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Farmacodinâmica DEFINIÇÕES - Estuda os mecanismos pelos quais um medicamento atua sobre as funções bioquímicas ou fisiológicas de um organismo vivo - Ocupa-se do estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação - “Refere-se aos efeitos de um fármaco no organismo” - Realiza o estudo quantitativo, ou seja, a relação dose/resposta dos efeitos biológicos e terapêuticos dos medicamentos - Importância primordial para entendimento sobre os efeitos farmacológicos e adversos; informar sobre o tratamento de intoxicações MECANISMOS DE AÇÃO Divisão dos mecanismos Medicamentos Estruturalmente Inespecíficos - Efeito farmacológico não decorre diretamente da estrutura química da molécula agindo em um determinado receptor, mas sim provocando alterações nas propriedades físico-químicas - Grau de ionização, solubilidade, etc. - Mudanças em mecanismos importantes das funções celulares e levando a desorganização de uma série de processos metabólicos - Anestésicos inalatórios, desinfetantes Medicamentos Estruturalmente Específicos - Efeito farmacológico decorre essencialmente de sua estrutura química - Se ligam a receptores formando um complexo que provoca alteração na função celular - Pequenas variações na estrutura química levam a alterações substanciais na atividade farmacológica - Concentrações menores do que os inespecíficos para promover ação Receptores - Tipos de interação química – medicamento/receptor - A duração do efeito irá depender do tipo de ligação entre o receptor e o medicamento Alvos para a ação de fármacos - O alvo de ligação de um medicamento no organismo são macromoléculas proteicas com função de: enzimas; moléculas transportadoras (carreadoras); canais iônicos; receptores de neurotransmissores e ácidos nucleicos Enzimas - Efeito farmacológico através da interação com enzimas - Atuando como inibidores destas: neostigmina inibindo reversivelmente a acetilcolinesterase; ácido acetilsalicílico inibindo a ciclo-oxigenasse (COX) - Alterando a estrutura química dos medicamentos, transformando-os em produtos anormais, que acarretam na desorganização de uma determinada via metabólica Moléculas Transportadoras (Carreadoras) - Efeito farmacológico interferindo nas proteínas transportadoras Proteínas transportadoras responsáveis pelo carreamento de várias substâncias para o interior das células (ex. glicose, aminoácidos, íons e neurotransmissores) - As proteínas transportadoras possuem locais de reconhecimento (captam moléculas específicas). Local de ação de alguns medicamentos, bloqueando o sistema de transporte. Ex: cocaína – impede a captação das catecolaminas; glicosídios cardíacos – inibem a bomba Na+/K+-ATPase do músculo cardíaco Receptores celulares - Grupo de proteínas celulares cuja função no organismo é atuar como receptores de substâncias endógenas (p. ex. hormônios, neurotransmissores e autacoides) - Transmitem a informação de forma: direta (via canal iônico); indireta (via segundo mensageiros) Receptores celulares – Canais iônicos (de efeito rápido) - Estão acoplados diretamente a um canal iônico (INOTRÓPICOS) - Receptor colinérgico nicotínico, receptor GABAérgico, receptores glutamatérgicos - Os canais iônicos se alteram quando há ligação do neurotransmissor ao receptor └ Aumento da permeabilidade da membrana celular a íons específicos └ Mudança do potencial elétrico das membranas celulares e da composição iônica intracelular - Os fármacos podem afetar a função do canal iônico de duas formas: └ Através da ligação à própria proteína do canal (ao sítio de ligação dos canais controlados por ligantes, ou a outras partes da molécula do canal) └ Através de uma interação indireta, envolvendo uma proteína G e outros intermediários – receptores metabotrópicos Receptores celulares – Ligados à proteína G (de efeito intermediário) - A maioria dos receptores conhecidos na atualidade (METABOTRÓPICOS) - As proteínas G são os mensageiros entre os receptores e as enzimas responsáveis pelas mudanças no interior das células Receptores → Proteínas → G → Enzimas → Mudança - Compostas de três subunidades (complexo α, β, γ), estando uma delas associadas ao GTP, de onde advém a nominação G dessas proteínas - Subunidades α, β, γ que constituem a proteína estão ancoradas na membrana citoplasmática, podendo deslocar-se livremente no plano da membrana - Agonista-Receptor = alteração conformacional no receptor fazendo com que ele adquira alta afinidade pelo complexo αβγ - O processo é concluído quando o GTP é hidrolisado a GDP pela GTPase da subunidade α - A α-GDP resultante dissocia-se da proteína efetora e une-se novamente as subunidades βγ, completando o ciclo - Tipos de proteína G: └ Gs: estimulante (stimulation) dos receptores de adenilato ciclase └ Gi: inibidora (inhibition) dos receptores de adenilato ciclase └ Go: relacionada com os canais iônicos └ Gq: ativadora da fosfolipase C RELAÇÃO DOSE/RESPOSTA - Para melhor entendimento sobre a interação medicamento/receptor é necessário quantificar a concentração de um determinado medicamento e o efeito biológico que ele causa. - A intensidade de efeito produzido pelo medicamento em geral depende da quantidade administrada e do número de receptores com os quais este agente efetivamente interage Fármacos Agonistas X Antagonistas Agonistas: indica que uma determinada substância, ao se ligar ao receptor, produz ativação deste, acarretando em efeito farmacológico Antagonistas: Se refere a uma substância que, ao se combinar com o receptor, não produz ativação deste Dados sobre potência, eficácia e mecanismo de ação do fármaco Potência - Representada ao longo do eixo da concentração ou dose - Quanto menor a concentração ou dose do medicamento necessária para desencadear determinado efeito (in vivo ou in vitro) mais potente é esse medicamento - In vivo, sofre influência dos parâmetros farmacocinéticos e dos parâmetros farmacodinâmicos - In vitro, sofre influência dos parâmetros farmacodinâmicos - A potência de um medicamento não é fundamental para sua escolha! - Faz pouca diferença se a dose eficaz de um medicamento é da ordem de mg ou μg, desde que seja administrada na concentração correta! - Fármacos pouco potentes: necessidade de doses elevadas; administração incômoda - Fármacos muito potentes: a manipulação deve ser cuidadosa, evitando assim intoxicações Eficácia (Efeito Máximo ou Eficácia Máxima) - Propriedades inerentes à ligação medicamento + receptor = efeito farmacológico! - Platô na curva dose-resposta - Os fatores que limitam a eficácia de um medicamento são normalmente o aparecimento dos efeitos colaterais Inclinação - Reflete o mecanismo de ação de um fármaco, assim como sua ligação com receptor - Fármacos com o mesmo MDA não apresentam diferenças significativas entre si - Grande inclinação da curva dose/resposta indica também que pequenas variações na dose levam a grandes variações na intensidade do efeito! Índice Terapêutico ou Margem de Segurança - O índice terapêutico de um fármaco é a razão entre a dose tóxica e a dose capaz de produzir a resposta clinicamente desejada - Índice terapêutico = dose tóxica/dose efetiva - Na prática, o índice terapêutico é calculado a partir da razão entre: - Medicamentos com amplo I.T. apresentam uma ampla faixa de concentração que leva ao efeito requerido (janela terapêutica) - Fármacos que apresentam uma estreita janela terapêutica (I.T. < 10) - pequena diferença entre as concentrações terapêuticas e tóxicas - Monitoração cuidadosa da dose, efeitos clínicos e das concentrações sanguíneas destes fármacos, visando assegurar eficácia sem toxicidade Efeitos Anormais aos Medicamentos Hiperreativo - Indivíduos que apresentam respostas a doses baixas de determinado medicamentoque não causam efeito na grande maioria da população Hiporreativo - Indivíduos que necessitam de doses maiores do que as normalmente utilizadas pela população para desencadear efeito farmacológico Tolerância - A Hiporreatividade também pode ser chamada de tolerância! - Indivíduos que necessitam de doses maiores do que as normalmente utilizadas pela população para desencadear efeito farmacológico └ Desencadeada por uma exposição prévia ao medicamento, o qual causa alterações farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas, promovendo com o decorrer do tempo, uma resposta farmacológica menor Taquifilaxia ou dessensibilização - Hiporreatividade que se desenvolve em alguns minutos, não em vários dias ou semanas, como necessário para a ocorrência de tolerância Idiossincrasias ou efeito incomum - Aparecimento de um efeito não esperado após o uso de um medicamento e que ocorre em pequena porcentagem de indivíduos Hipersensibilidade - Restringe-se somente aos fenômenos causados pelas reações alérgicas que tem como explicação a ligação antígeno-anticorpo, com consequente liberação de histamina INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA Sinergismo - Efeito de dois medicamentos ocorrendo na mesma direção, pode ser por Sinergismo por adição (Adição) - O efeito combinado de dois ou mais fármacos é igual a soma dos efeitos isolados de cada um deles Sinergismo por potenciação (Potenciação) - O efeito combinado de dois ou mais fármacos é maior do que a soma dos efeitos isolados de cada um deles - É comum que as substâncias associadas não atuem pelo mesmo mecanismo de ação - A potenciação ocorre por interferência na biotransformação, distribuição ou excreção Antagonismo - Interação de dois medicamentos que leva à diminuição ou anulação completa dos efeitos de um deles Antagonismo Fisiológico ou Funcional - Esse antagonismo ocorre quando dois agonistas interagem em sistemas de receptores independentes, porém produzindo efeitos opostos que se anulam - Norepinefrina (↑PA) versus Histamina (↓PA) Antagonismo Químico ou Antidotismo - Nesse tipo de antagonismo, as duas substâncias não reagem com os receptores do organismo, mas sim quimicamente, em solução entre si se antagonizando - Quelantes de metais utilizados no tratamento de intoxicações por metais pesados (arsênio e chumbo) Eficácia e potência
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