Simulado - Proliferação celular e câncer

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REVISÃO - PROLIFERAÇÃO CELULAR E CÂNCER 
1. Defina o câncer e as principais características dos oncócitos. 
O câncer representa um conjunto de mais de 100 doenças de origem genética que têm como característica principal a 
proliferação celular descontrolada, a partir de mutações em protooncogenes, gerando, nos oncócitos, instabilidade 
genética (em genes específicos ou em cromossomos inteiros), perda de inibição por contato (devido autonomia de 
sinalização de crescimento), evasão de processos apoptóticos (expressão da telomerase e de oncoproteínas que 
estimulam o ciclo celular, além da inativação de genes supressores de tumor), evasão do sistema imune (oncócitos 
induzem expressão de receptores CTLA-4 em linfócitos T e inibem expressão MHC-1, impedindo reconhecimento 
por linfócitos CD8+ citotóxicos), potencial de angiogênese (nutrição do tumor), alteração morfológica e 
desdiferenciação (comportamento de células-tronco, originando células destoantes do tecido original) e ativação da 
imortalidade replicativa (a partir de clones celulares que expressam a telomerase). 
2. Descreva, brevemente, o processo de carcinogênese. 
A carcinogênese é um processo lento, gradual e complexo, que envolve alterações genéticas e epigenéticas e que se 
inicia com a tumorigênese, envolvendo mutações sequenciais herdadas ou somáticas em todo o genoma, em 
cromossomos inteiros ou em genes responsáveis pelo controle replicativo, como os genes supressores tumorais, genes 
de reparo de DNA e oncogenes. A partir dessas mutações, há alterações nas funções celulares, acarretando o 
surgimento do tumor, uma vez que as células não respondem aos sinais químicos reguladores do ciclo celular. 
3. Diferencie os tumores benignos e malignos com base em suas características morfológicas. 
Os tumores benignos são marcados pelo crescimento expansivo e em baixa taxa das células, em geral confinadas em 
uma cápsula, não apresentam figuras de mitose, com baixo grau de desdiferenciação, atipias arquiteturais raras, 
degeneração e necrose ausentes, limites de adesão bem definidos, efeitos sistêmicos inexpressivos, metástases 
ausentes e recidivas raras. 
Os tumores malignos são marcados pelo crescimento infiltrativo e em alta taxa de células não capsuladas, que 
apresentam figuras de mitose, grande potencial angiogênico e alto grau de desdiferenciação (células anaplásicas), 
atipias celulares e arquiteturais comuns, com limites de adesão imprecisos, degeneração e necrose presentes, efeitos 
sistêmicos significativos e letais, metástases e recidivas presentes. 
Mnemônico CCLAFEDDRM: critérios de crescimento, cápsula, limites de adesão, atipias celulares e arquiteturais, 
figuras de mitose, efeitos sistêmicos, diferenciação, degeneração, recidiva, metástase. 
4. Explique o que são agentes carcinogênicos. 
São fatores ambientais que induzem, a nível celular, alterações na conformidade arquitetural do material genético, 
promovendo perda ou ganho de função proteica, aquisição de propriedade nova ou expressão anômala do gene. 
Podem ter origem química (acidentes metabólicos, agentes alcilantes, EROs), física (calor, radiações UV, particuladas 
e ionizantes) ou biológica (oncovírus). 
5. Explique o que é o gene TP53 e sua relação com o câncer. 
O gene TP53 é um gene supressor de tumor localizado no braço curto do cromossomo 17, ativado frente a um dano 
no DNA, mobilizando outros genes de reparo. Ele é responsável pela transcrição da proteína P53 (“guardiã do 
genoma”), que atua na monitoração dos estresses sofridos no DNA, ativando genes que produzem respostas como 
autofagia, apoptose (BAX, PUMA, NOXA), senescência, reparo no DNA e parada no ciclo celular. 
6. Descreva a importância dos mecanismos de reparo do DNA. 
A cada instante, o DNA em cada célula é danificado por mecanismos endógenos ou exógenos. Assim, para que o 
ciclo celular prossiga sem comprometer a transmissão da informação genética a linhagens celulares subsequentes, é 
Lara Mattar | Proliferação celular e câncer | Medicina UFR 
primordial que haja o reparo, uma vez que as células não reparadas podem parar o ciclo celular e entrar em apoptose 
ou gerar células danificadas, induzindo, por consequência, a carcinogênese. 
7. Nomeie e explique as principais vias de reparo do DNA. 
Reparo de pareamento errôneo ou reparo direto: envolve a correção de pareamentos incorretos, geralmente ocorridos 
durante a replicação do DNA. É complexo, pois envolve uma série de proteínas que reconhecem malpareamentos 
específicos e corrige-os. Genes humanos: MSH2, MSH3, MSH6, MLH1, PMS2. Quando o reconhecimento é feito 
por enzimas de excisão, a cadeia filha é cortada, ocorre a excisão de um fragmento de 100 a 1000 pb contendo a base 
incorreta. Em seguida, ocorre a síntese de DNA pela DNA polimerase e ligação da fita reparada pela DNA ligase. 
Reparo de excisão de bases: Tem início com a ação de DNA-glicosilases, que reconhecem e removem bases alteradas 
no DNA que não desestabilizaram o nucleotídeo. Em seguida, a endonuclease quebra a ligação N-glicosil, removendo 
o açúcar-fosfato. Por fim, a DNA polimerase adiciona o novo nucleotídeo completo, que é ligado pela DNA ligase. 
Reparo de excisão de nucleotídeos: Ocorre quando um erro nas bases desestabiliza o nucleotídeo. É o mais flexível e 
viável para o DNA, uma vez que reconhece e repara um grande grupo de lesões, tipo dímero de pirimidinas, 
ocasionadas por fotoprodutos e as ligações cruzadas entre as cadeias de DNA. Outra característica específica dessa 
via é que a remoção das lesões não ocorre de forma homogênea pela cadeia. Subdividido em 2 grupos: reparação 
global do genoma (continuamente vigia genoma e repara erros) e reparação acoplada a transcrição de RNA (reparo 
preferencial de genes que estão sendo transcritos). 
Reparo de quebra de fita dupla de DNA: Um complexo proteico se liga às extremidades quebradas e catalisa reações 
que as reúnem rapidamente, uma vez que se essas lesões não são corrigidas, resultarão na degradação do cromossomo 
e na perda de genes na divisão. Pode ser homóloga (lesão corrigida precisamente usando a informação da cromátide 
irmã que não foi danificada) ou não homóloga (as extremidades da quebra são simplesmente justapostas e religadas, 
geralmente com a perda de um ou mais nucleotídeos no sítio da junção). 
8. Cite os três principais grupos enzimáticos essenciais para que ocorra o processo do reparo do DNA. 
Para que haja o reparo, é essencial que haja um grupo de enzimas de excisão (para reconhecer e cortar a fita), a DNA 
polimerase (para síntese da fita de DNA) e a DNA ligase, para reunir os nucleotídeos pela ligação fosfodiester. 
9. Cite quais são os genes envolvidos na patogênese da Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário) e na 
Síndrome de câncer de mama e ovário hereditários. 
O gene envolvido na Síndrome de Lynch é o MMR e os genes associados à Síndrome de câncer de mama e ovário 
hereditários são BRCA1 e BRCA2. 
10. Descreva, sinteticamente, as fases do ciclo celular. 
O ciclo celular envolve a intérfase, na qual a célula irá apresentar grande metabolismo e crescimento celular, e a 
mitose, na qual se observa a divisão. A intérfase, por ser um período mais longo, é dividida em fases: 
G1: após a mitose, há a síntese de proteínas, organelas e RNA; e é onde há o ponto de restrição, que impede células 
com material genético danificado continuem o ciclo. 
G0: células que não apresentam condições para continuar ciclo ou que não se dividem deixam a fase G1 e entram em 
estado de repouso. 
S: duplicação do DNA. 
G2: acúmulo de energia necessária e verificação da duplicação do DNA para a divisão celular; síntese de tubulina; 
11. Descreva, sinteticamente, os checkpoints do ciclo celular. 
G1 (G1|S): Checagem de tamanho, nutrientes, sinais moleculares e integridade do DNA. Se não passar, entra em G0. 
G2 (G2|M): Checagem da integridade e replicação do DNA. 
M (M|A): Checagem se todas as cromátides irmãs estão ligadas às fibras do fuso. 
12. Relacioneos principais tipos de genes envolvidos na carcinogênese e as etapas do ciclo celular. 
Em geral, as mutações nos protooncogenes estão associadas à mitose, as mutações nos genes supressores de tumor 
estão relacionadas à fase G1 da intérfase e mutações nos genes de reparo estão relacionadas a toda a intérfase. 
13. Diferencie os cânceres in situ e invasivo. 
O câncer, quando classificado como in situ, ainda não ultrapassou a membrana basal, ou seja, ainda não se espalhou 
para outros tecidos. Por esse motivo, é passível de cura. Já o câncer invasivo, já ultrapassou o limite da membrana 
basal, apresentando características infiltrativas. 
14. Descreva, sinteticamente, as etapas da progressão do câncer. 
Inicialmente, ocorre uma mutação iniciadora (tumorigênese), que pode ser driver (implicação direta no crescimento 
tumoral) ou passenger (durante expansão clonal, não induzindo crescimento tumoral) em células germinativas 
(câncer hereditário) ou células somáticas (câncer esporádico). Em seguida, essa célula mutada passa a gerar clones 
até que outras mutações condutoras ocorram, formando um tecido hiperplásico patológico, que evolui para um 
quadro de displasia, na qual as células tem uma proliferação fora do normal. Por fim, o câncer é estabelecido, ainda 
in situ. Com o avanço do processo carcinogênico e estabelecimento de um quadro anaplásico, o câncer pode se tornar 
invasivo. 
15. Explique se o câncer se desenvolve igualmente em crianças e adultos. 
Não. Adultos tendem a apresentar câncer em tecido epitelial, uma vez que este apresenta grande labilidade. Já em 
crianças, o câncer costuma se apresentar em tecidos em desenvolvimento. 
16. Explique o que são genes supressores de tumor e quais as relações dos genes RB e APC com o câncer. 
Genes supressores de tumor são genes normais que induzem a morte de células saudáveis por apoptose, a partir de 
proteínas que interrompem a divisão celular, bloqueando a mitose e induzindo a apoptose. Em geral, apresentam 
comportamento recessivo, devido perda de heterozigosidade. 
RB: Gene supressor de tumor que forma a proteína pRB, um dos principais interruptores da continuidade do ciclo 
celular. É um gene disfuncional em vários tipos de câncer. A perda completa da pRb não causa imediatamente o 
aumento da proliferação de células da retina ou de outros tipos celulares, porque existem outras proteínas que ajudam 
a inibir a progressão na divisão e porque outros tipos celulares contêm proteínas relacionadas à Rb que funcionam 
como uma cópia de segurança na ausência da Rb. 
APC: Gene supressor de tumor, agindo como barreira na seqüência adenoma-carcinoma. Relacionado com a polipose 
adenomatosa familiar. 
17. Explique o que são oncogenes e quais as relações dos genes RAS, MYC e HER2 com o câncer. 
Oncogenes são genes originados de mutações em protooncogenes que induzem o crescimento autônomo 
descontrolado das células a partir de oncoproteínas transcritas, que promovem o crescimento celular na ausência de 
sinais de crescimento, atuando como fatores de crescimento, receptores de fatores de crescimento, proteínas 
envolvidas na trandução de sinais, proteínas reguladoras nucleares e reguladores do ciclo celular. 
RAS: Oncogene que codifica a proteína Ras, um transdutor do sinal extracelular, sendo importante via na 
transmissão da informação da membrana celular ao núcleo e compartilha características estruturais e funcionais com 
a proteína G da membrana celular, que ativa a via tirosina-cinase. 
MYC: Oncogene de resposta imediata precoce, atuando na proliferação (ativação de ciclinas), diferenciação, adesão 
e motilidade, além da síntese de proteínas que estimulam o ciclo celular. 
HER2: Oncogene que codifica a proteína HER2, que é um receptor de fator de crescimento na mama. Quando o gene 
está alterado, é codificado uma quantidade excessiva de receptores, induzindo a proliferação descontrolada. 
18. Indique o que é o marcador tumoral Ki-67. 
O Ki-67 (ou MIB-1) é um marcador utilizado na avaliação imunoistoquímica do câncer de mama. Trata-se de uma 
substância liberada durante a divisão celular. É indício de prognóstico ruim, pois tumores não respondem bem à QTX. 
19. Explique o que é a Hipótese dos dois eventos e a relação da lateralidade tumoral em casos de retinoblastoma. 
A Hipótese dos dois eventos pressupõe que a alteração maligna requer duas mutações, como uma germinativa e outra 
somática. Indivíduos com câncer esporádico nascem com alelos normais, ou seja, é necessário que ocorram duas 
mutações somáticas ao longo da vida na mesma célula. Já indivíduos com câncer hereditário já nascem com uma 
mutação nas células germinativas, dependendo de outra mutação durante a vida para desenvolver a doença. 
Em indivíduos que apresentam retinoblastoma esporádico, é necessário que ocorram duas mutações na mesma célula 
somática da retina, ou seja, o início é tardio e se apresenta de forma unilateral. Já em indivíduos que apresentam 
retinoblastoma hereditário, todas as células germinativas já apresentam uma mutação, ou seja, o quadro se apresenta 
mais precocemente e de forma bilateral. 
20. Percentualmente, cite a prevalência dos canceres esporádicos, hereditários e com história familiar. 
5% dos cânceres são hereditários, 15% são familiares e 80% são esporádicos, sobretudo devido influencia epigenética. 
21. O que é a próstata e quais os sintomas associados a pacientes com prostatopatias? 
A próstata é um órgão retropúbico responsável pela síntese do líquido prostático. Quando acometida por alguma 
patologia, induz a manifestação de sintomas urinários e ejaculatórios, como disúria, nictúria, polaciúria, hematúria, 
jato fino e intermitente, esforço miccional, dor ejaculatória, disfunção erétil, incontinência urinária e dor lombar. 
22. Descreva quais são os critérios que elegem um indivíduo como paciente de risco e quais são as indicações 
para inicio do preventivo. 
São pacientes de risco: homens com mais de 50 anos, com histórico familiar da doença em 1º grau, negros e obesos. 
Obesos tem a mesma chance de desenvolver a doença, no entanto, têm pior prognóstico. Pacientes de risco devem 
iniciar o preventivo (exame digital + PSA, quando necessário) aos 45 anos, enquanto, os que não apresentam risco, 
aos 50 anos. O exame deve ser realizado anualmente. 
Obs: há relação genética com mutações nos genes BRCA1 e BRCA2, portanto, deve-se questionar pacientes suspeitos 
a respeito do histórico familiar de câncer de mama. 
23. Explique como são realizados o diagnóstico e os exames preventivos para o câncer de próstata. 
Preventivos e de rastreio: Exame digital + PSA (não é tumor-específico e aumenta em biópsias e prostatite) 
Diagnóstico: Biópsia transrretal da próstata: procedimento minimamente invasivo, realizado com USG, para se 
obter amostras e fragmentos de nódulos e formações anormais da próstata (12-18). O paciente deve se posicionar em 
DLE, com pernas fletidas em relação ao tronco e com bloqueio anestésico com lidocaína no plexo prostático. 
24. Descreva como é realizado o estadiamento do câncer de próstata. 
Escala de Gleason: classifica-se fragmentos mais significativos de 1 (muito diferenciado) a 5 (pouco diferenciado) e 
soma-os. Ex.: 3+3 é alto risco; 3+4 ou 4+3 é risco intermediário; =8 ou componente 5 é alto risco. 
ISUP: corrige falhas, reclassificando a partir da consideração de que 4+3 é mais grave que 3+4, por exemplo. 
DAMICO: Considera, além do ISUP/Gleason, o PSA (sempre observar curva de aumento) e o exame digital. 
25. Explique como é realizado o tratamento do câncer de próstata. 
Pode ser realizado por vigilância ativa (se baixíssimo risco), cirurgia radical (próstata/v. seminal/cadeia linfática 
pélvica), que pode ser prostatectomia convencional, laparoscópica ou robótica = diminui incontinência e 
impotência), além de bloqueio hormonal de testosterona e radioterapia. Nem todo câncer de próstata precisa tratar 
(considerar estadiamento e expectativa de vida). 
26. Explique como é realizadoo diagnóstico laboratorial do câncer. 
É realizado por células ou tecidos, que podem fornecer informações sobre a origem, classificação e estadiamento da 
neoplasia, além de possibilitar a avaliação de possíveis progressões ou recidivas. Pode ser feita uma biópsia seguida 
de anatomopatológico ou imunohistoquímica, principalmente. 
Biópsia: retirada de tecido para avaliação histológica. Pode ser via PAAF, core biopsy, excisional, incisional, 
endoscópica (sem incisão), laparoscópica (pequena incisão), laparotomia, biópsia de pele ou de linfonodo sentinela. 
Citopatológico: estudo da morfologia celular de amostras colhidas da PAAF, fluidos corporais, raspados. 
Anatomopatológico: além de observar tamanho e forma da célula e de seus núcleos, utiliza corantes. 
Imunohistoquímica: é uma evolução do anatopatológico (que só cora), pois permite a detecção de epítopos 
antigênicos específicos (ex. KI-67, PCNA) e imunofenotipagem (técnica a laser que estuda as células) de tecidos ou 
agentes infecciosos a partir de anticorpos monoclonais (específicos) que, ao formarem um complexo, liberam a 
peroxidade, que reage com o substrato marcado (H2O2), liberando elétrons, que são captados por cromógeno 
(DAB), que cora a amostra de marrom. Pode ser utilizada contra-coloração de hematoxilina para visualizar células 
normais. 
Além desses, há opções como citometria por imagem e de fluxo, microscopia eletrônica, exames genéticos 
(hibridização in situ, PCR), CGH-array, sequenciamento de DNA e expressão genica de microarranjos. 
27. Descreva as aplicações do uso de marcadores de proliferação celular no diagnóstico de neoplasias. 
Diagnóstico de tumores indiferenciados, diagnóstico diferencial entre tumores e estados reacionais a inflamações 
crônicas, determinação de fatores preditivos / agressividade de neoplasias, de sítios primários de metástases e de 
subtipos de leucemias e linfomas. 
Caso a paciente com câncer de mama, por exemplo, seja HER2+, é sinal de mau prognóstico. 
Caso o carcinoma primário apresente sítio desconhecido, deve-se adotar regra: CK7+ cabeça e MMSS, CK20+ MMII. 
28. Sintetize o que são oncovírus e qual sua relação com o câncer. 
15 a 20% dos cânceres são causados por agentes infecciosos (oncovírus). Destes, 80% ocorrem em países em 
desenvolvimento, uma vez que são facilmente preveníveis. No entanto, menos de 5% dos infectados desenvolvem 
câncer, pois os oncovírus são necessários, mas não suficientes. Em geral, o câncer se desenvolve em infecções 
crônicas e persistentes, e, nesses casos, o sistema imune pode desempenhar papel deletério (inflamação crônica) 
ou protetor (imunossupressão). 
29. Descreva as estratégias que permitem com que os oncócitos resistam à imunidade e persistam no organismo. 
Criar ou encontrar condições para replicação (indução do ciclo celular, reprogramação metabólica, indução da 
angiogênese), confirmar a replicação correta (inibir DDR, que é o DNA damage response, fazendo com que células 
não morram por apoptose), maximização da produção viral (previne apoptose até maturação) e evasão do sistema 
imune (inibe expressão de MHC-1, não sendo reconhecido por linfócitos citotóxicos). 
30. Explique qual é a relação dos oncovírus com a carcinogênese. 
Oncovírus podem induzir a carcinogênese de forma direta (a partir de proteínas virais que atuam na regulação do 
ciclo celular ou pela integração próxima a oncogenes) e de forma indireta (induzindo a imunossupressão = HIV ou 
inflamação crônica = HCV). 
31. Descreva, detalhadamente, a fisiopatologia do HTLV. 
O vírus T linfotrópico humano do tipo 1 (HTLV-1) é um vírus que possui diversos correspondentes símeis (exceto o 
HTLV-4) e causa o linfoma de células T do adulto (LLcTA) e a paraparesia espástisca tropical (mielopatia). O 
HTLV tem atuação direta na carcinogênese, uma vez que codifica as proteínas TAX, que é altamente imunogênica e 
altera condições celulares para o vírus replicar, inibe expressão de genes supressores de tumor e de reparo e 
ativa fatores de transcrição (NFkB) para estimular proliferação celular. Dessa forma, esta proteína se encontra 
menos expressa em tumores formados. Já a proteína HBZ é responsável pela regulação da expressão da TAX. 
Quanto à patogênese, ela é marcada pela formação de um complexo entre as proteínas virais gp46 e p21 e os 
receptores NRP-1 e GLUT-1 da célula. A partir disso, a infecção atinge órgãos linfoides e dissemina-se pela via 
linfática, gerando sintomas aos 45-55 anos, como hipercalcemia. Em geral, os pacientes com HTLV têm um 
prognóstico ruim, com sobrevida de 12 meses. A transmissão ocorre por hemoderivados e amamentação e o 
tratamento é apenas sintomático, uma vez que a LLcTA é refratária à maioria dos quimioterápicos. Pode-se utilizar 
coquetéis e combinação de citocinas e antivirais para melhorar sobrevida. 
32. Descreva, detalhadamente, a fisiopatologia do HPV. 
O HPV é um vírus não envelopado que atua de forma direta, a partir das proteínas virais E6, que inibe a P53 e atua 
como um fator de transcrição, e E7, que inibe a pRB e ciclinas, inibindo checkpoints. Esse vírus está presente 
em todos os seres vivos, e a variante de importância é o HPV16. Além disso, é classificado pelo tropismo, sendo as 
variantes 16 e 18 de alto risco carcinogênico e as variantes 6 e 11 de baixo risco carcinogênico. Por infectar pele e 
mucosas, os vírus HPV ficam alojados na camada cornificada até atravessar a camada mucosa para infectar as células 
basais e ir “subindo”. O diagnóstico é feito via colposcopia, exame clínico e tipagem, a profilaxia é vacinal 
(tetravalente) e o tratamento envolve crioterapia, eletrocauterização, podofilina e imunomoduladores. 
33. Descreva, sinteticamente, a fisiopatologia do HSHV/HHV-8 
O HSHV-8 é um herpesvírus de DNA associado ao Sarcoma de Kaposi. Esse vírus, de transmissão sexual ou por 
contato íntimo, induz a produção de proteínas que modulam o sistema imune. O tratamento envolve RTX, QTX, 
antivirais e reestabelecimento do sistema imune. Possui ação indireta, uma vez que não possui proteína viral. 
34. Descreva, sinteticamente, a fisiopatologia do EBV/HHV-4: 
O Epstein Barr é um vírus de DNA causador da mononucleose infecciosa e do linfoma de Burkitt, cuja transmissão é 
sexual ou por contato íntimo. 
35. Descreva, sinteticamente, a fisiopatologia do HCV. 
O vírus da hepatite C é um flavivírus de RNA de ação indireta, uma vez que não apresenta proteína viral. Possui 
capacidade replicativa muito alta e é transmitido por via hematogênica. Tem ciclo no hepatócito, mas não é lítico, 
apenas induz uma inflamação crônica que, com décadas de infecção e a ininterrupta produção de EROs 
mutagênicos, induz a formação de células disfuncionais a partir do tecido hepático fibrosado. 
36. Descreva as principais terapias antineoplásicas e sua aplicabilidade no tratamento do câncer. 
As principais terapias antineoplásicas envolvem a quimioterapia, radioterapia, cirurgia e imunoterapia. É importante 
que essas abordagens sejam feitas sempre no estágio inicial da doença, uma vez que há maior chance de cura e melhor 
aplicabilidade dos fármacos adjuvantes para a eliminação de células remanescentes. Em estados avançados, é 
importante a utilização da quimioterapia (efeito sistêmico) associada à radioterapia para eliminação total das 
micrometástases e favorecer a ressecção cirúrgica. 
37. Cite as principais classes de fármacos antineoplásicos e explique, brevemente, seu mecanismo de ação. 
Os principais fármacos utilizados no tratamento do câncer incluem os agentes alquilantes (formam ligações 
covalentes com o DNA, impedindo sua replicação), antimetabólitos (bloqueiam ou subvertem as vias metabólicas 
envolvidas na síntese do DNA), derivados de plantas (alcaloides de vinca e taxanos), antibióticos e hormônios. 
38. Descreva os principais tipos de abordagem quimioterápica. 
A quimioterapia é uma possibilidade de abordagem sistêmica às células neoplásicas. Ela pode ser classificada em 
terapia curativa (ataque direto), adjuvante(pós-cirúrgica), neoadjuvante (pré-cirúrgica) e paliativa (aumento de 
qualidade de vida). A quimioterapia isolada é pouco efetiva em diagnósticos tardios, sendo comumente associada à 
outras abordagens. Nesse sentido, a intervenção pode ser monoquimioterápica (incapacidade de cura) ou 
politquimioterápica (impede ou retarda desenvolvimento de resistência e eleva interação entre fármacos e população 
tumoral heterogênea). Além disso, deve-se atentar ao equilíbrio entre a dose tóxica e o fracasso do tratamento, e a 
destruição das células tumorais é proporcional e independente da massa tumoral. 
39. Explique qual a importância do tratamento quimioterápico em ciclos. 
O tratamento cíclico compreende a interrupção intermitente do fármaco pelo menos tempo de intervalo necessário 
para a recuperação dos tecidos normais, uma vez que o quimioterápico atua em outras células. Quando o diagnóstico 
é feito tardiamente, a QTX não é eficaz, pois, nos intervalos, as células cancerosas crescem muito. Já em prognósticos 
melhores, a cirurgia favorece o resultado da QTX adjuvante. 
40. Cite quais os principais fármacos coadjuvantes no tratamento quimioterápico. 
Os principais fármacos são os antieméticos (QTX altera mucosa gástrica), mesna (antídoto para acroleína, 
diminuindo lesão renal) e ácido folínico. Além dos fármacos, o TX de medula óssea é necessário em alguns casos. 
41. Explique o mecanismo farmacológico dos agentes alquilantes e cite exemplos. 
Os agentes alquilantes atuam formando ligações covalentes com o DNA, uma vez que, ativados no fígado (em geral), 
transformam-se em uma molécula eletrófila, que tende a sofrer um ataque nucleofílico pelas bases nitrogenadas 
do DNA, formando um complexo alquilante (agente alquilante + base), o que promove a morte da célula por 
desestabilização do DNA por ativação da p53 (obs: se houver mutação no TP53, há baixa efetividade). 
Exemplos de agentes alquilantes: mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida. 
42. Explique o mecanismo farmacológico dos complexos de coordenação da platina e cite exemplos. 
Os complexos de coordenação de platina se ativam dentro da célula quando perdem Cl- (há pouco intracelular), 
que é substituído por H2O. Ativados, interagem com o DNA, promovendo a indução apoptótica. 
Exemplos de complexos de coordenação da platina: cisplatina, carboplatina, oxaliplatina. 
43. Cite um efeito colateral decorrente do uso de agentes alquilantes e complexos de coordenação de platina. 
Lesão renal. Por isso, indivíduos que fazem uso de cisplatina devem estar hidratados e devem receber soro antes da 
administração, pois aumenta a diurese e eliminação da cisplatina, além de aumentar [Cl-] no néfron, dificultando a 
ativação da cisplatina nas células renais. Além disso, tecidos de proliferação rápida tendem a ser atingidos. 
44. Explique a dependência dos agentes alquilantes e dos complexos de coordenação da platina com relação ao 
ciclo celular, descreva os mecanismos de resistência das células tumorais e os efeitos colaterais da toxicidade. 
São ciclo-inespecíficos, pois atuam independente da fase. Os mecanismos de resistência desses fármacos envolvem 
a diminuição na penetração celular, sequestro por substâncias nucleofílicas (glutationa), aumento das vias de reparo 
do DNA, estímulo da degradação enzimática e comprometimento das vias apoptóticas. 
Os efeitos colaterais envolvem a toxicidade, provocando mielossupressão aguda, ulcerações, náusea, cistite 
hemorrágica (ciclofosfamida libera acroleína), amenorreia, azoospermia e leucogênese. 
45. Explique o mecanismo farmacológico dos agentes antimetabólitos e cite exemplos. 
Os agentes antimetabólitos bloqueiam ou subvertem as vias metabólicas envolvidas na síntese do DNA. Podem ser: 
1. Análogos de ácido fólico (metotrexato): inibem a enzima diidrofolato redutase, dificultando a síntese do 
DNA, tem tempo de permanência na célula aumentado pois se acoplam ao glutamato (Glu-MTX não interage com 
transportadores) e atuam na fase S do ciclo celular. Obs: leucovorina evita que MTX atue em células normais, evitando 
leucemia linfocítica aguda, por exemplo. A resistência ao MTX aumenta a expressão de diidrofolato (MTX não atua). 
2. Análogos de pirimidina (fluorouracila, gencitabina): inibem a timidilado-sintase, necessária para formar a 
timidina, atua na síntese e reparo do DNA. Têm como precursor a capecitabina e causa mielossupressão. 
46. Explique o mecanismo farmacológico dos derivados da pervinca e cite exemplos. 
A pervinca origina a vimblastina e a vincristina, moléculas que se ligam à B-tubulina, por isso, impedem a 
polimerização dos microtúbulos na anáfase. É ciclo-específico, pois a célula precisa estar em metáfase. A 
vincristina tem reduzida ação mielossupressora. 
47. Explique o mecanismo farmacológico dos taxanos e cite exemplos. 
Os taxanos são compostos que se ligam à B-tubulina e dificultam a despolimerização dos microtúbulos do fuso 
mitótico, ou seja, a célula não se separa na anáfase, o que geram células aberrantes que sofrem apoptose. São 
representados pelo paclitaxel e docetaxel. Apresentam toxicidade à medula óssea. 
48. Explique o mecanismo farmacológico dos antibióticos quimioterápicos e cite um exemplo. 
A doxorrubicina é um ATB que impede a separação dos filamentos de DNA, pois interage com a topoisomerase 
II, além de induzir a formação de radicais livres (ânions superóxido) na célula. No entanto, possui cardiotoxicidade 
e mielossupressão. 
48. Explique o mecanismo farmacológico dos hormônios e antagonistas quimioterápicos e cite exemplos. 
São utilizados para o tratamento de câncer de mama. 
O tamoxifeno é um antiestrogênico modulador seletivo dos receptores de estrógeno, pois apenas bloqueia receptor 
de estrógeno, não se liga a ele, diminuindo a proliferação celular. Atua como agonista no endométrio, portanto pode 
causar câncer endometrial. 
O anastrozol é um inibidor de aromatase, uma enzima que atua na conversão da androstenediona e testosterona em 
estradiol, que é um indutor de câncer de mama. 
50. Explique a aplicabilidade da imunoterapia no tratamento do câncer e defina vigilância imunológica. 
A imunoterapia é uma estratégia importante, pois utiliza o próprio sistema imunológico para induzir uma resposta 
antitumoral. O conceito de vigilância imunológica descreve que o sistema imune reconhece neo-antígenos, 
expressos em células tumorais, gerando a eliminação destas e manutenção da homeostase tecidual. A partir do 
reconhecimento do antígeno, ocorre a apresentação por APC, seguida da ativação e proliferação de células T, 
erradicando o tumor. Esse processo, no câncer, não ocorre de forma fisiológica, uma vez que os oncócitos podem 
induzir a expressão de receptores CTLA-4 em linfócitos T (sinal anérgico à proliferação linfocitária), além de 
inibirem a expressão do MHC-I, impedindo reconhecimento por linfócitos TCD8+ citotóxicos. 
51. Explique como se dá a regulação da ativação de linfócitos T pela expressão de CTLA-4 e como age o 
ipilimumabe. 
Uma vez que há a formação do complexo Ag-receptor, ocorre a liberação de IL-2, que induz a expansão clonal dos 
linfócitos. Então, para não ocorrer uma reação autoimune, o CTLA-4 anérgico é expresso, como um sinal inibitório 
para a proliferação celular (aumento de linfócitos T reguladores). 
Fármacos anti-CTLA-4, como o ipilimumabe, atuam na ligação CTLA-4/B7, induzindo a diminuição do escape 
tumoral por aumento da autoimunidade. No entanto, o tratamento pode provocar reações autoimunes. 
52. Explique como se dá a regulação da ativação de linfócitos T pela expressão de PD-1 e como agem os 
fármacos anti-PD-1 e anti-PDL-1. 
No momento em que ocorre a ativação B7/CD28 (cél. tumoral/linfócito T), o linfócito T passa a expressar um 
receptor PD-1 (receptor de morte apoptótica) e a célula tumoral passa a apresentar o ligante PDL-1 que suprime 
o linfócito T, viabilizando a progressão tumoral por inibição da autoimunidade antitumoral. 
Fármacos anti-PD-1, como o nivolumabe e o pembrolizumabeatuam interrompendo a sinalização PD-1, permitindo 
que os linfócitos T reconheçam as células tumorais e proliferem. 
Fármacos anti-PDL-1, como o atezolizumabe, o durvalumabe e o avelumabe atuam interrompendo a expressão do 
ligante PDL-1, prevenindo a interação PD-1/PDL-1, o que possibilita a proliferação de linfócitos T. 
53. Explique o mecanismo de ação do fármaco trastuzumabe. 
O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal utilizado para o tratamento de câncer de mama, uma vez que atua 
inibindo os receptores HER-2, importantes para a carcinogênese, uma vez que estão associados à angiogênese, 
metástase e inibição da apoptose. 
54. Explique o mecanismo de ação do fármaco bevacizumabe. 
O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal que atua inibindo o VEGF, que passa a não se ligar com sua molécula 
receptora. É importante para o câncer metastático, e deve ser utilizado preferencialmente em terapia combinada. 
56. Descreva alguns efeitos adversos associados à imunoterapia. 
A imunoterapia provoca efeitos adversos gastrointestinais (diarreia), pulmonares (dispneia), endócrinos (IA, DM), 
musculoesqueléticas (artrite), reações cutâneas (prurido) e orais (xerostomia), além de apresentar hepatotoxicidade. 
57. Descreva, detalhadamente, o processo de necrose e explicite os principais tipos. 
A necrose é um processo patológico, reversível ocorre em células agrupadas, a adesão da célula à membrana basal é 
perdida no final do processo, não ocorre fagocitose por macrófagos adjacentes, apresenta inflamação exsudativa, a 
célula apresenta padrão intumescido (seguido de desintegração), o núcleo sofre cariólise (expande e explode), a 
cromatina apresenta vacuolizações, há liberação de enzimas lisossomais e não requer energia para o processo. 
A necrose compreende um processo de morte seguida por autólise, e o mecanismo é baseado na lesão que interrompe 
as funções vitais celulares, seguido de ativação de proteases pelo Ca2+, que inicia a autólise e deflagra uma 
inflamação. Pode ser causada por lesões diretas (obstrução vascular), presença de radicais livres/agentes tóxicos 
ou, ainda, lesões na membrana formando canais hidrofílicos. 
Pode apresentar os seguintes padrões: coagulativa (causada por lesões isquêmicas, arquitetura preservada), gomosa 
(aspecto elástico), liquefativa (arquitetura perdida, causada por infecções), caseosa (focos de infecção tuberculosa, 
com granulomas), gordurosa (pancreatite aguda, deposição de cálcio em ácidos graxos), gangrenosa (membros), 
gasosa (enzimas proteolíticas bacterianas), e fibrinosa (deposição de imunocomplexos). 
58. Descreva, detalhadamente, o processo de apoptose. 
A apoptose um processo fisiológico, irreversível, ocorre em células isoladas, a adesão da célula à membrana basal é 
perdida no início do processo, ocorre fagocitose por macrófagos adjacentes, não apresenta inflamação exsudativa, a 
célula é retraída e apresenta a formação de corpos apoptóticos, o núcleo sofre cariorrexe (membrana nuclear se 
descontinua, fragmentando DNA), a cromatina compacta-se em fragmentos uniformes, não há liberação de enzimas 
lisossomais e requer energia para a ocorrência. 
A apoptose ocorre por ativação das caspases é importante para que haja equilíbrio entre a divisão e a morte celular, e 
é causada pela diminuição dos sinais de sobrevivência (proteínas apoptóticas e anti-apoptóticas desequilibradas) ou 
por danos a proteínas (estresse RE) ou DNA (mecanismo da QTX). 
Pode ser fisiológica (controle de qualidade na embriogênese, morte de células que já fizeram seu papel, eliminação 
de linfócitos autorreativos, involução de tecidos hormônio-dependentes) ou patológica (célula sem possibilidade de 
reparo, proteínas mal dobradas). O excesso de apoptose pode danificar tecido (derrame, doenças degenerativas, 
AIDS). 
59. Diferencie as vias das caspases intrínseca e extrínseca. 
A via das caspases é uma cascata proteolítica intracelular irreversível que promove a clivagem de proteínas que 
degradam o DNA e que desfazem aderência entre células. Ocorre em uma fase de iniciação (caspases se tornam 
cataliticamente ativas) seguida da fase de execução (caspases iniciam degradação de componentes celulares). Esse 
processo pode ser induzido por duas vias: 
Via extrínseca: é mediada por receptores (Fas, TNF-1), ou seja, é ativada por sinais extracelulares que atuam como 
ligantes. O Fas-ligante (de linfócito, por exemplo) interage como o receptor de morte Fas (da célula-alvo) através da 
proteína adaptadora FADD, formando o complexo DISC, que ativa a caspase 8 e induz a apoptose, provocando 
desestruturação da carioteca, do DNA, do citoesqueleto e da adesão entre células, o que origina o corpo apoptótico. 
Via intrínseca: é ativada por sinais intracelulares através da p53, que induz apoptose se erros não forem reparados 
nos checkpoints). É causada por injúrias celulares e resulta do aumento da permeabilidade mitocondrial, promovendo 
a liberação de proteínas pró-apoptóticas no citoplasma. Sob estímulo apoptótico, proteínas sensoriais citosólicas da 
família BH3 ligam-se à membrana mitocondrial, ativando as proteínas pró-apoptóticas BAD e BAX, responsáveis 
pela abertura de poros na membrana e inibição de proteínas anti-apoptóticas, permitindo a liberação do citocromo C, 
que, no citosol, se liga à APAF-1, e, a partir da ligação do domínio CARD à APAF, ela se agrupa e forma o 
apoptossomo, responsável por ativar a caspase 9 (iniciadora), que cliva outras caspases executoras. 
Obs: Quando a via intrínseca se ativa, as IAPS (inibidoras de apoptose) são bloqueadas por anti-IAPS. 
60. Explique o papel da mitocôndria no processo de morte celular. 
A mitocôndria é uma organela fundamental para que ocorra o processo de morte celular. Na apoptose, é importante 
que haja a liberação de proteínas mitocondriais, como a citocromo-c na via intrínseca. Já a necrose é induzida a partir 
da diminuição de ATP por lesão mitocondrial progressiva, elevando a concentração de espécies reativas de oxigênio. 
61. Explique o que são adaptações celulares e cite os principais exemplos. 
As adaptações celulares são respostas estruturais e funcionais reversíveis a alterações fisiológicas e patológicas que 
ocorrem na célula. Caso não haja reparo, é provocada uma lesão, que pode ser reversível (diminui a fosforilação 
oxidativa, ocorre tumefação celular e degeneração gordurosa) ou irreversível (caso atinja o ponto de não retorno, 
causado pela incapacidade de reverter dano mitocondrial ou por alterações profundas na membrana). As causas das 
adaptações celulares geralmente envolvem estímulos fisiológicos alterados, fornecimento reduzido de O2, alterações 
metabólicas e lesões subletais cumulativas (senescência). São exemplos: 
Hipertrofia: aumento do tamanho da célula por incorporação de componentes celulares, ocorre devido aumento da 
demanda funcional ou estimulação hormonal, que induz a formação de fatores de crescimento. Pode ser fisiológica 
(hipertrofia muscular) ou patológica (sobrecarga hemodinâmica). 
Hiperplasia: aumento do número de células em um tecido capaz de se dividir, induzido por aumento de fatores de 
crescimento ou pelo surgimento de células tronco, resultante da estimulação de vias intracelulares (ex. regeneração 
hepática). Difere do tumor benigno pois depende de fatores estimuladores. Pode ser fisiológica (regeneração hepática, 
hiperplasia endometrial na gestação) patológica (ação excessiva de hormônios em tecidos sensíveis). 
Atrofia: diminuição do tamanho e número de células e organelas devido diminuição de necessidade metabólica para 
permitir sobrevivência. Ocorre através da degradação de proteínas celulares pela via ubiquitina-proteassomo 
(ubiquitina marca células para degradação no proteassomo) e pela autofagia. Pode ser fisiológica (notocorda no 
desenvolvimento fetal) ou patológica (perda de inervação). 
Metaplasia: substituição de um tipo celular por outro mais capaz de suportar agressão. Não resulta da alteração 
fenotípica da célula, mas sim da reprogramaçãodas células-tronco ou de células mesenquimais indiferenciadas por 
sinais de citocinas e fatores de crescimento. Sempre é patológica (metaplasia escamosa do epitélio respiratório, 
miosite ossificante, perda de queratinização) 
62. Descreva os principais agentes nocivos à célula. 
Os principais agentes agressivos à célula são: privação de O2 e depleção de ATP, danos mitocondriais (formação 
de canal de alta condutância e influxo de cálcio), defeitos na permeabilidade da membrana (irreparável), agentes 
físicos (trauma, temperatura, radiação, choque, pressão), químicos (estresse oxidativo, fármacos, drogas), infecciosos 
(oncovírus), reações imunológicas (doenças autoimunes), fatores genéticos (deficiência de proteínas funcionais e 
polimorfismos = variações incomuns do DNA) e deficiências nutricionais. 
63. Caracterize o processo de displasia, diferenciando-o do processo de neoplasia. 
A displasia é uma alteração (e não adaptação) irreversível, em que ocorre a proliferação exacerbada com 
tendência à redução da diferenciação celular. São lesões pré-cancerosas, pois esses tecidos apresentam maior 
propensão de evolução cancerígena. Mesmo irreversível, pode ser estacionária, não evoluindo para a neoplasia. 
Já a neoplasia envolve uma proliferação anormal, descontrolada e autônoma (diferença da displasia) das células, 
com diminuição ou perda da diferenciação, em consequência da alteração de genes ou proteínas que regulam o 
ciclo celular e a diferenciação. O tecido neoplásico é composto por células neoplásicas clonais (parênquima 
tumoral) e pelo estroma conjuntivo-vascular (crescimento e diferenciação). 
64. Diferencie os processos de mutagênese e carcinogênese. 
A carcinogênese compreende um processo em que há um dano genético não letal inicial, que pode ser herdado ou 
espontâneo, seguido de uma série de expansões clonais. Esses clones, seguindo um processo evolutivo do tipo 
darwiniano, vão adquirindo vantagens de proliferação e destruição tecidual, e esses tumores formados podem ser 
monoclonais (originalmente, todos são) ou policlonais (multicêntricos). A carcinogênese envolve processos 
complexos, como alterações nas células do estroma e interação com células de defesa, através de sinais 
permissivos à proliferação. A carcinogênese ocorre em 3 fases: iniciação (alteração genômica), promoção (expansão 
clonal que geram reações inflamatórias) e progressão (alterações genômicas sucessivas e proliferação). 
Já a mutagênese envolve um processo no qual há uma alteração na informação genética do organismo, ou seja, é 
uma das etapas fundamentais para que haja o início e a progressão do processo carcinogênico, embora, não 
necessariamente, uma mutação originará um tumor, uma vez que existem mecanismos eficazes de reparo do DNA, 
evitando o desenvolvimento do câncer. 
65. Explique o Efeito Warburg. 
É uma alteração metabólica promotora de crescimento, na qual, mesmo com O2 suficiente, os oncócitos fazem 
glicólise aeróbia fermentativa, para que tenham substratos necessários para síntese de componentes celulares. 
66. Diferencie as alterações genéticas e epigenéticas. 
As alterações genéticas envolvem modificações na estrutura do material genético, implicando diretamente na síntese 
das proteínas. 
As alterações epigenéticas envolvem modificações na expressão gênica que não são causadas por alterações no 
DNA. incluem a metilação do DNA (silencia expressão do gene) e modificação de histonas (aumenta ou diminui 
expressão do gene) 
67. Sintetize o que compreende o outubro rosa e qual doença ele aborda. 
O outubro rosa visa a prevenção do câncer de mama a partir da promoção de ações de educação em saúde que 
incentivem o autoexame e a mamografia, que deve ser realizada por mulheres de 50 a 69 anos, a cada 2 anos. 
Os fatores de risco para o câncer de mama incluem, além dos fatores carcinogênicos comuns, a menarca precoce, 
ausência de filhos, primigestação e menopausa tardias, uso de ACO por longos períodos e histórico familiar de 
câncer de ovário (genes BRCA-1 e BRCA-2). 
68. Sintetize o que compreende o novembro azul e qual doença ele aborda. 
O novembro azul visa a prevenção do câncer de próstata a partir da promoção de ações em saúde que incentivem o 
exame digital e o PSA, que devem ser realizados anualmente a partir dos 50 anos. Em pacientes de risco (histórico 
familiar da doença em 1º grau, negros e obesos) o preventivo deve iniciar aos 45 anos. 
69. Diferencie o rastreamento do diagnóstico precoce. 
O rastreamento compreende a aplicação de exames ou testes em população assintomática e aparentemente saudável, 
para identificação de indivíduos-alvo para exames diagnósticos. Deve ser realizado de forma organizada (monitorar 
população-alvo e realizar seguimento). 
O diagnóstico precoce visa abordar pessoas com sinais e sintomas iniciais, para que seja viável a cura possível e 
com abordagem menos invasiva. 
70. Explique a fisiopatologia do câncer de mama, abordando os fatores de risco e o estadiamento. 
O câncer de mama pode ser multifatorial, podendo ser esporádico (exposição hormonal = metabólitos do estrogênio 
geram radicais livres, que induzem mutações) ou hereditário (mutações germinativas nos genes BRCA-1 e 
BRCA-2, que, por serem grandes, contêm vários sítios de mutação, e no gene HER-2, que traduz fator de crescimento 
epidérmico, induzindo o crescimento tumoral acelerado). 
Os carcinomas de mama podem ser ductais, lobulares, inflamatórios ou invasivos. 
Os principais fatores de risco para o câncer de mama são mutações hereditárias em GST (BRCA, TP53, CHEK2), 
etnia, idade, idade da menarca, do nascimento do primeiro filho, doença mamária benigna, densidade 
mamária, radiação, dieta, amamentação, tóxicos ambientais. 
O estadiamento é realizado englobando o sistema TNM, o grau histológico do tumor e o perfil de receptores 
hormonais (estrogênio e progesterona), e é importante para guiar tratamento, estimar prognóstico e avaliar extensão 
da doença local e sistemicamente. 
71. Explique o que é e qual a importância do cuidado paliativo. 
O cuidado paliativo é a abordagem que visa a promoção da qualidade de vida em pacientes com doenças 
ameaçadoras da vida, que podem ser agudas ou crônicas, com ou sem possibilidade de tratamento ou reversão. 
Possibilita, através da comunicação empática, tratamento da dor e uso da espiritualidade, melhor planejamento 
prévio de cuidados, melhora da qualidade de vida, redução de sintomas desagradáveis, maior satisfação familiar, 
menor utilização do sistema de saúde e prevenção da depressão e do luto complicado.