Sistema adrenérgico

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O sistema adrenérgico é o principal sistema de 
neurotransmissão do Sistema Nervoso Simpático (SNS), que 
é um dos ramos do Sistema Nervoso Autônomo (SNA), 
pertencente ao Sistema Nervoso Periférico (SNP) eferente. 
As fibras simpáticas pré-ganglionares são curtas, saindo da 
região toracolombar, formando cadeias paravertebrais, isto 
é, paralelas a coluna vertebral, em contrapartida, a fibra pós-
ganglionar é longa. Como regra geral, no SNS o 
neurotransmissor pré-ganglionar é a acetilcolina e o pós-
ganglionar é a noradrenalina (noraepinefrina) na sinapse 
neuroefetora, entretanto, existem três situações que 
fogem a essa regra, as chamadas exceções do simpático. A 
primeira delas é a inervação das glândulas sudoríparas, que é 
feita por fibras ‘’simpáticas colinérgicas’’, são fibras que 
possuem as características anatômicas das fibras 
simpáticas, porém, liberam Ach na sinapse pós-ganglionar ao 
invés de noradrenalina. A segunda ocorre no musculo liso 
vascular renal, em que é liberada a dopamina. A última 
exceção acontece na medula suprarrenal, esta funciona 
como um gânglio modificado, em que uma fibra partindo do 
SNC libera Ach, estimulando as células ali presentes a 
liberaram noradrenalina e adrenalina que terão atuação 
sistêmica. Em geral, os efeitos do sistema nervoso simpático 
e parassimpático se opõe em um mesmo órgão, de modo que 
o parassimpático atua em situações de relaxamento ou 
descanso e o simpático rege situações de luta ou fuga. 
 
O simpático através da sua ação adrenérgica, promove 
inúmeros efeitos, dentre eles: 
 Broncodilatação nos pulmões, via receptor β2; 
 No coração exibe efeitos são cronotrópicos 
(frequência), inotrópicos (força) e dromotrópicos 
(velocidade do PA pelas fibras de Purkinje) positivos, 
via receptor β 1; 
 
 Nos olhos é estimulado o ajuste do cristalino para 
visão de longe, ocorrendo aumento do diâmetro - 
dilatação - da pupila (midríase), via receptor α1. Esse 
último efeito, usualmente, é um parâmetro avaliado 
em suspeita de overdose de cocaína, metanfetamina, 
etc. Além disso, os receptores α1 e α2 atuam na 
secreção lacrimal, enquanto os receptores β estão 
envolvidos no relaxamento do músculo ciliar da íris e 
no aumento da secreção de humor aquoso; 
 
 No trato gastrointestinal (TGI), ocorre redução da 
salivação (xerostomia) e do peristaltismo; 
 
 A adrenalina promove também no SNC o aumento do 
estado de alerta; 
 
 No trato urinário se observa relaxamento da parede 
da bexiga (via receptor β2) e aumento do tônus do 
esfíncter (via receptor α1); 
 
 No tecido adiposo - que se associa fisiologicamente 
com o fígado - há o estimula da lipólise (redução via 
regulação por a2) para gliconeogênese; 
 
 Nos músculos esqueléticos, a adrenalina promove 
vasodilatação, via produção de NO, pela ativação do 
receptor β2. Em contrapartida, nos demais leitos 
vasculares (inervados por receptores α) ocorre 
vasoconstrição. 
 
Neurotransmissores Adrenérgicos 
A noradrenalina é sintetizada a partir do aminoácido tirosina, 
que é internalizado por um transportador (em cotransporte 
com o sódio). Em seguida, sofre a ação da tirosina hidroxilase 
que forma DOPA, esta por sua vez, vira dopamina pela DOPA 
descarboxilase. A dopamina é encaminhada para as vesículas 
(pelo transportador VMAT) e sofre a ação da dopamina β-
hidroxilase, transformando-se em noradrenalina. Que 
posteriormente será liberada na fenda sináptica. A 
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noradrenalina pode se difundir ou ser recaptada por 
transportadores na fenda sináptica (como o NET), reduzindo 
sua biodisponibilidade. Entretanto, algumas moléculas como 
a anfetamina, cocaína e antidepressivos tricíclicos podem 
inibir - competitivamente - a captação de noradrenalina, 
aumentando sua biodisponibilidade, e consequentemente, a 
sinalização adrenérgica. A inativação, ou seja, a 
metabolização da noradrenalina é realizada pela enzima 
COMT (catecol-o-metiltransferase) perifericamente e nas 
fendas sinápticas pelas enzimas monoaminaoxidases, MAO 
A e MAO B, (esta última atuante na dopamina). Alguns 
pontos de intervenção farmacológica incluem: 
 Inibição da tirosina hidroxilase pela metirosina, 
perturbando a síntese de dopamina e noradrenalina; 
 
 Inibição da dopa descarboxilase pela carbidopa, 
inibindo a biossíntese de dopamina e noradrenalina; 
 
 Inibição do transportador vesicular VMAT pela 
reserpina, prejudicando a captação vesicular, e 
consequentemente, a síntese de noradrenalina; 
 
 Inibição das proteínas de fusão pela guanetidina, 
bloqueando a exocitose. 
 
OBS: Anfetamina, tiramina e efedrina induzem liberação de 
noradrenalina por um mecanismo ainda não claro. 
OBS2: Noradrelina é convertida em adrenalina pela 
Feniletanolamina-N-metiltransferase. 
 
Os receptores adrenérgicos se subdividem em duas classes: 
alfa e beta, sendo todos metabotrópcos, isto é, acoplados a 
proteína G, que inicia uma cascata de sinalização com 
segundos mensageiros. A maioria dos receptores β são 
acoplados a proteína G do subtipo S (Gs), enquanto os 
receptores α variam entre o subtipo Gq e Gi. Vale salientar 
que os receptores do tipo α2 atuam no feedback negativo da 
liberação de noradrenlina, e os receptores β1 aumentam a 
liberação de renina pelas células justaglomerulares. 
 
 
 
simpaticomiméticos 
Os fármacos simpaticomiméticos, isto é, que mimetizam a 
ação dos neurotransmissores adrenérgicos podem ser 
classificados em três grupos: ação direta, indireta e mista. No 
primeiro caso, os fármacos se ligam aos receptores 
adrenérgicos e mimetizam os efeitos das catecolaminas 
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(noradrenalina e adrenalina). Já no segundo, aumentam a 
concentração destas na fenda sináptica, por fim, os de ação 
mista tem ação direta e indireta. Como simpaticomiméticos 
de ação indireta podemos citar: antidepressivos tricíclicos, 
tiramina, anfetaminas e inibidores da MAO, já no grupo dos de 
ação mista encontra-se a efedrina. 
 
 
 
A noradrenalina atua igualmente em receptores α, mas 
possui uma seletividade maior para receptores do tipo β1 em 
detrimento dos β2, em contraste com a adrenalina que atua 
igualmente em todos os tipos. Isso se dá pelo aumento de 
radicais metil no grupo amino, que eleva a atividade nos 
receptores β. Um exemplo que ratifica essa proposição é a 
atuação do isoproterenol, que possui dois radicais metil no 
grupo amino, atuando preferencialmente sobre os 
receptores β. A dopamina atua majoritariamente nos 
receptores dopaminérgicos, e em ordem de afinidade, nos 
receptores β e α. A fenilefrina e a metoxamina possuem mais 
afinidade por receptores α que pelos β, mas tem uma 
afinidade maior por receptores α1. A anfetamina aumenta a 
liberação de noradrenalina e exibe alta lipofilicidade, 
possuindo fortes efeitos centrais, e é ativa por via oral, não 
sendo metabolizada pela MAO e/ou COMT. A efedrina 
apresenta todos os efeitos da anfetamina, com adição de sua 
ação agonista em receptores α e β. 
OBS: A noradrenalina não possui uso clinico importante, pois 
é rapidamente metabolizada pela MAO e pela COMT. 
 
→ Adrenalina 
A adrenalina tem seu uso clinico baseado em seus efeitos 
nos leitos vasculares, coração e brônquios. Em doses baixas 
possui efeito vasodilatador (leitos vasculares dos músculos 
esqueléticos), porém em doses altas apresenta efeito 
vasopressor. Isso se dá por estímulos crono e inotrópicos 
positivos (via receptor β1) e vasoconstritivos (via receptores 
α1). Assim, a adrenalina participa do controle da pressão 
arterial, de duas maneiras: por um controle central e um 
controle humoral. 
 
 
O primeiro atua por meio do centro vasomotor em 
consonância com o sistema barorreceptor. Já o segundo 
ocorre da seguinte maneira: durante a hipotensão, há queda 
da perfusão renal, isso estimula a produção de renina a partir 
da ativação dos receptores β1 nas células justaglomerulares 
renais. O aumento da produção de renina desencadeia o 
aumento da concentração de angiotensina II, que apresenta 
efeito vasopressor direto nos vasos,além disso, há produção 
de aldosterona no córtex renal, facilitando as medidas 
vasoconstritivas. 
 
Os barorreceptores são mecanorreceptores sensíveis as 
variações de pressão no seio carotídeo, assim, a redução da 
PA faz com que haja redução no estímulo desses receptores, 
que consequentemente, deixam de estimular os 
interneurônios inibitórios que se comunicam com o núcleo 
do trato solitário (NTS), inibindo o disparo de potenciais de 
ação no componente pós-sináptico do centro vasomotor. 
Como consequência disso, há redução da produção de 
endorfina, logo, não inibição do centro vasomotor, que fica 
livre para liberar noradrenalina perifericamente, aumentando 
o tônus simpático, levando a vasoconstrição para aumentar 
a pressão arterial. O contrário é observado no aumento da 
pressão arterial, nesse caso, há estímulo dos 
barorreceptores que continuam estimulando os 
interneurônios inibitórios, aumentando a produção de 
endorfina. Isso culmina na não liberação de noradrenalina e 
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na redução do tônus simpática, para que possa haver 
diminuição da PA. 
 
A adrenalina promove o relaxamento direto da musculatura 
lisa dos brônquios - broncodilatação - via receptores β2, além 
disso, há inibição da secreção dos mastócitos (via receptores 
β2) e redução da secreção brônquica por receptores α1. 
Logo, a adrenalina é utilizada em situações como: parada 
cardíaca, anafilaxia e para prolongar os efeitos de 
anestésicos locais (odontologia). 
 
→ Dopamina 
A dopamina é o intermediário metabólico da noradrenalina, 
atuando nos receptores dopaminérgicos (D1 a D5), possuindo 
maior seletividade para os receptores β em detrimento dos α. 
Em doses baixas instiga a vasodilatação (via receptores D1), 
possuindo grande importância para preservação dos leitos 
renais e coronarianos em caso de choque hipovolêmico. Em 
doses altas exibe efeitos inotrópicos positivos (via β1) e induz 
aumento da liberação de noradrenalina (via receptores D3 
pré-sinápticos), além de promover a vasoconstrição - em 
doses mais altas - ao atuar nos receptores α vasculares. 
Terapeuticamente a dopamina pode ser usada no choque 
cardiogênico e séptico e na insuficiência cardíaca severa. 
 
 
 
→ Agonistas α-adrenérgicos não seletivos 
 
 Nafazolina: agonista α não-seletivo 
Ex: Descongestionantes nasais (sorine) e preparações 
oftálmicas (colírio moura brasil). 
 Oximetazolina: agonista α não-seletivo 
Ex: Descongestionantes nasais (Afrin). 
OBS: Possuem significante afinidade por receptor α2. 
 
→ Agonistas α-adrenérgicos seletivos 
 
 Fenilefrina: agonista α1 seletivo 
Ex: Descongestionantes nasais (descongex plus) e como 
midriático em preparações oftálmicas. 
 Clonidina e α-metildopa: agonistas α2 seletivos 
(receptores pré-sinápticos) 
Efeito central, gerando diminuição do tônus simpático. 
Usadas no controle da hipertensão. 
 Mefentermina e metaraminol: agonistas α 
 
Também possuem ação adrenérgica indireta, causando 
aumento na liberação de noradrenalina. 
 
 Midodrine (pró-fármaco): agonista α1 seletivo 
Usado no tratamento de estados hipotensivos. 
 
→ Agonistas β-adrenérgicos não seletivos 
 
 Isoproterenol 
Promove redução da resistência vascular periférico e da PA, 
bem como relaxamento do músculo liso dos brônquios e do 
TGI. Antigamente era usado como cardioestimulante e para 
asmáticos (desuso por efeitos adversos como cefaleia e 
taquicardia). 
 
→ Agonistas β-adrenérgicos seletivos 
 
 Dobutamina: agonista β1 seletivo 
Sem efeitos dopaminérgicos, mas possui efeito inotrópico e 
cronotrópico, gerando pouca alteração na frequência 
cardíaca e na PA. Utilizada na Insuficiência cardíaca 
congestiva. 
OBS: Isômero (-): agonista α1 | Isômero (+): antagonista α1 
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 Terbutalina, Fenoteril, Albuterol e Salbutamol e 
Salmeterol: agonistas β2 seletivos 
Causam vasodilatação dos brônquios, utilizados em quadro 
asmático e outras DPOCs. Efeitos adversos incluem 
tremores e taquicardia. 
 Ritodrina: agonista β2 seletivo 
Relaxamento do miométrio (retardo do trabalho de parto). 
 
OBS: Associado a um aumento de morbidade materna. 
 
 
→ Anfetamina
Induz aumento da liberação de nora e adrenalina nas 
terminações sinápticas, e está sujeita a recaptação como 
umas aminas biogênicas. Provoca efeitos como: euforia e 
elevação do humor, excitação e redução da fadiga, aumento 
do estado de vigília, da performance física e do estimulo 
motor, além disso, os indivíduos costumam apresentar um 
comportamento estereotipado e redução do apetite. Pode 
ser aplicada terapeuticamente em episódios de narcolepsia, 
perda de peso, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção 
em crianças. Entretanto, desencadeia tolerância e 
dependência. Efeitos adversos incluem: nervosismo, insônia, 
cefaleia, taquicardia, hipertensão, dor abdominal, alucinações 
e suor excessivo (em altas doses). 
 
→ Tiramina 
Não possui uso terapêutico, mas está presente em alguns 
alimentos, provoca o aumento da liberação de aminas 
biogênicas nas sinapses. Exibe interação importante com 
alguns antidepressivos (como os inibidores da MAO). 
 
→ Cocaína e Antidepressivos tricíclicos 
Aumentam a biodisponibilidade por competição pelo sistema 
de captação da NA no SNC. 
 
→ Antidepressivos inibidores da MAO 
Aumento da biodisponibilidade das aminas biogênicas. 
→ Efedrina 
Induz aumento da liberação de noradrenalina na sinapse 
adrenérgica, atuando como agonista inespecífico α e β. 
Aplicações terapêuticas incluem: broncodilatação (desuso), 
descongestionante nasal (desuso) e vasopressão. Efeitos 
colaterais como taquicardia e hipertensão podem ocorrer. 
Antagonistas adrenérgicos 
→ Antagonistas α-não seletivos 
 
 Fenoxibenzamina (haloalquilamina): antagonista 
irreversível 
OBS: ligeiramente mais seletivo para α1. 
 Fentolamina (imidazolina): antagonista competitivo 
reversível. 
Seus usos clínicos incluem tratamento da hipertensão 
(desuso), tratamento do feocromocitoma (tumor das 
células cromafins). Efeitos adversos como hipotensão 
postural e taquicardia reflexa e indireta (interação com 
receptores α2 pré-sinápticos) podem aparecer. 
 
→ Antagonistas α-seletivos 
 
 Prazosin: antagonista α1 seletivo 
Não exibe taquicardia indireta, mas atua possui efeito 
vasodilatador venoso e reduz a pré e a pós-carga. Apresenta 
efeito central na função do sistema barorreceptor, por meio 
da redução do tônus simpático. Clinicamente pode ser 
utilizado na hipertensão primária, falência cardíaca 
congestiva (inibidores da ECA aumentam sobrevida) e 
hiperplasia prostática benigna (pelo relaxamento do 
esfíncter da bexiga). Em contrapartida, apresenta efeitos 
colaterais como hipotensão postural (efeito de 1ª dose). 
Alguns análogos como o Terazosin e o Doxazosin possuem 
ação mais prolongada que o Prazosin. 
 
 Ioimbina: antagonista α2 seletivo 
Aumenta a liberação de noradrenalina na fenda sináptica, seu 
uso clinico está associado a hipotensão severa (desuso). 
 
→ Antagonistas β-não seletivos (1° geração) 
Seus principais efeitos são ino, crono e dromotrópicos 
negativos, causando diminuição da liberação de renina 
(indiretamente) e redução do tônus simpático (via 
receptores β pré-sinápticos). 
 Propanolol 
Além dos efeitos citados anteriormente, não possui efeitos 
redutores da PA em indivíduos normais. Diminui a ansiedade 
em baixas doses, aumenta a resistência das vias áreas em 
pacientes asmáticos e com DPOC. Além disso, reduz a 
glicemia em resposta ao exercício, contudo, mascara os 
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efeitos de hipoglicemia (taquicardia, sudorese e tremor) e 
pode dificultar a recuperação da glicemia em pacientes com 
diabetes tipo I. 
OBS: Timolol é um análogo. 
OBS2: O uso de antagonistas β não seletivos pode levar a 
aumento da RVP por bloqueio de receptores β2 nos vasos dos 
músculos esqueléticos. Com a evolução do tratamento a 
RVP volta ao normal, provavelmente devido à diminuição da 
liberação de renina e ou redução ao nível central da atividade 
simpáticapor ação em receptores β. 
 
→ Antagonistas β-seletivos (2° geração) 
 
 Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol e Esmolol: 
antagonistas β1 seletivos 
 
Possuem efeitos ino, crono e dromotrópicos negativos, 
possuindo as mesmas aplicações terapêuticas dos 
antagonistas β-não seletivos. No entanto, são mais 
vantajosos, uma vez que apresentam mais segurança para 
pacientes asmáticos, com DPOC, diabéticos e com doença 
periférica vascular. 
 
→ Antagonistas β-seletivos ou não seletivos (3° 
geração) 
 
 Pindolol e penbutolol: antagonistas β não-seletivos, 
com atividade intrínseca em receptores β (agonistas 
parciais em receptores β). 
 
 Acebutolol: antagonista β1 seletivo com atividade 
intrínseca em β1 (agonista parciail em β1) 
 
OBS: agonistas parciais de β1 são preferíveis para pacientes 
propensos a bradicardia ou queda na reserva cardíaca. 
 
 Celiprolol: antagonista β1 seletivo, com efeitos 
agonistas parciais em receptores β2. Além disso 
bloqueia α2 periférico e aumenta a liberação de NO. 
 
 
 Labetalol: antagonista β não-seletivo, tem efeitos 
agonistas parciais em receptores β2. Além disso 
bloqueia α1. Uso pode estar associado a 
hepatotoxicidade. 
 
 Carvedilol: antagonista β não-seletivo. Além disso 
bloqueia α1. Tem também efeitos antioxidantes e 
antiproliferativos. 
Aplicações terapêuticas dos 
antagonistas adrenérgicos 
 
 Hipertensão (muitas vezes em associação com 
vasodilatador ou diurético); 
 
 Angina (propanolol, timolol, metaprolol e atenolol); 
 
 Falência cardíaca congestiva (carvedilol, bisoprolol e 
metoprolol); 
 
 Arritmias (propranolol, timolol e metaprolol); 
 
 Aplicação tópica oftalmológica, ex: glaucoma 
(Levubunonol e timolol); 
 
 Atenuação de ataques de pânico e ansiedade 
(propranolol). 
 
→ Contraindicações dos β-adrenérgicos não seletivos 
 
 Pacientes diabéticos; 
 Pacientes asmáticos; 
 Propranolol para indivíduos com depressão.