Sedativo-Hipnótico

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Objetivo geral:
- Diferenciar as drogas sedativas-hipnóticas e conhecer sua aplicação clínica.
Objetivos específicos:
1. Conhecer a definição dos fármacos sedativos e hipnóticos;
2. Listar os efeitos clínicos;
3. Conhecer os fármacos utilizados e suas divisões;
4. Entender o mecanismo de ação e farmacocinética;
5. Relacionar os medicamentos e sua aplicação na prática clínica.
A inclusão de um fármaco na classe dos
sedativos-hipnóticos indica que ele tem a
capacidade de produzir sedação (com alívio
concomitante da ansiedade) e incentivar o
sono.
Farmacologia básica dos Sedativos-hipnóticos
Classificação química
➔ Benzodiazepínicos
◆ Diazepam
◆ Lorazepam
◆ Alprazolam
◆ Nitrazepam
◆ Clonazepam
➔ Barbitúricos
◆ Fenobarbital
◆ Tiopental
➔ Zolpidem
◆ Zaleplona
◆ Eszopiclona
Farmacocinética
Absorção e distribuição
As taxas de absorção oral dos
sedativos-hipnóticos diferem dependendo de
vários fatores, incluindo a lipofilicidade. A
lipossolubilidade desempenha uma importante
função na determinação da taxa de penetração
de determinado sedativo-hipnótico no SNC.
- As classes mais recentes têm efeitos de
início mais rápido.
Importante:
- Todos os sedativos-hipnóticos atravessam
a barreira placentária durante a gravidez.
Se forem administrados durante o período
pré-parto, podem contribuir para a
depressão das funções vitais do
recém-nascido.
- Os agentes sedativos-hipnóticos também
são detectáveis no leite materno e podem
exercer efeitos depressores no lactente
amamentado pela mãe.
Biotransformação
A transformação metabólica em metabólitos
mais hidrossolúveis é necessária para a
depuração dos sedativos-hipnóticos do corpo.
Os sistemas enzimáticos microssômicos de
metabolismo dos fármacos no fígado são de
suma importância nesse aspecto, de modo que
a meia-vida de eliminação desses fármacos
depende principalmente da taxa de sua
transformação metabólica.
1. Benzodiazepínicos
O metabolismo hepático é responsável pela
depuração de todos os benzodiazepínicos. Os
padrões e as taxas de metabolismo dependem
de cada fármaco em particular.
A maioria dos benzodiazepínicos sofre
oxidação microssômica (reações de fase I),
incluindo N-desalquilação e hidroxilação
alifática catalisada por isoenzimas do
citocromo P450, especialmente a CYP3A4.
Subsequentemente, os metabólicos são
conjugados (reações de fase II) para formar
glicuronídeos, que são excretados na urina.
FARMACOLOGIA P5 - Alícia Camyle (MEDICINA - FITS/PE)
Todavia, muitos metabólitos de fase I dos
benzodiazepínicos são farmacologicamente
ativos, alguns com meia vida longa. Os
benzodiazepínicos cujo fármaco original ou
cujos metabólitos ativos apresentam
meias-vidas longas têm mais tendência a
causar efeitos cumulativos (sonolência
excessiva) com a administração de múltiplas
doses.
2. Barbitúricos
As principais vias metabólicas envolvem a
oxidação por enzimas hepáticas (enzimas do
citocromo P450), formando álcoois, ácidos e
cetonas, que aparecem na urina sob forma de
conjugados glicuronídeos.
A taxa global de metabolismo hepático
depende de cada fármaco em particular, porém
costuma ser lenta. Por esse motivo, a
administração de múltiplas doses desses
fármacos pode levar a efeitos cumulativos.
Excreção
Os metabólitos hidrossolúveis dos sedativos
hipnóticos, que são formados, em sua maior
parte, pela conjugação de metabólitos de fase
II, são excretados principalmente pelo rim.
Fatores que afetam a biodisposição
A biodisposição dos agentes
sedativos-hipnóticos pode ser influenciada por
diversos fatores, particularmente alterações da
função hepática em decorrência de doença ou
aumentos ou reduções induzidas por fármacos
na atividade das enzimas micromossômicas.
Em pacientes muito idosos e naqueles com
doença hepática grave, a meia-vida de
eliminação desses fármacos com frequência
está aumentada de modo significativo. Nesses
casos, a administração de múltiplas doses
normais desses sedativos-hipnóticos pode
resultar em efeitos excessivos sobre o SNC.
A atividade das enzimas microssômicas
hepáticas envolvidas no metabolismo de
fármacos pode estar aumentada em pacientes
expostos por longo período a certos
sedativos-hipnóticos mais antigos
(barbitúricos).
Farmacodinâmica
Farmacologia molecular do receptor de GABAa
Os sedativos-hipnóticos ligam-se a
componentes moleculares do receptor GABAA
presente nas membranas neuronais do SNC.
Esse receptor, que atua como canal iônico de
cloreto, é ativado pelo neurotransmissor
inibitório GABA.
O receptor GABAA possui uma estrutura
pentamérica organizada a partir de cinco
subunidades (apresentando, cada uma delas,
quatro domínios que atravessam a membrana)
selecionadas a partir de múltiplas classes
polipeptídicas (α, β, γ, d, e, p, r, etc).
Uma isoforma importante do receptor GABAA,
que é encontrada em muitas regiões do
cérebro, consiste em duas subunidades α1,
duas subunidades β2 e uma subunidade γ2.
Nessa isoforma, os dois sítios de ligação do
GABA estão localizados entre as subunidades
α1 e β2 adjacentes, e a bolsa de ligação para os
benzodiazepínicos (o sítio de BZ do receptor de
GABAA) situa-se entre uma subunidade α1 e a
subunidade γ2.
Todavia, os receptores GABAA em diferentes
áreas do SNC consistem em várias
combinações das subunidades essenciais, e os
benzodiazepínicos ligam-se a muitos desses
receptores, incluindo isoformas que contêm
subunidades α2, α3 e α5.
FARMACOLOGIA P5 - Alícia Camyle (MEDICINA - FITS/PE)
Os barbitúricos ligam-se também a múltiplas
isoformas do receptor de GABAA, porém em
sítios diferentes daqueles com os quais os
benzodiazepínicos interagem.
Ao contrário dos benzodiazepínicos, o
zolpidem, a zaleplona e a eszopiclona ligam-se
mais seletivamente, visto que esses fármacos só
interagem com isoformas do receptor de
GABAA que contêm subunidades α1. A
heterogeneidade dos receptores de GABAA
pode constituir a base molecular para as ações
farmacológicas variadas dos
benzodiazepínicos e de fármacos relacionados.
Neurofarmacologia
O GABA (ácido γ-aminobutírico) é um
importante neurotransmissor inibitório do SNC.
Benzodiazepínicos:
Estudos eletrofisiológicos mostraram que os
benzodiazepínicos potencializam a inibição
GABAérgica em todos os níveis do neuroeixo. Os
benzodiazepínicos parecem aumentar a
eficiência da inibição sináptica GABAérgica.
Eles não substituem o GABA, mas parecem
potencializar seus efeitos de modo alostérico,
sem ativar diretamente os receptores de GABAA
ou abrir os canais de cloreto associados. O
aumento da condutância dos íons cloreto,
induzido pela interação dos benzodiazepínicos
com o GABA, assume a forma de um aumento
da frequência de eventos de abertura dos
canais.
Barbitúricos:
Os barbitúricos também facilitam as ações do
GABA em múltiplos locais do SNC; todavia,
diferentemente dos benzodiazepínicos,
parecem aumentar a duração de abertura dos
canais de cloreto regulados pelo GABA. Em
altas concentrações, os barbitúricos também
podem ser GABA miméticos, ativando
diretamente os canais de cloreto. Esses efeitos
envolvem um ou mais sítios de ligação distintos
dos sítios de ligação dos benzodiazepínicos. Os
barbitúricos são menos seletivos do que os
benzodiazepínicos nas suas ações, visto que
também deprimem as ações do
neurotransmissor excitatório, o ácido
glutâmico, por meio de sua ligação ao receptor
de AMPA. Os barbitúricos também exercem
efeitos sobre as membranas não sinápticas,
paralelamente a seus efeitos sobre a
neurotransmissão do GABA e do glutamato.
Essa multiplicidade de locais de ação dos
barbitúricos pode constituir a base de sua
capacidade de induzir anestesia cirúrgica
completa e de seus efeitos depressores centrais
mais pronunciados (que resultam em sua baixa
margem de segurança), em comparação com os
benzodiazepínicos e os hipnóticos mais
recentes.
Efeitos em nível orgânico
1. Sedação
2. Hipnose
3. Sedação
Alguns sedativos-hipnóticos, quando
administrados em altas doses, deprimem o SNC
até o ponto conhecido como estágio III de
anestesia geral. Entretanto, a conveniência de
determinado fármaco como adjuvante da
anestesia depende principalmente daspropriedades físico-químicas que determinam
a velocidade de seu início e a duração dos
efeitos.
Entre os barbitúricos, o tiopental e o metoexital
são muito lipossolúveis, penetrando
rapidamente no tecido cerebral após
administração intravenosa, uma característica
que favorece seu uso para indução da
anestesia. A rápida redistribuição tecidual (mas
não a rápida eliminação) responde pela curta
duração de ação desses fármacos, o que
constitui uma característica útil na
recuperação da anestesia.
Os benzodiazepínicos – incluindo o diazepam, o
lorazepam e o midazolam – são usados por via
intravenosa na anestesia, frequentemente em
associação com outros agentes. Não é
surpreendente verificar que os
benzodiazepínicos, quando administrados em
altas doses como adjuvantes de anestésicos
gerais, podem contribuir para uma depressão
respiratória pós-anestésica persistente. É
provável que isso esteja relacionado com suas
meias-vidas relativamente longas e com a
formação de metabólitos ativos.
4. Efeitos anticonvulsivantes
Os sedativos-hipnóticos são, em sua maioria,
capazes de inibir o desenvolvimento e a
propagação da atividade elétrica epileptiforme
no SNC. Existe alguma seletividade, visto que
alguns membros do grupo podem exercer
efeitos anticonvulsivantes, sem causar
acentuada depressão do SNC (embora possa
haver comprometimento da função
psicomotora).
Vários benzodiazepínicos – incluindo o
clonazepam, o nitrazepam, o lorazepam e o
diazepam – são seletivos o suficiente para
serem clinicamente úteis no tratamento das
convulsões.
Entre os barbitúricos, o fenobarbital e o
metarbital (convertido em fenobarbital no
corpo) mostram-se efetivos no tratamento das
crises tônico-clônicas generalizadas, embora
não sejam os fármacos de primeira escolha.
FARMACOLOGIA P5 - Alícia Camyle (MEDICINA - FITS/PE)
O zolpidem, a zaleplona e a eszopiclona
carecem de atividade anticonvulsivante,
presumivelmente devido à sua ligação mais
seletiva a isoformas do receptor de GABAA.
5. Relaxamento muscular
6. Efeitos sobre a respiração e a função
cardiovascular
Tolerância - dependência psicológica e fisiológica
A tolerância – isto é, a diminuição da
responsividade a determinado fármaco após
exposição repetida – constitui uma
característica comum do uso dos
sedativos-hipnóticos. Pode levar à necessidade
de aumentar a dose necessária para manter
uma melhora sintomática ou para promover o
sono. As propriedades desejáveis percebidas de
alívio da ansiedade, euforia, desinibição e
promoção do sono levaram ao uso compulsivo
e incorreto de praticamente todos os agentes
sedativos-hipnóticos.
As consequências do abuso desses agentes
podem ser definidas em termos tanto
psicológicos como fisiológicos.
A dependência fisiológica pode ser descrita
como uma alteração do estado fisiológico, que
exige a administração contínua do fármaco
para impedir o aparecimento de síndrome de
abstinência. No caso dos sedativos-hipnóticos,
essa síndrome caracteriza-se por estados de
ansiedade aumentada, insônia e excitabilidade
do SNC, que pode progredir para convulsões.
Os sedativos-hipnóticos – incluindo os
benzodiazepínicos – são, em sua maioria,
capazes de produzir dependência fisiológica
quando usados em longo prazo. Entretanto, a
gravidade dos sintomas de abstinência difere
entre os fármacos e também depende da
magnitude da dose administrada
imediatamente antes da interrupção do uso.
Quando são usadas doses mais altas de
sedativos-hipnóticos, a interrupção abrupta do
fármaco resulta em sinais mais graves de
abstinência. As diferenças na gravidade dos
sintomas de abstinência de
sedativos-hipnóticos específicos estão
relacionadas, em parte, com a sua meia-vida,
visto que os fármacos com meias-vidas longas
são eliminados de modo lento o suficiente para
produzir abstinência gradual, com poucos
sintomas físicos. O uso de fármacos com
meias-vidas muito curtas para efeitos
hipnóticos pode levar a sinais de abstinência,
mesmo entre as doses.
- A interrupção abrupta do zolpidem, da
zaleplona ou da eszopiclona também pode
resultar em sintomas de abstinência,
embora geralmente de menor intensidade.
Antagonista do benzodiazepínico - FLUMAZENIL
O flumazenil é um dos vários derivados
1,4-benzodiazepínicos com alta afinidade pelo
sítio de ligação de benzodiazepínicos do
receptor de GABAA, que atuam como
antagonistas competitivos.
O flumazenil bloqueia muitas das ações dos
benzodiazepínicos, do zolpidem, da zaleplona e
da eszopiclona, porém não antagoniza os
efeitos de outros sedativos-hipnóticos, do
etanol, dos opioides ou dos anestésicos gerais
sobre o SNC.
O flumazenil foi aprovado para uso na reversão
dos efeitos depressores da superdosagem de
benzodiazepínicos sobre o SNC, bem como
para acelerar a recuperação após o uso desses
fármacos em procedimentos anestésicos e
diagnósticos. Apesar de o flumazenil reverter os
efeitos sedativos dos benzodiazepínicos, o
antagonismo da depressão respiratória
induzida pelos benzodiazepínicos é menos
previsível.
Quando administrado por via intravenosa, o
flumazenil atua rapidamente, porém apresenta
meia-vida curta (0,7 a 1,3 hora), devido à sua
rápida depuração hepática. Como todos os
benzodiazepínicos têm uma duração de ação
mais longa que a do flumazenil, é comum haver
recidiva da sedação, exigindo a administração
repetida do antagonista. Os efeitos colaterais
do flumazenil incluem agitação, confusão,
tontura e náuseas. O flumazenil pode causar
síndrome de abstinência grave precipitada em
pacientes que desenvolveram dependência
fisiológica de benzodiazepínicos. Em pacientes
que tomaram benzodiazepínicos com
antidepressivos tricíclicos, podem ocorrer
convulsões e arritmias cardíacas.
Farmacologia clínica dos sedativos hipnóticos
Efeitos clínicos
Efeitos adversos
FARMACOLOGIA P5 - Alícia Camyle (MEDICINA - FITS/PE)
Muitos dos efeitos adversos comuns dos
sedativos-hipnóticos resultam da depressão do
SNC relacionada com a dose.
A administração de doses relativamente baixas
pode produzir sonolência, comprometimento
do discernimento e diminuição das habilidades
motoras.
Os benzodiazepínicos podem causar amnésia
retrógrada significativa relacionada com a
dose.
Os sedativos-hipnóticos podem exacerbar os
problemas respiratórios de pacientes com
doença pulmonar crônica e daqueles com
apneia do sono sintomática.
Referência → Katzung, Bertram, et al. Farmacologia Básica e Clínica. Grupo A, 2017.