Câncer de fígado

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NEOPLASIA MALIGNA DE FÍGADO
Autor: Pedro V.F. Medrado
CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC)
- O carcinoma hepatocelular (CHC) é uma das neoplasias malignas mais comuns em todo mundo – incidência de 1.000.000 novos casos/ano
- Razão de 4 homens p/ 1 mulher – relação é maior na cirrose (9:1), e na ausência é semelhante (1:1).
- A taxa de incidência é igual à taxa de mortalidade
- Áreas da China e África Subsaariana – altas taxas de portadores de hepatite B e contaminação por micotoxinas (aflatoxina B1)
- Incidência ambiental – Japoneses no Japão > os que moram no Hawaii > os que moram na California
Fatores etiológicos
- Agentes etiológicos do CHC
· 1º lugar – carcinogênico em animais de laboratório
· 2º lugar – associação do CHC com várias outras condições clínicas
- Fungo Aspergillus
· Produz a aflatoxina B1 – encontrado em variedade de grãos amazenados em locais quentes e úmidos (amendoim e o arroz)
· Taxas de incidência na África e China
- Alcaloides pirrolizidínicos, ácido tânico e safrol – carcinogênicos
· Produtos naturais de plantas, fungos e bactérias
- Poluentes – pesticidas e inseticidas são carcinógenos conhecidos nos roedores
- Hepatite
· Portadores crônicos de Hepatite B e incidência aumentada de CHC
· Taiwan – transmissão vertical – 98x risco maior de CHC em comparação com HBsAg negativo
· CHC associado ao HBV – ciclos de destruição hepática com proliferação subsequente 
· Não necessariamente cirrose franca, apenas metade tem cirrose
· O restante tem hepatite ativa crônica
· CHC associado ao HCV – cirrose mais frequente e avançada, intervalo de 30 anos
- Cirrose hepática e CHC – 75-85% dos casos, e mais frequente de cirrose macronodular (sudeste asiático), ou cirrose micronodular (alcoólica – EUA e Europa)
- CHC nos 20% dos pacientes sem cirrose tem origem obscura – história natural de CHC não está bem-definida
- Muitos pacientes apresentam múltiplas etiologias – interação de: HBV, HCV, álcool, tabagismo e aflatoxinas 
Quadro clínico
- Anamnese
· Avaliar os fatores de predisposição – contaminação por HCV (+) /HBV
· História familiar de CHC ou hepatite – levantamento detalhado
· Exposição industrial e hormônios contraceptivos
- Exame físico – estimas de doença hepática subjacente, exame abdominal
- Avaliação do estado de desempenho geral e psicossocial
- Sintomas:
· Dor abdominal e plenitude
· Perda de peso
· Fraqueza e náuseas
· Edema abdominal – consequência da ascite p/ doença hepática crônica subjacente, ou por um tumor de expansão rápida
· Icterícia – obstrução dos ductos intra-hepáticos p/ doença hepática crônica subjacente
· Dor óssea (3-12% dos pacientes), e metástases ósseas em 20% dos casos
- Assintomáticos – 25% dos casos
- Sinais físicos 
· Hepatomegalia – é o mais comum em 50-90% dos pacientes
· Ruído abdominal – 6-25% dos casos
· Ascite – 30-60% dos casos e deve ser acompanhada de citologia
· Esplenomegalia – causada p/ hipertensão portal
· Perda de peso e perda muscular – são comuns particularmente em tumores de crescimento rápido
· Febre – 10 a 50% dos pacientes e é de causa desconhecida
· Sinais de doença hepática crônica subjacente (estigmas) – eritema palmar, ginecomastia, icterícia, hipertensão portal, angioma aracneiforme, atrofia testicular e edema periférica.
· Síndrome de Budd-Chiari – invasão das veias hepáticas pelo CHC e sua compressão c/ ascite tensa e fígado grande e hipersensível à palpação
- Síndromes paraneoplásicas
· Hipoglicemia
· Eritrocitose – 3-12% dos casos
· Hipercolesterolemia – 10-40% dos casos
· Hipercalcemia
· Disfibrinogenemia
· Síndrome carcinoide
· Aumento da globulina de ligação à tiroxina
· Alterações nas características sexuais secundárias – ginecomastia, atrofia testicular e puberdade precoce
· Porfiria cutânea tardia
· Trombocitose – nas grandes CHC
· Níveis elevados de IL-6 – carcinoma de ovário e outros cânceres gastrintestinais associados 
Diagnóstico
- Alfa-feto-proteína (AFP) – é um marcador sérico tumoral
· Aumentada em apenas metade dos pacientes
· AFP-L13 é mais específica
- Des-y-carboxi-protrombina (DCP) – proteína induzida pela ausência de vita K
· Aumenta em 80% dos pacientes c/ CHC, mas pode estar elevada em pacientes c/ deficiência de vita K
· Sempre está elevada em pacientes c/ uso de Varfarina
- Se paciente tiver massa abdominal palpável, ou descompensação hepática recente devemos:
· Medir do CEA, vitamina B12, AFP, ferritina, PIVKA-2, anticorpos antimitocondriais e provas de função hepática
· Provas de função hepática – tempo de trombina, tempo de tromboplastina parcial, albumina, transaminases, y-glutamil-transpeptidase e fosfatase alcalina.
- Devemos solicitar sorologias p/ hepatite A, B e C:
· Se HCV ou HBV positivo – solicitar DNA-HBV ou RNA-HCV (carga viral)
- Hemograma
· Redução de plaquetas e no leucograma – hipertensão portal e hiperesplenismo
- USG – é uma ferramenta de triagem importante
· Dois achados principais:
· Hipervascularidade da massa tumoral – neovascularização ou vasos arteriais anormais que suprem o tumor
· Trombose p/ invasão tumoral de veias porta
- TC – determinar o tamanho, extensão e invasão do tumor de forma mais acurada
· TC helicoidal/trifásica do abdome e da pelve c/ técnica de injeção IV rápida de contraste p/ lesões vasculares típicas
· TC de tórax – excluir/confirmar metástases
· É um exame menos complexo, depende menos da cooperação do paciente
- RM – informações detalhadas da extensão
· Agentes de contraste mais recente – etiodol (lipidol) uma emulsão oleosa que é retida pelos tumores hepáticos
· Pode ser injetado 1 semana pós-TC na artéria hepática (5-15mL)
· É um exame mais demorado, e ascite pode interferir no exame
· Só que tem capacidade de distinguir entre nódulos displásicos ou regenerativos
- PET-SCAN – usa um marcador de glicose
· Atividade neoplásica – localizar metástases >1cm
· Uso limitado e custo caro
· Positiva em apenas um subgrupo de pacientes com CHC
- Existem critérios de imagem p/ CHC que não exigem prova obtida de biópsia?
· Sim, que incluem:
· Nódulos de >1cm c/ realce arterial e washout da veia porta
· E, para tumores pequenos, taxas de crescimento especificadas em dois exames realizados c/ intervalo de menos de seis meses
· E os erros de diagnóstico sem biópsia?
· Cerca de 20% dos pacientes diagnosticados sem biópsia não tinham efetivamente qualquer tumor
Diagnóstico patológico
- Obtida por core biopsy – biopsia com agulha de calibre grosso da massa hepática guiada pela USG
· Risco de sangramento – tumores são hipervascularizados, pacientes tem trombocitopenia e deficiência de fatores de coagulação sintetizados pelo fígado
· Se ascite – risco maior de sangramento
- Biópsia por agulha fina podem fornecer diagnóstico, mas os de agulha grossa são preferíveis
- Arquitetura tecidual na biopsia – permite diferencial um adenocarcinoma de um CHC
- Laparoscopia – pode ser usada
- Se comprometimento do CHC da veia porta, não é indicado o transplante p/ CHC
- Imuno-histoquímica – proteínas das vias de sinalização de crescimento e estratégias de genotipagem
· Expressão de EpCAM, CD44 e CD90 – estratégias terapêuticas direcionadas p/ células-alvo
Rastreamento e prevenção
- AFP + USG de 6 em 6 meses para pacientes de alto risco:
· História familiar de CHC
· Portadores de HBV
· Cirrose por HCV
- Benefício da triagem – estabelecimento de um diagnóstico mais precoce
- Prevenção
· Refrigerar gêneros alimentícios propícios à produção de aflatoxina B1, e redução da contaminação de componentes carcinogênicos
· Programas de vacinação neonatal contra HBV
· Japão – quimioprevenção c/ entecavir do CHC
Estadiamento
- Classificação Tumor-Linfonodo-Metástase (TNM) pela AJCC – é o padrão
- CLIP – é italiano e leva em consideração a cirrose c/ base no sistema de Okuda
· Estágio III de Okuda – prognóstico não é favorável (não tem cura com ressecção, e não pode quimioterapia)
- Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) – incorpora estimativas de sobrevida
- Chinese University Prognostic Index (CUPI)
- Japan Integrated Staging Score (JIS) – simples e importante
· Preferido no Japão
- Melhor prognósticoé o estágio I – tumores solitários c/ menos de 2 cm de diâmetro e sem invasão vascular
- Tumores grandes – estadiamento só pode ser feito c/ ressecção cirúrgica
- Pacientes no estádio III c/ linfonodos positivos – apresentam prognóstico reservado e poucos sobrevivem por 1 ano
- Pacientes no estágio IV – prognostico mais reservado ainda, e sobrevida em 1 ano é muito rara, mesmo c/ ressecção e transplante
Tratamento do CHC
- A maioria dos pacientes com CHC tem duas doenças: a cirrose e o CHC
- A cirrose impede cirurgias de ressecção, ablação e a própria quimioterapia, logo antes de tratar é preciso planejar considerando a gravidade da doença hepática não maligna
- A história natural do CHC é bem variada, e a sobrevida nem sempre reflete a eficácia da terapia
- O tratamento exige uma equipe multidisciplinar – hepatologista, radiologista intervencionista, cirurgião oncologista e de ressecção e etc.
- Após estadiado o paciente, iremos tratar
Carcinoma hepatocelular de estágios I e II do TNM
- Ressecção cirúrgica, ablação local e terapias de injeção local
- Doença hepática subjacente significativa não tolera uma perda hepática cirúrgica, por isso podem ser candidatos para transplante ortotópico de fígado (TOF)
- Em estágios iniciais, preferimos fazer tratamentos que poupem o fígado p/ o tumor e p/ a cirrose
- Excisão cirúrgica – quanto maior o porte da ressecção (hepatectomia) e o estágio da cirrose maior o risco.
· Técnica – oclusão pré-operatória da veia porta para atrofia do lado acometido pelo CHC e hipertrofia do lado não acometido para facilitar retirada
· É feita uma USG intraoperatória p/ abordagem cirúrgica
· Cirróticos – risco de insuficiência hepática com ressecção
· Child-Pugh
· Apenas Child A é confiável para ressecção
· Child B e C – se estágios CHC I e II – TOF
· Ou Ascite ou história recente de sangramento de varizes – TOF
- Estratégias de ablação local
· ARF (ablação por radiofrequência) p/ ablação de tumores – o calor destrói as células dentro da zona de necrose
· ARF pode ser realizada por via percutânea guiada por TC ou US – ocasião da laparoscopia guiada por US
· Tumores próximos aos pedículos portais podem levar à lesão e obstrução do ducto biliar
- Terapia por injeção local
· Injeção percutânea de etanol (IPE) – provoca a destruição direta das células cancerosas, mas não é seletiva p/ destruição de células normais adjacentes
· Múltiplas injeções – em média três
· Tamanho máximo do tumor a ser tratado é de 3 cm
· O tumor é mole, mas o fígado é cirrótico duro, o que forma uma espécie de proteção para evitar difusão no parênquima ou para fora do fígado.
- Transplante ortotópico de fígado (TOF) – possibilita uma sobrevida que se aproxima dos casos s/ câncer
· Indicado – sobrevida livre de tumor >= 70% em 5 anos
· Pacientes c/ lesão única =<5 cm, ou 
· Pacientes c/ =< 3 nódulos (com =<3cm cada)
· Se CHC avançado – TOF abandonado
· Técnicas antes do transplante para dá mais tempo ao paciente – ARF, TACE e radioembolização-90Y arterial hepática
· United Network for Organ Sharing (UNOS) – sistema de pontuação dos receptores que inclui pontuação adicional p/ pacientes portadores de CHC
· 
- Terapia adjuvante – quimioterapia adjuvante após ressecção ou TOF não está bem esclarecido
· Quimioterapia não tem uma vantagem bem-definida
· Terapia antiviral no lugar da terapia antineoplásica – bem-sucedida na redução de recidivas do tumor pós-ressecção
· Análogos de nucleosídeos p/ CHC associado ao HBV
· Peg-interferon + ribavirina p/ CHC associado ao HCV
Carcinoma hepatocelular de estágios III e IV
- Pacientes sem cirrose – hepatectomia tem prognóstico reservado
- Pacientes c/ cirrose Child A – lobectomia c/ altas taxas de morbi-mortalidade, e prognóstico em longo prazo é reservado
- Por serem tumores avançados, mesmo c/ boa ressecção, a recidiva é rápida – não são bons candidatos ao transplante
- Se terapias de redução do tamanho do tumor – possibilita uma cirurgia menor
- Prognóstico sombrio nos tumores IV, sem nenhum tratamento cirúrgico
- Quimioterapia sistêmica – nenhum agente isolado ou combinação de agentes leva de modo reprodutível uma taxa de resposta de 25%, ou qualquer efeito na sobrevida
- Quimioterapia regional – diversos agentes apresentaram atividade no CHC restrito ao fígado
· Cisplatina, doxorrubicina, mitocina C e possivelmente a neocarzinostatina
· Poucos dados disponíveis sobre a infusão hepática contínua no CHC
· Etiodol – partículas de esponja de gelatina, amido ou microesferas
· Microesferas c/ eluição de fármaco usando doxorrubicina (DEB-TACE) produzem uma taxa de sobrevida equivalente c/ menos toxicidade
- Inibidores da quinase – são fármacos direcionados p/ via mitogênica Raf e p/ o fator de crescimento endotélio vascular (VEGFR)
· Sorafenibe – inibidor multiquinase oral que aumenta sobrevida
· Toxicidade considerável – necessitam de um “feriado” sem o fármaco – fadiga, hipertensão, diarreia, mucosite e alterações cutânea
· Alvos da angiogênese – sunitinibe, brivanibe, linifanibe, everolimo e bevacizumabe
- Novas terapias
· Radioterapia – risco de hepatite por radiação
· Emissor beta puro 90Ítrio fixado a microesferas de vidro ou de resina – injeta em um ramo importante da artéria hepática (resultados promissores)
· Vitamina K – ações inibitórias sobre o CHC
- Tendências atuais
· Inibidores da via Met – tivatinibe e vários antagonistas do receptor de IGF
- Resumo do tratamento
· Sobrevida a longo prazo – ressecção/ablação/transplante – sobrevida >70% em cinco anos
· Transplante de fígado – única terapia passível de tratar simultaneamente o tumor e a cirrose
· Benefício apenas em tumores limitados, sem invasão macrovascular da veia porta
· Assintomáticos multinodulares sem invasão vascular e nem distribuição extra-hepática
· Quimioembolização (TACE) – sobrevida mediana em 19-20 meses
· Doença em estágio avançado, invasão vascular ou metástases
· Inibidores da quinase
· CHC <2cm
· ARF, IPE ou ressecção
· CHC >2cm
· Ressecção hepática, ARF ou TOF
· Tumores unilobares múltiplos ou tumor c/ invasão vascular
· TACE ou sorafenibe
· Tumores bilobares sem invasão vascular
· TACE c/ TOF se resposta tumoral
· CHC extra-hepático ou bilirrubina elevada
· Sorafenibe ou bevacizumabe + Erlotinibe
CARCINOMA HEPATOCELULAR FIBROLAMELAR (CHC-FL)
- É uma variante rara de CHC, c/ biologia muito diferente daquela do CHC do tipo adulto
- É comum em jovens, adolescentes e mulheres
- É negativo para AFP, ausência de cirrose e provas de função hepática normal 
- Níveis elevados de neurotensina
- São multifocais, não ressecáveis e metástases são comuns
- Se ressecáveis – sobrevida de 50% ou mais em 5 anos
- Fígado aumentado, perda de peso inexplicáveis ou febre, ou provas de função hepática elevadas (aqui o Harrison se contradiz)
- Ressecção cirúrgica é a melhor opção de tratamento, mesmo se metástases
- Recidiva do tumor mesmo após TOF p/ CHC do tipo adulto
HEMANGIOTELIOMA EPITELIODE (HEE)
- É um tumor vascular raro de adultos que é multifocal
- Pode estar associado a uma sobrevida prolongada, mesmo se tiver metástases
- Malignidade limítrofe e expressam fator VIII – origem endotelial
- TOF prolonga sobrevida
COLANGIOCARCINOMA (CCC)
- São adenocarcinomas produtores de mucina que se origina nos ductos biliares
- São divididos em:
· Intra-hepáticos (CIH)
· Peri-hilares – centrais e representam 65% 
· Periféricos – distais e representam 30%
- O CIH constitui o segundo tumor hepático primário mais comum
- São menos frequentes em cirróticos em comparação ao CHC, porém podem complicar c/ cirrose biliar primária
- Tanto a cirrose biliar primária quanto o HCV predispões ao CIH
- Tumores de Klastkin – tumores nodulares na bifurcação do ducto colédoco, que colapsam a vesícula
- Fatores predisponentes:
· Colangite esclerosante primária
· Fasciolose hepática – Opisthorchis viverrini e Clonorchis sinensis
· Inflamação e lesão biliar crônica
· Doença hepática alcoolica
· Coledocolitíase
· Cistos do colédoco
· Doença de Caroli – hereditária rara de ectasia dos ductos biliares
- Apresentação – icterícia indolor,prurido c/ ou s/ perda de peso
- Diagnóstico
· Biópsia percutânea p/ lesões hepáticas periféricas
· CPRE – visualização direta p/ lesões centrais
· Coloração p/ citoqueratinas
· Positivas p/ 7-8-19
· Negativas p/ 20
· Histologia – não difere CCC de metástases do cólon e pâncreas (não é útil)
· Marcadores tumorais sorológicos
· São inespecíficos
· CEA, CA19-9 e CA-125 estão elevados
· São uteis para acompanhar resposta terapêutica
- Diagnóstico por Imagem
· USG – inicia por ela p/ visualizar ductos biliares dilatados
· RM ou CPRM ou TC helicoidal – podem ser úteis após US
· CPRE – investigar trato biliar e obter uma biópsia
· Papel terapêutico p/ descomprimir trato biliar – stent
· Se falhar – drenagem biliar fluindo p/ bolsa externa
- Tumores centrais invadem veia porta – é comum ter envolvimento linfonodo locorregional
- Tratamento habitual é cirúrgico, a quimioterapia sistêmica de combinação pode ser efetiva
- Radioterapia c/ TOF – sobrevida em cinco anos sem recidiva de 65%
- Tratamento do CCC hilar
· É ressecável em 30% dos casos
- Tratamento do CCC distal
· É tratado pela ressecção dos ductos biliares extra-hepáticos c/ pancreatoduodenectomia
· RxT adjuvante pós-cirúrgica
· Braquirradioterapia intraluminal
· Terapia fotodinâmica – injeta porfímero de sódio IV e depois submete à fotoativação intraluminal a laser c/ luz vermelha
- TOF – CCC não ressecável
· Sobrevida média de 20% em cinco anos
- RxT neoadjuvante c/ QT de sensibilização p/ TOF em CCC não ressecável
· Melhores taxas de sobrevida
- Gentamicina sistêmica e IV hepática – resultados promissores
- CCC não ressecável
· TTO de escolha – Gentamicina + Cisplatina