dopamina resulta da degeneração do sistema nigroestriatal. O parkinsonismo também pode se desenvolver como uma síndrome pós-encefalítica; como um efeito colateral da terapia com substâncias antipsicóticas que bloqueiam os receptores de dopamina; como uma reação tóxica a um agente químico; ou como resultado de grave envenenamento por monóxido de carbono. Além disso, sintomas de parkinsonismo podem se manifestar quando ocorrem danos à via nigroestriatal, em condições como doença vascular cerebral, tumores cerebrais, traumatismo craniano repetido ou transtorno neurológico degenerativo.
EPIDEMIOLOGIA 
A DP compromete cerca de 3% das pessoas acima de 65 anos, sendo os homens ligeiramente mais acometidos. Brancos são mais afetados do que negros. Pessoas com familiares acometidos têm frequência de DP duas a três vezes maior, embora se acredite que fatores ambientais sejam mais importantes do que fatores genéticos. Cerca de 2% dos casos são genéticos, de herança autossômica dominante ou recessiva, tendo sido identificadas pelo menos 12 mutações em diferentes genes. A idade de manifestação dos sintomas motores tem pico entre 55 e 65 anos; casos familiais manifestam-se antes. Manifestações não motoras podem aparecer até 15 anos antes dos sintomas motores. Porém, como não são específicos, não se pode ainda fazer diagnóstico de DP sem a presença dos sinais motores.
ETIOLOGIA 
Embora a causa da doença de Parkinson ainda seja desconhecida, acredita-se que a maioria dos casos surja por uma interação de fatores ambientais e genéticos 
Já foram identificados alguns fatores ambientais que aumentam o risco de doença de Parkinson. Há relatos de que o contato ocupacional com pesticidas agrícolas específicos está relacionado com o desenvolvimento da doença de Parkinson. A vida rural com uso de poços de água foi mencionada como fator de risco de doença de Parkinson, sobretudo se a região foi aspergida com herbicidas e pesticidas. 
Vários genes têm sido identificados que ilustram os diferentes tipos de doença de Parkinson, dependendo se a pessoa herda um gene dominante ou recessivo. Na verdade, verificou-se que a forma recessiva provoca um conjunto mais brando de sintomas do que a forma dominante, que se assemelha à forma mais complexa e grave da doença de Parkinson com corpos de Lewy. 
Mutações em um segundo gene que codifica a proteína parkin estão associadas à forma autossômica recessiva, de manifestação precoce da doença de Parkinson. A proteína parkin age como uma enzima (i. e., ubiquitina ligase) no sistema conjugado ubiquitina, que tem como alvo proteínas defeituosas e com dobras anormais para serem destruídas. A perda da função normal da proteína parkin é postulada como sendo o motivo pelo qual as proteínas anormais se agregam e causam alterações neurodegenerativas. 
Também existem síndromes que podem causar parkinsonismo e que não são realmente a doença de Parkinson idiopática, como o parkinsonismo induzido por 1-metil-4 fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP), o parkinsonismo pós-infeccioso, a degeneração estriatonigral e a paralisia supranuclear progressiva, em que o achado comum é a perda de neurônios dopaminérgicos pigmentados na substância negra.
Os núcleos na substância negra projetam fibras até o corpo estriado. As fibras nervosas transportam dopamina para o corpo estriado. A perda de células nervosas dopaminérgicas na substância negra do encéfalo é considerada responsável pelos sintomas de parkinsonismo.
MANIFESTAÇÕES CLINICAS 
A doença manifesta-se com sinais e sintomas extrapiramidais, como bradicinesia, rigidez, tremor durante o repouso, postura encurvada e marcha com passos progressivamente encurtados e acelerados, acompanhados de face inexpressiva característica. 
Características clinicas da doença de Parkinson
	Características motoras essenciais
	Bradicinesia
Tremor de repouso
Rigidez
Instabilidade postural
	Outras características motoras
	Micrografia
Fácies em máscara (hipomimia)
Diminuição do piscar dos olhos
Salivação
Voz baixa (hipofonia)
Disfagia
Freezing
	Características não motoras
	Anosmia
Distúrbios sensitivos (p. ex., dor)
Transtornos do humor (p. ex., depressão)
Distúrbios do sono (p. ex., Distúrbio comportamental do sono REM.)
Distúrbios autonômicos
- Hipotensão ortostática
- Distúrbios gastrintestinais
- Distúrbios geniturinários
- Disfunção sexual
Comprometimento cognitivo/demência
O tremor é a manifestação mais visível da doença, o qual afeta os segmentos distais dos membros, principalmente as mãos e os pés; cabeça, pescoço, face, lábios e língua ou mandíbula. Geralmente é unilateral, acontece quando o membro está apoiado e em repouso e desaparece com o movimento e o sono. O tremor, por fim, progride para envolver os dois lados do corpo.
Rigidez é definida como a resistência ao movimento tanto de flexão quanto de extensão na amplitude completa do movimento. É mais evidente durante o movimento articular passivo e envolve movimentos bruscos, como os de uma roda dentada ou uma catraca, que necessitam de uma energia considerável para que sejam executados. Podem se desenvolver contrações de flexão como resultado da rigidez. Tal como acontece com o tremor, a rigidez em geral começa unilateralmente, mas avança para envolver os dois lados do corpo.
A bradicinesia é caracterizada pela lentidão para iniciar e executar movimentos e dificuldade com a interrupção súbita e inesperada de movimentos voluntários. Movimentos associativos inconscientes são realizados em etapas desconexas, e não de um modo harmonioso e coordenado. Esse é o sintoma mais incapacitante da doença de Parkinson. Pessoas com a doença têm dificuldade para iniciar a marcha e dificuldade para virar. Enquanto caminham, podem congelar no lugar e se sentir como se seus pés estivessem colados ao chão, especialmente quando se deslocam através de uma porta ou se preparam para virar. Quando andam, inclinam-se para a frente para manter seu centro de gravidade e dão pequenos passos, arrastando-se sem balançar os braços, além da dificuldade de alterar o ritmo da marcha. 
As manifestações de parkinsonismo em estágio avançado incluem quedas, flutuações na função motora, distúrbios neuropsiquiátricos e distúrbios do sono. A perda de reflexos posturais predispõe a quedas, frequentemente para trás. Movimentos faciais emocionais e voluntários se tornam limitados e mais lentos à medida que a doença evolui;a expressão facial se torna rígida como uma máscara. Ocorre perda do reflexo de piscar e problemas para expressar emoções. Os músculos da língua, palato e garganta se enrijecem. A pessoa pode babar por causa da dificuldade em mover a saliva para a parte de trás da boca e deglutir. A fala se torna lenta e monótona, sem modulação, e as palavras são mal articuladas.
Como os núcleos da base também influenciam o sistema nervoso autônomo, pessoas com doença de Parkinson muitas vezes apresentam sudorese, secreção da glândula sebácea e salivação excessivas e descontroladas. Pode haver sintomas autônomos, como lacrimejamento, disfagia, hipotensão ortostática, regulação térmica, obstipação, impotência e incontinência urinária, em particular nos estágios finais da doença.
A disfunção cognitiva também pode ser uma característica importante associada à doença de Parkinson. A forma mais grave de demência é observada em cerca de 20% das pessoas com doença de Parkinson. O déficit no funcionamento executivo e na recuperação da memória podem estar entre os primeiros sinais de declínio cognitivo, como evidenciado pela dificuldade de planejamento, início e realização de tarefas. A demência, quando ocorre, muitas vezes é manifestação tardia da doença, e a taxa de declínio pode ser considerada lenta em comparação com a doença de Alzheimer.
	DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO
	CARACTERÍSTICAS
	Tremor
	Contrações involuntárias e oscilantes de grupos musculares opostos em torno de uma articulação
Habitualmente bastante uniforme em frequência e amplitude
Pode ocorrer como tremores de repouso e tremores posturais, que acontecem quando a parte é mantida em posição estável
	Distúrbios hipocinéticos
	Lentidão ao iniciar o movimento e redução na amplitude e na força do movimento (bradicinesia)
	Coreia
	Movimentos irregulares (torcendo e retorcendo)
Acentuado por movimentação e por estimulação ambiental; frequentemente interferem nos padrões normais de movimento
Podem ser movimentos do rosto, como caretas, erguer as sobrancelhas, revirar os olhos e mexer com a língua (enrolar, mostrar ou esconder a língua)
Nos membros os movimentos são, em grande parte, distais. Podem ser movimentos que simulam o dedilhar do piano, alternados com extensão e flexão dos dedos
	Atetose
	Movimento contínuo, sinuoso, de torção das articulações de um membro ou do corpo.
	Balismo
	Movimentos violentos, ritmados, de grande amplitude, especialmente nos membros de um lado do corpo (hemibalismo)
	Distonia
	Manutenção de uma postura anormal resultante de um movimento de torção dos membros, pescoço ou tronco
Frequentemente resulta de contração simultânea de músculos agonistas e antagonistas
Pode resultar em posturas grotescas e retorcidas
	Discinesia
	Movimentos irregulares bizarros (torcendo e retorcendo)
Frequentemente envolve a face, boca, mandíbula e língua, formando uma careta, o franzimento dos lábios ou protrusão da língua
Membros afetados com menos frequência
Discinesia tardia é uma reação adversa que pode se desenvolver com o uso prolongado de alguns medicamentos antipsicóticos
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA 
PORTH, C. M.; GROSSMAN, S. C. Fisiopatologia. 9ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018.
BRASILEIRO FILHO, Geraldo. Bogliolo: patologia geral.6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2019.
Destruição das células nervosas dopaminérgicas da substância negra nos núcleos da base
Redução das reservas de dopamina
Degeneração da via negroestriatal dopaminérgica
Desequilíbrio entre os neurotransmissores excitatórios (acetilcolina) e inibitorios (dopamina) no corpo estriado
Comprometimento dos tratos extrapiramidais que controlam os movimentos complexos do corpo 
Manifestações clinicas 
Tremores 
Rigidez 
Bradicinesia 
Alterações posturais