Sistema colinérgico

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© Laís Costa, Biomedicina - UFRJ 
 
O sistema colinérgico compreende a inervação exercida (majoritariamente) pelo sistema nervoso parassimpático e o sistema 
nervoso somático (SNS). O primeiro fazendo parte do Sistema Nervoso Autônomo (SNA), que assim como o segundo é uma 
subdivisão do Sistema Nervoso Periférico eferente (SNP), e controla a vida vegetativa, ou seja, atua de maneira involuntária. Já 
o segundo possui controle voluntário. 
 
 A principal diferença anatômica entre ambos, reside no fato que a inervação somática é formada por um neurônio colinérgico 
que parte do SNC e inerva o músculo esquelético e o controla a partir de sua conexão com a região da placa motora (ou junção 
neuromuscular). Por outro lado, no SNA a via efetora é composta por 2 neurônios (pré e pós ganglionar) que fazem sinapse 
em um gânglio autonômico e inervam: glândulas exócrinas, músculo liso visceral, músculo liso vascular, músculo cardíaco, 
etc. No Sistema Nervoso Parassimpático a fibra pré-ganglionar é longa e parte da porção craniossacral da medula espinhal. O 
mediador químico (neurotransmissor) - acetilcolina (Ach) - liberado na sinapse pré-ganglionar é o mesmo para o simpático e o 
parassimpático, o que difere é na sinapse pós-ganglionar (sinapse neuroefetora), que no caso do sistema parassimpático 
permanece sendo Ach e no simpático existem variações. No sistema somático o neurônio responsável pela inervação libera 
acetilcolina (Ach) na junção neuromuscular. Usualmente, os efeitos do sistema nervoso simpático e parassimpático se opõe 
em um mesmo órgão, de maneira geral, o parassimpático atua em situações de relaxamento ou descanso, enquanto o 
simpático rege situações de luta ou fuga. Assim, o parassimpático promove broncoconstrição, além de efeitos cronotrópicos 
(frequência), inotrópicos (força) e dromotrópicos (velocidade do PA pelas fibras de Purkinje) negativos. Nos olhos, o 
parassimpático estimula o ajuste do cristalino para visão de perto (acomodação), além disso, há diminuição do diâmetro da 
pupila (miose). No trato gastrointestinal há estimulo a salivação, a produção de secreções gastrointestinais e do peristaltilsmo, 
assim como contração do musculo liso intestinal e relaxamento dos esfíncteres. No trato urinário há a facilitação da micção, 
com contração da parede da bexiga e relaxamento dos esfíncteres. 
 
 
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ACETILCOLINA 
A acetilcolina precisa ser sintetizada a partir do Acetil-CoA 
e da colina. O primeiro é produto da respiração celular, 
enquanto o segundo é captado através de um 
transportador de membrana (CHT) em cotransporte com 
o sódio. Ambos são unidos pela colina-acetiltransferase 
(ChAt), formando acetilcolina que é internalizada para aas 
vesículas por um transportador específico (VAT). Quando 
ocorre a despolarização, essas vesículas são mobilizadas 
através de Rabs e SNAREs, que interagem e se fundem, 
liberando acetilcolina na fenda sináptica. Quando fora da 
célula, a acetilcolina pode se difundir, ou sofrer 
biotransformação por enzimas (acetilcolinesterase na 
fenda e butirilcolinesterase no plasma). Os hemicolínicos 
inibem o cotransporte de colina com o sódio, impedindo a 
neurotransmissão colinérgica. Outro ponto de intervenção 
é a captação vesicular pelo vesamicol, impedindo a 
internalização da acetilcolina nas vesículas sinápticas. 
Além disso, a toxina botulínica interage de forma 
irreversível com as SNAREs, impedindo a liberação da 
acetilcolina. Ela pode ser utilizada na estética porque 
paralisa os músculos faciais (modulação do sistema 
nervoso somático). Outra aplicação serve para hiperhidrose 
(sudorese exacerbada), pois ela reduz a ação das glândulas 
sudoríparas. A inibição da acetilcolinesterase causa 
aumento da neurotransmissão colinérgica, por aumento 
da biodisponibilidade da acetilcolina. 
 
 
Receptores colinérgicos 
Existem dois tipos de receptores que respondem a 
acetilcolina, estes são: receptores muscarínicos 
(acoplados a proteína G) e os nicotínicos (canais iônicos). 
No primeiro caso, são possíveis diferentes associações 
com a proteína G, enquanto que no segundo a partir da 
ligação de duas moléculas de ACh ao receptor nicotínico, 
abre-se um poro permeável a sódio que irá então 
despolarizar o componente pós-sináptico. 
 
 
 
→ Muscarínicos: M4 e M5 menos conhecidos e expressos 
principalmente no SNC. M1, M2 e M3 são os mais bens 
conhecidos, estando presentes no SNC, coração e 
músculo liso, respectivamente. 
 
→ Nicotínicos: receptores Nn (ganglionares) e de placa 
motora (Nm). A ativação dos primeiros leva a 
permeação de sódio, assim como os de placa motora. 
Possuem homologia grande, mas são diferentes, logo, 
é possível bloquear um sistema sem interferir com o 
outro, pois as subunidades que formam o receptor são 
distintas, permitindo o bloqueio farmacológico de um 
e não de outro. 
OBS: receptor nicotínico expresso na sinapse pós-
ganglionar do simpático e do parassimpático 
. 
 
OBS: Expressão importante de receptor M2 na porção pré-
sináptica, envolvido no feedback negativo da produção de 
acetilcolina. 
IP3 e DAG
IP3 e DAG
Placa motora
Neurônio pós-ganglionar, dendritos 
Gq
Gi
Gq
Gi
Gq
M3
M4
M5
Nm
Nn
SNC e gâglio
Coração, neurõnios, músculo liso
Glândulas, músculo liso e endotélio
SNC
SNC 
M1
M2
IP3 e DAG
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FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS 
Os colinomiméticos são fármacos que mimetizam a 
acetilcolina de forma direta ou indireta, os primeiros atuam 
como agonistas dos receptores colinérgicos. Já os últimos 
atuam de maneira a aumentar a biodisponibilidade da 
acetilcolina. Por exemplo, um fármaco que bloqueia a 
acetilcolinesterase é um fármaco colinomimético de ação 
indireta. 
 
Nos colinomiméticos de ação direta destacam-se os 
ésteres de colina (acetilcolina, metacolina, ácido 
carbâmico, carbacol e betanecol) e os alcaloides 
(muscarina, pilocarpina, nicotina e lobelina). Os ésteres de 
colina são fármacos mal absorvidos e deficientemente 
distribuídos para o SNC, isso se dá em partes por conta de 
sua estrutura química (presença de carga). 
 
 
Em contrapartida, os alcaloides São bem absorvidos por 
várias vias de administração, por exemplo, a nicotina é bem 
absorvida pela pele. A muscarina é mal absorvida pela via 
oral, mas mesmo assim pode levar a efeitos centrais, como 
na ingestão de cogumelos (amina quaternária). 
 
 Ação muscarínica 
 
→ Nos olhos a ativação dos receptores muscarínicos 
estimula a contração do musculo liso do esfíncter da 
íris (miose) e do músculo ciliar (acomodação), 
ajustando a visão para distâncias curtas. Além disso, a 
contração do músculo ciliar facilita a drenagem do 
humor aquoso, importante para evitar o aumento da 
pressão intraocular que pode culminar em glaucoma. 
Terapeuticamente, a administração de um colírio de 
betamicol ou pilocarpina provoca esta contração, 
facilitando a drenagem do humor aquoso. 
 
→ No sistema cardiovascular, a ação muscarínica 
promove efeitos ino, dromo e cronotrópicos 
negativos. Controversamente, em baixas doses a 
acetilcolina causa vasodilatação e taquicardia reflexa, 
por conta do sistema de controle da pressão arterial, 
via barorreceptores. Em altas doses a acetilcolina 
promove bradicardia e redução da condução do PA. 
Também ocorre diminuição da resistência vascular 
periférica (vasodilatação) via NO, porém, não é uma 
vasodilatação direta. O musculo liso vascular é 
revestido por células endoteliais e o receptor 
muscarínico se encontra nestas, ao ser ativado por 
acetilcolina, ocorre produção de NO que se difunde 
para o músculo liso adjacente, promovendo então 
vasodilatação indireta. Outro ponto é que a acetilcolina 
tem efeitos depressores sobre o coração via receptor 
M2 e também reduz a liberação de noradrenalina na 
terminação simpática. 
 
→ No sistema respiratório, o principal efeito é a 
broncoconstrição e o aumento na produção de muco. 
Um aerossol de acetilcolina ou de 
carpacol/metacolina, muitas vezessão usados em 
modelos experimentos para avaliação da função 
pulmonar. 
 
→ No trato gastrointestinal a ação muscarínica promove 
aumento de secreções e motilidade do TGI, a partir da 
contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres. 
No trato genitourinário ocorre contração do músculo 
detrusor e relaxamento do trígono da bexiga, 
contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres. 
 
 Ação Nicotínica 
O SNC exibe predominância de receptores muscarínicos 
(cérebro) e de nicotínicos na medula. Em altas 
concentração, tóxicas, a nicotina pode causar tremores, 
êmese (vômito), estímulo do centro respiratório, 
distúrbios da audição e visão, confusão metal, fraqueza, 
convulsões e até mesmo o coma. É o principal receptor dos 
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gânglios, sua ação é a mesma em gânglios simpáticos e 
parassimpáticos, com descarga simultânea em ambos os 
sistemas. 
→ No sistema cardiovascular os efeitos da nicotina são 
preponderantemente simpaticomiméticos, 
resultando em aumento da descarga de adrenalina 
na medula adrenal. No trato gastrointestinal os 
efeitos parassimpaticomiméticos predominam. 
 
→ Em doses muito altas há o bloqueio da transmissão 
sináptica, noo que diz respeito a sinapse 
neuromuscular ou da placa motora. Ocorrem 
fasciculações (contrações musculares repetidas) e 
uma contração forte de todo o músculo, seguida de 
bloqueio despolarizante e paralisia flácida. Isso se dá, 
pois há perda da resposta do receptor, visto que é 
como se este permanecesse em uma conformação 
inativa (canal aberto), parando de responder. 
OBS: Os agonistas são contraindicados para asmáticos 
(indução de broncoconstrição) e indivíduos com úlcera 
péptica (aumento da secreção de HCl). 
 
Os simpaticomiméticos de ação indireta são, em sua 
maioria inibidores da acetilcolinesterase. Entre eles, 
podemos citar: 
1) Álcoois Quaternários: edrofônio (utilizado em teste de 
miastenia grave); 
2) Ésteres de Ácido Carbâmico: neostigmina, fisostigmina, 
piridostigmina, ambemônio e demecário; 
3) Derivados do Ácido Fosfórico (organofosforados): 
ecotiofato, paration, malation (inseticidades e 
agrotóxicos). Os organofosforados possuem potencial 
toxicológico grande, uma vez que são exatamente 
lipossolúveis, sendo bem absorvidos pela pele. 
 
Os álcoois quaternários se ligam ao sítio ativo da enzima, 
impedindo o acesso da acetilcolina. Não formam ligações 
covalentes (duração do efeito 2-10 min), e a ligação é 
reversível. Os ésteres de ácido carbâmico possuem ligação 
mais duradoura, porém ainda reversível. Já os 
organofosforados formam um complexo enzimático 
fosforilado estável que sofre um processo chamado 
envelhecimento – fortalecimento da ligação fósforo-
enzima –, e por isso, considerados inibidores irreversíveis da 
acetilcolinesterase, ou seja, irreversível a partir do 
envelhecimento. A reversibilidade da intoxicação é tempo 
dependente. Em caso de intoxicação pode se administrar 
pralidoxima – um fármaco regenerador da colinesterase – 
nucleófilo que desfosforila o sítio ativo da enzima. 
Quanto aos efeitos sistêmicos dos colinomiméticos de 
ação indireta, estes são mais proeminentes sobre o 
sistema cardiovascular, trato gastrointestinal, olhos e 
junção neuromuscular. No sistema cardiovascular 
predominam os efeitos parassimpáticos. Entretanto, nos 
vasos os efeitos são menos pronunciados do que os 
agonistas de ação direta. Como efeitos finais, podemos 
observar uma leve bradicardia, com redução do débito 
cardíaco e nenhum ou pouco abaixamento da pressão 
arterial. No que se refere a sinapse neuromuscular, em 
doses terapêuticas, causam aumento da força de 
contração (miastenia grave). Em altas concentrações 
podem causar fibrilação e bloqueio despolarizante, podendo 
haver parada dos músculos respiratórios e morte. 
 
OBS: Alguns inibidores da acetilcolinesterase, como a 
neostigmina, tem ação estimulante nicotínica direta. 
OBS2: Chumbinho é uma mistura de organofosforados e 
pode causar exacerbação colinérgica, acarretando em 
aumento da salivação, micção e bronconcostrição. Causa, 
ainda, diarreia por aumento do peristaltismo. É possível 
haver fasciculação que precede a paralisia flácida. 
 
 
Aplicação Clínica dos Colinomiméticos 
 Glaucoma: podem ser administrados agonistas 
muscarínicos (metacolina, carbacol, pilocarpina) e 
inibidores da acetilcolinesterase (fisostigmina, 
ecotiofato, isofluorato). Estes reduzem a pressão 
intraocular por facilitar a vazão do humor aquoso e 
também por diminuir sua secreção. Para o tratamento 
do glaucoma crônico, esses fármacos foram 
substituídos por bloqueadores beta de ação tópica e 
por derivados de PGs; 
 
 Íleo paralítico e retenção urinária pós-cirúrgicos 
(dificuldade para defecar e urinar): desordens clínicas 
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que envolvam depressão da atividade do músculo liso 
sem obstrução; 
 
 Bexiga Neurogênica (retenção urinária pós-operatória, 
pós-parto ou secundária à lesão da medula); 
 
 Boca Seca (xerostomia): tratamento com agonistas 
muscarínicos, como a pilocarpina e a cevimelina que 
aumentam a secreção salivar); 
 
 
 Para as desordens do TGI e do TGU, betanecol é o de 
ação direta mais utilizado. Já a neostigmina é o 
anticolinesterásico mais usado; 
 
 Miastenia Gravis (fraqueza muscular): afeta todos os 
músculos, até aqueles necessários para a respiração. 
Nesse caso são utilizados inibidores da 
acetilcolinesterase. O edrofônio é empregado no teste 
diagnóstico para Miastenia gravis, de modo que se há 
Miastenia, há aumento da força muscular que se 
estende até 5 minutos. Também podem ser aplicados 
os seguintes fármacos: piridostigmina, neostigminan 
ambemônio; 
 
 Os colinomiméticos também podem ser aplicados 
para reversão do bloqueio neuromuscular em 
cirurgias; 
 
 Também podem ser utilizados para reverter 
Intoxicação com atropina; 
 
 
 Doença de Alzheimer: tratamento da disfunção 
cognitiva, ex: tacrina (tetrahidroaminoacridina), 
donezepil (piperidina), galantamina (fenantreno), 
rivastigmina (carbamato); 
 
 
Toxicidade colinérgica 
→ Toxicidade dos agonistas 
Quando em doses tóxicas, os agonistas muscarínicos 
podem levar à náusea, vômito, vasodilatação cutânea, 
diarreia, salivação, sudorese, broncoconstrição, em 
intoxicação - por exemplo - por cogumelos que contém 
alcaloides muscarínicos. Uma gota de nicotina pura é fatal, 
que é a quantidade de nicotina em 2 cigarros, entretanto, a 
maior parte da nicotina é destruída e perdida no ato de 
fumar. A reversão da toxicidade muitas vezes é obtida com 
administração de atropina. Os efeitos mais perigosos são 
os que acometem o SNC (convulsões, parada respiratória e 
coma), a despolarização da placa motora (bloqueio 
despolarizante levando à paralisia respiratória) e a 
hipertensão e arritmia cardíaca. O controle da toxidade 
inclui medidas como: indução de vômito, lavagem gástrica 
com carvão ativado, administração de atropina (controle 
dos sintomas muscarínicos) e diazepam (controle dos 
efeitos centrais). Para o bloqueio da placa motora, o 
tratamento farmacológico é irresponsivo – respiração 
mecânica. 
→ Toxicidade dos inibidores de acetilcolinesterase 
A maior fonte de intoxicação são os inseticidas, como 
carbamato e organofosforados. Eles podem levar ao 
aparecimento de sintomas de intoxicação muscarínica 
(como os mencionados anteriormente), de efeitos 
centrais e do bloqueio neuromuscular. O tratamento inclui 
manutenção dos sinais vitais (respiração), remoção das 
roupas e limpeza da pele (eliminar fonte de contaminação), 
administração de atropina e pralidoxima, assim como de 
diazepam para controle das convulsões. 
 
 
Antagonistas muscarínicos 
0s antagonistas muscarínicos podem ser alcaloides 
naturais ou derivados de origem sintética e semissintética. 
No grupo dos alcaloides naturais encontram-se a atropina 
(atropa belladonna e Datura stramonium) e a escopolamina 
(Hyoscyamus niger), cujo efeito central é maior. 
 
 
Elesatuam como antagonistas superáveis de receptores 
muscarínicos. A atropina é bastante seletiva para 
receptores muscarínicos com pouco ou quase nenhuma 
atuação nos receptores nicotínicos, entretanto não 
distingue entre os subtipos M1, M2 e M3. A atropina e a 
escopolamina são bem absorvidas pelo trato 
gastrointestinal. Em veículo adequado, a escopolamina é 
absorvida inclusive pela pele. Ambas são amplamente 
distribuídas para o SNC. Derivados quaternários 
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(metilatropina, ipratrópio e tiotropina) em doses baixas não 
tem efeitos centrais. 
 
 
→ No SNC, em doses terapêuticas, a atropina possui 
efeitos centrais mínimos, ao contrário da 
escopolamina que exibe efeitos centrais mais 
marcantes, podendo causar amnésia e sedação. Nos 
olhos podem causar midríase e ciclopegia (paralisia do 
músculo ciliar do olho, resultando na perda da 
capacidade de acomodação), de maneira que o 
indivíduo não consegue focar de perto. Há também 
redução da secreção lacrimal. Esses antagonistas são 
utilizados na oftalmologia para exame de fundo de 
olho, contudo, são contraindicados para pessoas com 
glaucoma. 
 
→ No sistema cardiovascular provocam taquicardia (com 
pouco efeito sobre a pressão arterial) e possuem 
importante ação sobre o endotélio (liberação de NO).. 
Em doses tóxicas causam vasodilatação cutânea – 
rubor facial – como mecanismo compensatório em 
relação ao aumento de temperatura causado pela 
inibição da sudorese. 
 
→ No sistema respiratório causam broncodilatação e 
diminuição das secreções. 
 
→ No TGI há diminuição das secreções (salivar e gástrica) 
e da motilidade. No Trato genitourinário, relaxam o 
músculo da bexiga, lentificando a micção, contudo, 
pode precipitar a retenção urinária em homens com 
hiperplasia prostática. Suprimem a sudorese nas 
glândulas sudoríparas (febre atropínica). 
 
 
 
 
 Doença de Parkinson (em associação com levodopa), 
para alívio do parkinsonismo em pacientes fazendo uso 
de antipsicóticos; 
 
 Cinetose (escopolamina); 
 
 Oftalmologia (exame de fundo de olho) ou agonistas 
adrenérgicos; 
 
 Úlcera Péptica: pirenzepina, telezenpina (desuso) 
retardam o tempo de esvaziamento gástrico, 
aumentando a exposição do ácido. Substituídos pelos 
inibidores de bomba e antagonistas H2; 
 
 Diarreia dos Viajantes (em geral em combinação com 
opioide); 
 
 DPOC e asma (menos frequente) – ipratrópio e 
tiotropina; 
 
 Em casos de intoxicação com organofosforados ou 
cogumelos; 
 
 Incontinência urinária e alívio dos espasmos da bexiga 
após cirurgia urológica – oxibutinina, darfenacim, 
solifenacim, tolterodine. 
OBS: efeitos adversos incluem midríase e cicloplegia, boca 
seca, bloqueio da função parassimpática (em doses altas), 
alucinações, taquicardia, pele quente e vermelha, agitação, 
aumento de temperatura corporal. 
OBS2: os antagonistas muscarínicos são contraindicados 
para indivíduos com glaucoma e hipertrofia prostática. 
 
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos 
Neuromusculares 
Estes incluem os bloqueadores neuromusculares e os 
espasmolíticos (com ação central), são todos hidrofílicos 
(não atravessam a barreira hemato-encefálica) e inativos 
por via oral. 
 
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Seu mecanismo de ação inclui o bloqueio despolarizante e 
o não-despolarizante. O primeiro se refere ao bloqueio de 
canal aberto, que impede o fechamento do canal – 
despolarização persistente – com fasciculação seguida de 
paralisia flácida. Já o segundo, ao bloqueio superável do 
receptor nicotínico, havendo fraqueza muscular seguida de 
paralisia flácida. 
 
 
Alguns fármacos desta categoria incluem: 
 Não-despolarizantes: Curare (D-tubocurarina), 
Atracúrio, Doxacúrio, Mivacúrio, Pancurônio e 
Vecurônio; 
 
 Despolarizantes (excesso de ativação): em geral de 
difícil controle e pequeno valor clínico, podemos citar 
a succinilcolina e o decametônio (desuso). 
 
 
 
 
 
 Paralisia muscular esquelética em procedimentos 
cirúrgicos (cirurgias abdominais e torácicas); 
 
 Controle da Ventilação; 
 
 Entubação traqueal; 
 
 Terapia eletroconvulsiva; 
 
 Tratamento de convulsões (ocasional). 
OBS: efeitos adversos incluem mialgia, hipercalemia, 
aumento da pressão intraocular, aumento da pressão 
intragástrica (regurgitação), colapso cardiovascular 
(liberação de histamina e apneia prolongada. 
 
 Anestésicos voláteis (aumentam a potência do efeito 
bloqueador nãodespolarizante); 
 
 Interação entre succinilcolina e anestésicos 
halogenados: podem causar hipertermia maligna 
(espasmo muscular + acidose metabólica + aumento 
de temperatura), uma condição onde há liberação 
anormal de cálcio dos estoques intracelulares dos 
músculos esqueléticos; 
 
 Antibióticos (aminoglicosídeos): diminuem a liberação 
de acetilcolina do terminal pré-ganglionar 
(competição com Ca++) e em menor extensão 
bloqueiam canais de cálcio tipo P; 
 
 Reversão do Bloqueio Neuromuscular Não-
Despolarizante (inibidores da acetilcolinesterase): 
neostigmina, piridostigmina, edrofônio. Sugamadex 
(ciclodextrina), revertem a ação dos bloqueadores 
esteroidais por formação de complexo inativo. 
 
OBS: Não administrar inibidor de acetilcolinesterase + 
succinilcolina, pois causam bloqueio prolongado e intenso. 
 
 
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Fármacos bloqueadores ganglionares 
São fármacos que bloqueiam receptores nicotínicos em 
gânglios autonômicos simpáticos e parassimpáticos. 
Exemplos incluem: Hexametônio, Mecamilamia, 
Tetraetilamônio e Trimetafano. Podem causar cicloplegia e 
dilatação pupilar, hipotensão (vasodilatação venular e 
arterial, assim como taquicardia reflexa) e constipação. 
São aplicados na clínica infrequentemente, mas podem ser 
utilizados para emergências hipertensivas (suplantados por 
outros agentes anti-hipertensivos). Efeitos adversos 
incluem boca seca, constipação, retensão urinária e 
hipotensão postural.