Aula 6 - Dislipidemia e aterosclerose

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1 AV1 – Cardiologia – Prof.ª Onilmar– Fernanda Pereira – insta: @medicomfe- 6º período – 2022.1 
10/03/2022 – Aula 6 
INTRODUÇÃO 
O organismo de maneira geral necessita de gordura para 
manter seu metabolismo. 
FOSFOLIPÍDEOS: constituem a estrutura básica das 
membranas celulares 
COLESTEROL: precursor de hormônios esteroides, ácidos 
biliares e vitamina D. Atuam também na fluidez da MP e na 
ativação de enzimas. 
TRIGLICERÍDEOS (TG): armazenamento energético, se 
deposita no tecido adiposo e muscular. 
LIPOPROTEÍNAS E APOLIPOPROTEÍNAS 
LIPOPROTEÍNAS: transporte de lipídeos pelo plasma. 
APOLIPOPROTEÍNAS: formação de particulas lipoproteícas, 
ligantes a receptores de membrana, cofatores enzimáticos 
(CII, CIII, AI) 
ApoB100 – mais prevalente no LDL 
ApoB48 – auxilia no transporte do quilomicron pelo sangue. 
ApoE – sinalizador 
De maneira geral, o metabolismo se inicia pela ingesta. A 
proteína Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1-L1), parte de um 
transportador de colesterol intestinal (ácidos graxos e outras 
partículas lipídicas), está situada na membrana apical do 
enterócito e promove a passagem do colesterol através da 
borda em escova desta célula, facilitando a absorção 
intestinal do colesterol. Após a absorção os ácidos graxos são 
utilizados na produção de quilomícrons que inclui em sua 
estrutura ApoB48 e ApoB100, na própria célula intestinal. 
Os quilomícrons são então secretados pela célula intestinal 
no sistema linfático, e a partir daí ganham a circulação e 
chegam ao músculo e tecido adiposo. No interior dos 
capilares desses tecidos, o quilomicrons sofre o processo de 
lipólise pela lipase lipoproteica (LPL), liberando ácidos 
graxos, colesterol e glicerol que segue para se depositar no 
músculo e tecido adiposo. 
O remanescente dessas partículas lipídicas será capturado 
pelo fígado para formação do VLDL. A síntese de VLDL no 
fígado necessita da proteína de transferência de TG 
microssomal (MTP), responsável pela transferência dos TG 
para a ApoB 100, permitindo a formação da VLDL. 
A montagem hepática da VLDL também tem sido 
reconhecida como foco terapêutico no tratamento 
da hipercolesterolemia, seja pela inibição da síntese 
de Apolipoproteína B 100 (ApoB), ou pela inibição 
da MTP. 
 
 
LDL corresponde a lipoproteína de baixa densidade que 
carreia TG (colesterol), combinada à ApoB100. 
No interior das células, o colesterol livre pode ser 
esterificado para depósito por ação da enzima Acil-
CoA:Colesteril Aciltransferase (ACAT). 
O LDL é capturado pelo fígado, principalemnte, através da 
expressão de receptores de LDL (rLDL) nos hepatócitos. Esse 
mecanismo de captura do LDL é o principal responsável pelo 
nível de colsterol no sangue e depende da HMG-CoA 
redutase (responsável pela síntese intracelular do 
colesterol). A inibição dessa enzima é um alvo terapêutico no 
tratamento da hipercolesterolemia, uma vez que ao diminuir 
a produção intracelular de colesterol haverá o aumento da 
expressão de receptores para capturar LDL. 
Quando a LDL se liga à ApoA através de uma ligação 
covalente esse “complexo” pode estar associado a 
progressão da placa aterosclerótica. 
A PCSK9 é uma protease expressa predominantemente pelo 
fígado, intestino e rins, capaz de inibir a reciclagem do LDLR 
de volta à superfície celular, resultando em menor número 
de receptores e aumento dos níveis plasmáticos de LDL. Por 
isso, a inibição da PCSK9 é uma meta terapêutica no 
tratamento da hipercolesterolemia. 
As partículas de HDL são formadas no fígado, no intestino e 
na circulação. Seu principal conteúdo proteico é 
representado pelas apos AI e AII, por isso é mais denso. O 
colesterol livre da HDL, recebido das membranas celulares, 
é esterificado por ação da Lecitina-Colesterol Aciltransferase 
(LCAT), processo importante para a estabilização e 
transporte do colesterol pelo plasma até o fígado. A ApoA-I, 
principal proteína da HDL, é cofator desta enzima. 
A HDL é um fator de proteção endotelial contra a 
aterogênese, uma vez que ela remove lipídeos oxidados da 
LDL, inibe a fixação de molécular de adesão e a penetração 
de monócitos e estimula a liberação de óxido nítrico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dislipidemia e aterosclerose 
 
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O sistema de transporte de lipoproteínas tem duas funções 
principais: transporte eficiente de TG do intestino e fígado 
para os locais de utilização (tecido adiposo e muscular), e 
transporte do colesterol do tecido periférico para síntese de 
membrana e produção de hormonios esteroides, ou para o 
fígado para a síntese de ácidos biliares. 
 
 
 
Braunwald, et al. 10ª ed 
Nível de evidência (qualidade do estudo) e classe de 
recomendação (entendimento da comunidade sobre o 
assundo) . 
CLASSIFICAÇÃO 
Tipo: 
• Hiperlipidemia: níveis elevados de lipoproteínas 
• Hipolipidemia: níveis plasmáticos de lipoproteínas 
baixos 
Origem: 
• Primária: causa genética. 
• Secundária: decorrente do estilo de vida 
inadequado, de certas condições mórbidas, ou de 
medicamentos. 
 
 
Laboratorial: 
• Hipercolesterolemia isolada: aumento isolado do 
LDL-c (LDL-c ≥ 160 mg/dL). 
• Hipertrigliceridemia isolada: aumento isolado dos 
triglicérides (TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/dL, se a 
amostra for obtida sem jejum). 
• Hiperlipidemia mista: aumento do LDL-c (LDL-c ≥ 
160 mg/dL) e dos TG (TG ≥ 150 mg/dL ou ≥ 175 mg/ 
dL, se a amostra for obtida sem jejum). Se TG ≥ 400 
mg/dL, o cálculo do LDL-c pela fórmula de 
Friedewald é inadequado, devendo-se considerar a 
hiperlipidemia mista quando o não HDLc ≥ 190 
mg/dL. 
• HDL-c baixo: redução do HDLc (homens < 40 mg/dL 
e mulheres < 50 mg/dL) isolada ou em associação 
ao aumento de LDL-c ou de TG. 
Fenotípica (Fredrickson): separação eletroforética das 
frações de lipoproteínas. Não ajuda na pesquisa etiológica 
ou na decisão terapêutica. 
• Em desuso 
FISIOPATOLOGIA DISLIPIDEMIA PRIMÁRIA 
O acúmulo de TG que resulta em hipertrigliceridemia 
(quilimícron e VLDL) está relacionado à redução da hidrólise 
do TG pela LPL ou aumento da produção de VLDL pelo fígado. 
O acúmulo de colesterol (LDL) resulta em 
hipercolesterolemia. 
Pesquisar na família e fazer tratamento mais agressivo, uma 
vez que o risco cardiovascular é muito mais alto. 
FISIOPATOLOGIA DISLIPIDEMIA SECUNDÁRIA 
 
 
VIA EXÓGENA 
VIA ENDÓGENA 
gorduras do fígado 
se direcionam aos 
tecidos periféricos 
captam colesterol não esterificado dos tecidos 
periféricos, esterificam (LCAT) e levam para o fígado. 
 
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FATORES DE RISCO PARA DISLIPIDEMIA SECUNDÁRIA 
Comportamento 
Hábitos alimentares 
Genética 
Medicamentos 
CLASSIFICAÇÃO DE RISCO – IMPORTANTE SABER 
SEM TRATAMENTO HIPOLIPEMIANTE: 
Muito Alto Risco: 
1. Doença Ateroscletótica significativa (qualquer sítio) 
IIaB ou 
2. Obstrução >/= 50% (qualquer território) IIaC 
Alto Risco IIaC 
1. Aterosclerose subclínica documentada (USG 
caróticas c/ placa; ITB < 0,9; 
2. CAC > 100 ou a placas em Angio-CT de coronárias); 
3. AAA/ DRC com TFG < 60ml/min, fase pré dialítica 
4. LDL >/= 190 mg% 
5. DM 1 ou 2 e com LDL-c entre 70 e 189 mg/dL e 
presença deEstratificadores de Risco (ER) ou 
Doença Aterosclerótica Subclínica (DASC). 
Risco Intermediário IA 
1. Se ERG entre 5 e 20% p/ homens e entre 5 e 10% p/ 
mulheres e DM sem ER e DASC já citados 
Baixo Risco IA 
1. Indivíduos com ERG (em 10 anos) < 5%, calculado 
pelo ERG 
EM USO DE ESTATINAS 
Usar fator de correção para o 
colesterol total no cálculo do ERG. 
Fator de correção: 1,43 
 
ATEROSCLEROSE E MECANISMO DE FORMAÇÃO E ROTURA 
DA PLACA 
A aterosclerose corresponde a uma doença inflamatória 
crônica multifatorial, que se inicia em resposta à agressão do 
endotélio, camada íntima de vasos de médio e grande 
calibre.As lesões inicias, estrias gordurosas, inciam na infância (9 a 
13 anos), quando o colesterol se acumula em macrófagos na 
camada íntima. 
A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a agressão 
ao endotélio vascular por diversos fatores de risco, como 
dislipidemia, hipertensão arterial ou tabagismo. A disfunção 
endotelial aumenta a permeabilidade da íntima às 
lipoproteínas plasmáticas, favorecendo a retenção destas no 
espaço subendotelial. São expressas moléculas de 
sinalização e adesão leucocitária. 
Monócitos são recrutados para o local, tranformam-se em 
macrófagos e estes fagocitam o colesterol, formando a 
célula espumosa, uma vez que os macrófagos não 
conseguem digerir o LDL eles mantém o colesterol em seu 
interior. Uma vez ativados, os macrófagos são, em grande 
parte, responsáveis pela progressão da placa aterosclerótica 
por meio da secreção de citocinas, que amplificam a 
inflamação, e de enzimas proteolíticas, capazes de degradar 
colágeno e outros componentes teciduais locais. 
Há liberação de espécies reativas de oxigênio, promovendo 
vasoconstrição e reduzindo propriedade antitrombóticas. 
O depósito de lipoproteínas na parede arterial ocorre de 
maneira proporcional à concentração destas lipoproteínas 
no plasma. 
Placa estável – tem muita estrutura fibrosa e colagenosa. 
Formando uma capa espess, com poucas células 
inflamatórias, e núcleo lipídicos e necrótico menores. 
As placas instáveis possuem atividade inflamatória intensa, 
com muita atividade proteolítica, e núcleo lipídicos e 
necrótico bem maiores, o que pode levar a formação de um 
processo aterotrombótico, ruptura da placa ou erosão 
endotelial, levando à geração de trombina, ativação 
plaquetária e formação do trombo, determinando as 
principais complicações da aterosclerose, infarto agudo do 
miocárdio e Acidente Vascular Cerebral (AVC). 
 
 
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RELAÇÃO: ATEROSCLEROSE E DAC, REFLEXO DE ALTO 
RISCO 
Escore de Risco Global (ERG), que estima o risco de infarto 
do miocárdio, AVC, ou insuficiência cardíaca, fatais ou não 
fatais, ou insuficiência vascular periférica em 10 anos. Ele 
deve ser utilizado na avaliação inicial, ou mesmo em 
pacientes em uso de estatinas, entre os indivíduos que não 
foram enquadrados nas condições de muito alto ou alto 
risco. 
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR 
“O diagnóstico de hipercolesterolemia familiar deve ser 
considerado se houver níveis muito elevados de colesterol 
(acima do percentil 90), presença de xantomas tendinosos, 
arco córneo em paciente com menos de 45 anos, xantomas 
tuberosos ou xantelasma em pacientes com menos de 25 
anos e familiar de primeiro grau com as manifestações 
anteriores.” (CONITEC 2020). 
“(...) pode ser complementada por exames subsidiários, 
como o ultrassom de tendão, em casos selecionados...” 
(Atualização Diretriz HF 2021) 
Heterozigotos: 1:500 em médico (1:223 /critérios clínicos e 
1:217 /teste genético - Copenhagen General Population 
Study). 
Homozigotos: de 1: 1.000.000 a 1:160.000, a depender de 
efeito “fundador”. 
“Defeitos da Apo B e aqueles relacionados com ganho de 
função da PCSK9 que participa do catabolismo do receptor 
da LDL constituem aproximadamente 5%, e menos de 1% do 
fenótipo de HF” (Diretriz HF 2021) 
APO B100 – única APO da LDL/ defeitos de estrutura e 
reciclagem. 
DIAGNÓSTICO HF 
 
1. Afastar causas secundárias de hipercolesterolemia 
2. Suspeitar em adultos (≥ 20 anos) com LDL-c ≥ 190 
mg/dl 
3. 80% chance pop geral se LDL-c ≥ 250 mg/dl em 
indivíduos com 30 anos ou mais; 
4. LDL-c ≥ 220 mg/dl entre 20 e 29 anos 
5. LDL-c ≥ 190 mg/dl nos que têm menos de 20 anos. 
6. HF é provável também se LDL-c ≥ 190 mg/dl de 
famílias com distribuição bimodal do LDL-c, nas 
quais alguns membros apresentam taxas 
tipicamente baixas (LDL-c < 130 mg/dl), enquanto 
outros (os afetados por HF) exibem taxas 
tipicamente elevadas, ≥ 190 mg/dl. 
Rastreamento em cascata clínico laboratorial ou genético. 
Critérios diagnósticos na hipercolesterolemia familiar (HF) 
homozigótica 
1. Confirmação genética de dois alelos mutantes nos genes LDLR, 
APOB, PSCK9, ou no lócus do gene LDLRAP1 OU 
2. LDL-c sem tratamento > 500 mg/dL ou LDL-c tratada > 300 mg/dL 
mais algum dos seguintes critérios: Xantomas cutâneos ou 
tendinosos antes dos 10 anos OU 
3. Valores de LDL-c elevados consistente com HF heterozigótica em 
ambos os pais* 
Os valores de LDL-c acima são apenas indicativos de HF homozigótica, mas 
devem-se considerar valores menores para o diagnóstico de homozigóticos, 
na presença de outros critérios. * Exceto no caso de hipercolesterolemia 
autossômica recessiva. LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade. 
Exames Complementares 
1. Métodos usados para pesquisa (Ultracentrifugação 
e Espectroscopia por RM por exemplo) 
Métodos laboratoriais mais convencionais 
1. Eletroforese de baixa e alta resolução 
2. Método Enzimático Colorimétrico: mede CT, do 
HDL-c e dos triglicerídeos → Onde o LDL é calculado 
pela Fórmula de Friedewald: LDL-c = CT – HDL-c –
TG/x 
[em que TG/x é uma estimativa do VLDL – c, conforme tabela 
de ajuste proposta por Martin. et al. (IIaC)] 
Recomendação: o perfil lipídico completo pode ser coletado sem 
jejum, mantendo-se o estado metabólico estável e dieta habitual. 
Os valores de colesterol total, HDL-c, não HDL-c e LDL-c não sofrem 
influência do estado alimentar. Se a concentração de triglicérides 
estiver elevada (> 440 mg/dL) sem jejum, o médico fará outra 
prescrição para nova avaliação de triglicérides com jejum de 12 
horas e será considerado um novo exame de triglicérides pelo 
laboratório clínico (Grau de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: 
C). 
O laboratório deve informar no laudo as duas diferentes situações: 
sem jejum e jejum de 12 horas, de acordo com o critério do médico 
solicitante. 
O médico avaliará o resultado do perfil lipídico do paciente, de 
acordo com a indicação do exame, o estado metabólico e a 
estratificação de risco. 
 
 
 
 
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COMO PREVINIR? 
MEV – mudança do estilo de vida 
Alimentação 
Exercício físico 
Controle de peso corporal 
Cessar tabagismo 
Cessar consumo de álcool 
TRATAMENTO 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO 
 
Hipercolesterolemia 
Estatinas: o uso de estatina está indicado em terapias de 
prevenção primária e secundária como primeira opção (Grau 
de Recomendação: I; Nível de Evidência: A) 
 
Ezetimiba: a inibe a absorção de colesterol na borda em 
escova do intestino delgado, atuando seletivamente nos 
receptores NPC1-L1 e inibindo o transporte intestinal de 
colesterol. A inibição da absorção de colesterol (em grande 
parte do colesterol biliar) leva à diminuição dos níveis de 
colesterol hepático e ao estímulo à síntese de LDLR, com 
consequente redução do nível plasmático de LDL-c de 10 a 
25%. A ezetimiba é empregada na dose única de 10 mg ao 
dia 
Resinas: sequestradores dos ácidos biliares, atuam 
reduzindo a absorção enteral de ácidos biliares. Como 
resultado, ocorre depleção do colesterol celular hepático, 
estimulando a síntese de LDLR e de colesterol endógeno. 
Como consequência deste estímulo à síntese, pode ocorrer 
aumento da produção de VLDL e, consequentemente, de TG 
plasmáticos. No Brasil, somente a colestiramina está 
disponível. 
A adição de colestiramina ao tratamento com estatinas pode 
ser recomendada quando a meta de LDL-c não é obtida 
apesar do uso de estatinas potentes em doses efetivas (Grau 
de Recomendação: IIa; Nível de Evidência: C). 
A colestiramina (único inibidor disponível no Brasil) é 
apresentada em envelopes de 4 g. A posologia inicial é de 4 
g ao dia, podendo-se atingir, no máximo, 24 g ao dia. 
Entre os efeitos bioquímicos, é possível o aumento dos níveis 
de TG, secundárioao estímulo à síntese hepática de VLDL. 
Como consequência, seu uso deve ser evitado na 
hipertrigliceridemia, particularmente se houver níveis acima 
de 400 mg/dL. 
Hipertrigliceridemia 
Recomenda-se primeiramente o uso de fibratos e, em 
segundo lugar, o ácido nicotínico ou a associação de ambos. 
Ômega 3 também pode ser utilizado. 
Caso estas taxas estejam acima de 500 mg/dL, deve-se iniciar 
o tratamento com um fibrato, adicionando-se, se necessário, 
ácido nicotínico e/ou ômega 3. Nesta situação, a meta 
prioritária é a redução do risco de pancreatite. 
Caso as taxas de TG estejam abaixo de 500 mg/dL, deve-se 
iniciar o tratamento com uma estatina isoladamente e, se 
necessário, associando-se a ezetimiba, priorizando-se a 
meta de LDL-c ou não HDL-c. 
Fibratos: agem estimulando os receptores nucleares PPAR-
α. Este estímulo leva ao aumento da produção e da ação da 
LPL, responsável pela hidrólise intravascular dos TG, e à 
redução da ApoC-III, responsável pela inibição da LPL. O 
estímulo ao receptor também leva a maior síntese da ApoA-
I e, consequentemente, de HDL. 
Efeito dos fibratos em pacientes com DM2 - O 
tratamento reduziu a incidência e a progressão da 
retinopatia, diminuiu micro e macroalbuminúria, e 
retardou a perda de função renal. Além disso, 
diminuiu as amputações, principalmente distais. 
Ácido nicotínico (niacina): reduz a ação da lipase tecidual 
nos adipócitos, levando à menor liberação de ácidos graxos 
livres para a corrente sanguínea. 
Como os efeitos adversos relacionados ao rubor facial ou 
prurido ocorrem com maior frequência no início do 
tratamento, recomenda-se dose inicial de 500 mg ao dia com 
aumento gradual − em geral para 750 mg e, depois, para 
1.000 mg, com intervalos de 4 semanas a cada titulação de 
dose, buscando-se atingir 1 a 2 g diárias. O pleno efeito sobre 
o perfil lipídico apenas é atingido com o decorrer de vários 
meses de tratamento. Com a forma de liberação 
intermediária e o uso de doses atualmente mais baixas de 
 
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niacina, outros efeitos como alterações gastrintestinais, 
hiperglicemia e hiperuricemia tornaram-se mais raros. 
FÁRMACOS NOVOS 
Inibidores da proteína de transferência de ésteres de 
colesterol – torcetrapibe, anacetrapibe, dalcetrapibe e 
evacetrapibe. 
Inibidor da proteína de transferência de triglicérides 
microssomal: lopitamida 
Inibidores da síntese de Apolipoproteína B (antissenso anti-
ApoB): mipomersen (Não disponível no Brasil) 
Inibidores da síntese de Apolipoproteína C-III (antissenso 
anti-ApoC-III) 
Antissenso antiapolipoproteína C-III (volanesorsen) 
Lipase ácida lisossômica recombinante humana 
Inibidores da PCSK9: como a PCSK9 atua na diminuição da 
densidade de LDLR na superfície do hepatócito, a inibição 
dessa proteína irá aumentar a expressão desse receptor, 
favorecendo a captura (depuração) de LDL circulante. 
Dois inibidores da PCSK9 totalmente humanos foram 
aprovados no Brasil para comercialização em 2016, o 
Alirocumabe e o Evolocumabe. Ambos são aplicados por 
meio de injeção subcutânea − o Alirocumabe a cada 2 
semanas, na dose de 75 mg ou 150 mg, enquanto o 
Evolocumabe com injeção de 140 mg, a cada 2 semanas, ou 
420 mg, uma vez ao mês.