Anticonvulsivantes e Antiparkinsonianos

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Objetivo geral:
- Compreender o mecanismo de ação dos fármacos e diferenciar a aplicação clínica.
Objetivos específicos:
1. Rever as características fisiológicas da epilepsia e doença de Parkinson;
2. Listar os principais fármacos;
3. Conhecer o mecanismo de ação dos medicamentos;
4. Listar as características farmacocinéticas;
5. Analisar as características farmacodinâmicas e interações medicamentosas.
A N T I C O N V U L S I V A N T E S
As convulsões são episódios de duração
limitada de disfunção cerebral, que resultam da
descarga anormal dos neurônios cerebrais.
As causas das convulsões são numerosas e
incluem uma variedade completa de doenças
neurológicas – desde infecção até neoplasia e
traumatismo cranioencefálico.
Indicações clínicas
Farmacocinética
Os fármacos anticonvulsivantes exibem muitas
propriedades farmacocinéticas semelhantes –
mesmo aqueles cujas propriedades estruturais
e químicas são bem diversas – visto que a
maioria foi selecionada para atividade oral, e
todos devem penetrar no sistema nervoso
central (SNC).
→ Absorção
A absorção é, em geral, satisfatória, e 80 a 100%
da dose alcança a circulação.
→ Distribuição
A maioria dos fármacos anticonvulsivantes
(diferentes da fenitoína, da tiagabina e do
ácido valpróico) não se liga fortemente às
proteínas plasmáticas.
→ Metabolismo
➔ Os fármacos anticonvulsivantes são
depurados principalmente por mecanismos
hepáticos, embora tenham uma baixa razão
de extração. Muitos são convertidos em
metabólitos ativos, que também são
depurados pelo fígado
➔ Muitos dos anticonvulsivantes mais antigos
são potentes indutores da atividade das
enzimas microssômicas hepáticas.
➔ A depuração plasmática é relativamente
lenta; por conseguinte, muitos
anticonvulsivantes são considerados de
ação média a longa.
→ Excreção
Renal
Fármacos
Os fármacos anticonvulsivantes atuam por
mecanismos:
➔ Receptor GABA - Aumento da liberação do
GABA
FARMACOLOGIA P5 - Alícia Camyle (MEDICINA - FITS/PE)
➔ Bloqueio de canais de sódio
➔ Diminui a entrada de cálcio (ligação aos
canais de cálcio regulados por voltagem)
➔ Diminuição da liberação sináptica de
glutamato
Fenitoína
Anticonvulsivante não sedativo mais antigo.
→ Mecanismo de ação ←
Em concentrações terapêuticas, a principal
ação da fenitoína consiste em bloquear os
canais de Na+ e inibir a geração de potenciais
de ação rapidamente repetitivos.
Uma redução da permeabilidade ao cálcio, com
inibição de seu influxo pela membrana celular,
pode explicar a capacidade da fenitoína de
inibir uma variedade de processos secretórios
induzidos pelo cálcio, incluindo a liberação de
hormônios e neurotransmissores.
O registro de potenciais excitatórios e
inibitórios pós-sinápticos mostra que a
fenitoína diminui a liberação sináptica de
glutamato e aumenta a liberação de GABA.
Carbamazepina
A carbamazepina, que está estreitamente
relacionada com a imipramina e com outros
antidepressivos, é um composto tricíclico
efetivo para tratar a depressão bipolar.
Inicialmente, foi comercializada para o
tratamento da neuralgia do trigêmeo, porém
provou também ser útil para a epilepsia.
→ Mecanismo de ação ←
A carbamazepina, à semelhança da fenitoína,
bloqueia os canais de Na+ em concentrações
terapêuticas e inibe o disparo repetitivo de alta
frequência de neurônios em cultura.
➔ As interações medicamentosas que
envolvem a carbamazepina estão quase
exclusivamente relacionadas com as
propriedades do fármaco de indução das
enzimas. O aumento da capacidade
metabólica das enzimas hepáticas pode
causar uma redução nas concentrações de
carbamazepina no estado de equilíbrio
dinâmico, bem como um aumento na taxa
de metabolismo de outros fármacos.
Oxcarbazepina
A oxcarbazepina está estreitamente
relacionada com a carbamazepina e mostra-se
útil nos mesmos tipos de convulsões, porém
pode ter um melhor perfil de toxicidade.
➔ A oxcarbazepina é menos potente do que a
carbamazepina.
➔ O fármaco parece induzir as enzimas
hepáticas em menor grau do que a
carbamazepina, minimizando as interações
medicamentosas.
Fenobarbital
Com exceção dos brometos, o fenobarbital é o
mais antigo dos fármacos anticonvulsivantes
atualmente disponíveis. Embora tenha sido
considerado, há muito tempo, como um dos
agentes anticonvulsivantes mais seguros, o uso
de outras medicações com efeitos menos
sedativos tem sido estimulado.
→ Mecanismo de ação ←
À semelhança da fenitoína, o fenobarbital
suprime o disparo repetitivo de alta frequência
de neurônios em cultura por uma ação sobre a
condutância do Na+.
➔ Induz a enzimas do Citocromo P450.
Gabapentina e Pregabalina
A gabapentina é um aminoácido, um análogo
do GABA, que é eficaz contra as crises parciais.
Originalmente planejada como espasmolítico,
verificou-se que a gabapentina é mais efetiva
como fármaco anticonvulsivante. A pregabalina
é outro análogo do GABA, estreitamente
relacionado com a gabapentina.
FARMACOLOGIA P5 - Alícia Camyle (MEDICINA - FITS/PE)
→ Mecanismo de ação ←
A despeito de sua estreita semelhança
estrutural com o GABA, a gabapentina e a
pregabalina não atuam diretamente nos
receptores de GABA. Entretanto, podem
modificar a liberação sináptica ou não
sináptica do GABA. Observa-se um aumento na
concentração cerebral de GABA em pacientes
em uso de gabapentina.
A gabapentina e a pregabalina ligam-se
intensamente à subunidade α2d dos canais de
Ca2+ tipo N regulados por voltagem. Isso
parece constituir a base do principal
mecanismo de ação, que consiste em diminuir a
entrada de Ca2+, com efeito predominante
sobre os canais pré-sinápticos. A diminuição da
liberação sináptica de glutamato proporciona
um efeito antiepiléptico.
➔ A gabapentina e a pregabalina também
são usadas para o tratamento da dor
neuropática.
→ Farmacocinética ←
A gabapentina não é metabolizada e não induz
as enzimas hepáticas; sua absorção é não
linear e dependente da dose com o uso de
doses muito altas, porém a cinética de
eliminação é linear.
A pregabalina, à semelhança da gabapentina,
não é metabolizada e é quase totalmente
excretada de modo inalterado na urina. Não se
liga às proteínas plasmáticas e praticamente
não tem qualquer interação medicamentosa.
Topiramato
O topiramato é um monossacarídeo
substituído, estruturalmente diferente de todos
os outros fármacos anticonvulsivantes.
→ Mecanismo de ação ←
O topiramato bloqueia o disparo repetitivo de
neurônios da medula espinal em cultura, assim
como a fenitoína e a carbamazepina. Por
conseguinte, seu mecanismo de ação
provavelmente envolve o bloqueio dos canais
de Na+ regulados por voltagem. O topiramato
também atua nos canais de Ca2+ ativados por
alta voltagem (do tipo L). O fármaco
potencializa o efeito inibitório do GABA,
atuando em um local diferente dos sítios dos
benzodiazepínicos ou dos barbitúricos. O
topiramato também deprime a ação excitatória
do cainato nos receptores de glutamato.
➔ O topiramato também está aprovado para
o tratamento da enxaqueca.
Ácido valproico
Foi constatado que o valproato de sódio,
também usado como ácido livre, o ácido
valproico, apresenta propriedades
anticonvulsivantes quando usado como
solvente na pesquisa de outros fármacos
efetivos contra convulsões.
→ Mecanismo de ação ←
À semelhança da fenitoína e da
carbamazepina, o valproato bloqueia o disparo
repetitivo de alta frequência sustentado de
neurônios em cultura com concentrações
terapeuticamente relevantes. Sua ação contra
as crises parciais pode representar uma
consequência desse efeito sobre as correntes
de Na+. O bloqueio da excitação mediada pelo
receptor de NMDA também pode ser
importante.
➔ Outros usos do valproato incluem o
tratamento do transtorno bipolar e a
profilaxia da enxaqueca.
➔ Inibe enzimas do citocromo P450.
Benzodiazepínicos
Esses fármacos apresentam dois mecanismos
de ação anticonvulsivante, que são utilizados
em graus diferentes pelos seis compostos.
➔ O diazepam, que é administrado por via
intravenosa ou retal, é altamente efetivo
para interromper a atividade convulsiva
contínua, particularmente o estado de mal
epiléptico tônico-clônico generalizado➔ Em alguns estudos, o lorazepam parece
mais efetivo e de ação mais longa do que o
diazepam no tratamento do estado de mal
epiléptico, sendo o seu uso preferido por
alguns especialistas.
➔ O clonazepam é um fármaco de ação longa
com eficácia documentada contra as crises
de ausência; em uma base de miligramas, é
um dos agentes anticonvulsivantes mais
potentes conhecidos. Esse fármaco
também é efetivo em alguns casos de crises
mioclônicas, e tentou-se seu uso nos
espasmos infantis.
➔ O nitrazepam não é comercializado nos
Estados Unidos, porém é usado em muitos
outros países, particularmente para os
espasmos infantis e as crises mioclônicas. É
menos potente do que o clonazepam, e não
foi documentada superioridade em relação
a esse fármaco.
➔ O clorazepato dipotássico é aprovado nos
Estados Unidos como adjuvante para o
tratamento das crises parciais complexas
em adultos.
➔ O clobazam é amplamente usado em uma
variedade de tipos de convulsões
Teratogenicidade
O potencial de teratogenicidade dos fármacos
anticonvulsivantes é controverso e importante.
É importante porque a teratogenicidade
resultante do tratamento farmacológico em
longo prazo de milhões de pessoas em todo
mundo pode ter efeitos profundos, mesmo se
esses efeitos ocorrerem em apenas uma
pequena porcentagem de casos. É controverso,
FARMACOLOGIA P5 - Alícia Camyle (MEDICINA - FITS/PE)
porque tanto a epilepsia como os fármacos
anticonvulsivantes são heterogêneos
Apesar dessas limitações, parece que –
qualquer que seja a causa – as crianças
nascidas de mães em uso de fármacos
anticonvulsivantes apresentam risco
aumentado, talvez duas vezes, de
malformações congênitas. A fenitoína foi
implicada em uma síndrome específica,
denominada síndrome fetal da hidantoína,
embora nem todos os pesquisadores estejam
convencidos de sua existência, e uma síndrome
semelhante ter sido atribuída tanto ao
fenobarbital como à carbamazepina. O
valproato, conforme assinalado anteriormente,
também foi implicado em uma malformação
específica, a espinha bífida.
O topiramato demonstrou ter alguma
teratogenicidade em testes realizados com
animais e, conforme assinalado anteriormente,
no feto humano do sexo masculino.
A N T I P A R K I N S O N I A N O S
O parkinsonismo caracteriza-se por uma
combinação de rigidez, bradicinesia, tremor e
instabilidade postural, que pode ocorrer devido
a uma variedade de razões, mas, em geral, é
idiopática (doença de Parkinson ou paralisia
agitante).
Em geral, a doença é progressiva, resultando
em incapacidade crescente, a menos que se
institua um tratamento efetivo.
A concentração normalmente alta de
dopamina nos núcleos da base do cérebro
encontra-se reduzida no parkinsonismo, e as
tentativas farmacológicas de restaurar a
atividade dopaminérgica com agonistas da
levodopa e da dopamina aliviam muitas das
manifestações motoras do distúrbio.
Os fármacos que induzem síndromes
parkinsonianas são antagonistas dos
receptores de dopamina (antipsicóticos) ou
levam à destruição dos neurônios
nigroestriatais dopaminérgicos.
Verifica-se também uma depleção de vários
outros neurotransmissores, como a
norepinefrina, no cérebro de indivíduos com
parkinsonismo, porém essas deficiências são de
relevância clínica incerta.
Fármacos
Levodopa
A dopamina não atravessa a barreira
hematoencefálica e, quando administrada na
circulação periférica, não exerce nenhum efeito
terapêutico no parkinsonismo. Entretanto, a
(–)-3-(3,4-di--hidroxifenil)-l-alanina (levodopa), o
precursor metabólico imediato da dopamina,
entra efetivamente no cérebro (por meio de um
transportador de l-aminoácidos, LAT), onde é
descarboxilada a dopamina.
Os receptores D1 e D5 são classificados na
família de receptores D1 com base em fatores
genéticos e bioquímicos; os receptores D2, D3 e
D4 pertencem à família de receptores D2. Os
benefícios dos fármacos antiparkinsonianos
dopaminérgicos parecem depender, em grande
parte, da estimulação dos receptores D2.
Entretanto, a estimulação dos receptores D1
também pode ser necessária para a obtenção
do benefício máximo, e um dos fármacos mais
recentes é seletivo para D3.
Infelizmente, apenas cerca de 1 a 3% da
levodopa administrada entra de fato no
cérebro de modo inalterado; o restante é
metabolizado fora do cérebro, sobretudo por
descarboxilação a dopamina, que não penetra
na barreira hematoencefálica. Por conseguinte,
a levodopa precisa ser administrada em
grandes quantidades quando usada
isoladamente. Entretanto, quando
administrada em associação a um inibidor da
dopa descarboxilase (carbidopa), que não
penetra na barreira hematoencefálica, o
metabolismo periférico da levodopa é reduzido,
os níveis plasmáticos de levodopa são mais
altos, a meia-vida plasmática é mais longa e
uma maior quantidade de dopa fica disponível
para entrada no cérebro.
Efeitos adversos
Depressão, ansiedade, sonolências e delírios.
Amantadina
FARMACOLOGIA P5 - Alícia Camyle (MEDICINA - FITS/PE)
Foi descoberto por acaso que a amantadina,
um agente antiviral, possui propriedades anti
parkinsonianas relativamente fracas. Seu modo
de ação no parkinsonismo não está bem
esclarecido, porém o fármaco potencializa a
função dopaminérgica ao influenciar a síntese,
a liberação ou a recaptação da dopamina.
A amantadina exerce vários efeitos indesejáveis
no SNC, todos os quais podem ser revertidos
com a interrupção do fármaco. Esses efeitos
consistem em inquietação, depressão,
irritabilidade, insônia, agitação, excitação,
alucinações e confusão.
Selegilina
Foram identificados dois tipos de
monoaminoxidase no sistema nervoso. A
monoaminoxidase A metaboliza a
norepinefrina, a serotonina e a dopamina; já a
monoaminoxidase B metaboliza seletivamente a
dopamina. A selegilina, um inibidor seletivo
irreversível da monoaminoxidase B em doses
normais (em doses mais altas, o fármaco
também inibe a monoaminoxidase A), retarda a
degradação da dopamina; em consequência,
aumenta e prolonga o efeito antiparkinsoniano
da levodopa (possibilitando, assim, uma
redução da dose de levodopa), além de poder
reduzir os fenômenos leves de liga--desliga ou
de desgaste. Por conseguinte, a selegilina é
usada como terapia adjuvante para pacientes
com declínio ou flutuação da resposta à
levodopa.