-lactâmicos (Cefalosporinas)

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β-lactâmicos (Cefalosporinas)
· INTRODUÇÃO
- as cefalosporinas representam o grupo de antimicrobianos mais prescritos no mundo → grande importância clínica;
- nos hospitais brasileiros são utilizadas em cerca de 70% das infecções:
 1. elevado espectro de ação para Gram + e Gram -;
 2. alta margem de segurança, podendo ser usados em gestantes e idosos;
 3. usadas no contexto clínico e hospitalar.
- eficazes em:
 1. septicemias de causa desconhecida;
 2. profilaxia cirúrgica;
 3. pacientes imunodeprimidos.
- na prática cotidiana dos hospitais brasileiros é muito frequente a coadministração das cefalosporinas com outros medicamentos → debelar uma infecção ou tratar comorbidades.
- existem 5 gerações de cefalosporinas baseadas no espectro desses fármacos.
· ESTRUTURA QUÍMICA
- cadeia lateral é o que difere dos demais fármacos β-lactâmicos → confere proteção à estrutura química → classe diversa de medicamentos que atuam sobre diversas PLPs em bactérias diferentes;
- variação das cadeias laterais possibilitou:
 1. espectro mais amplo;
 2. resistência às β-lactamases;
 3. absorção VO/parenteral;
 4. menor toxicidade.
· MECANISMO DE AÇÃO
- a presença do anel β-lactâmico confere a função de inibidor da síntese da parede celular → ligação a PLP → inibição da TPP → lise osmótica;
- possuem um mecanismo adicional de ação → inibição de PLPs libera autolisinas → vão para dentro da célula bacteriana e destroem a parede já existente;
- em Gram -, a membrana externa de LPS era uma barreira inicial para as penicilinas naturais → as cefalosporinas atravessam os canais de porina e atuam sobre essas bactérias.
· MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
1. produção de β-lactamases:
- degrada as cefalosporinas, impedindo sua ação.
2. incapacidade de a droga atingir o seu local de ação:
- altera espessura da parede celular;
- bomba de efluxo;
- impede passagem do fármaco pelos canais de porina.
3. alteração nas PLPs:
- troca por isoformas de menor afinidade com o fármaco.
· CARACTERÍSTICAS GERAIS
- administração: VO ou parenteral;
- excreção: renal por mecanismo de secreção tubular → deve fazer ajuste de dose na IRA e DRC;
- probenecida → bloqueia canal de liberação do ácido úrico, local de eliminação das cefalosporinas → lentifica a secreção tubular da maioria desses fármacos, aumentando [ ] sérica;
- atinge [ ] terapêuticas no LCR (exceto as de 1ª geração);
- seguras na gestação → atravessa a placenta, atingindo [ ] terapêuticas, mas não é prejudicial ao feto.
· EFEITOS ADVERSOS
- reações de hipersensibilidade:
 1. rash cutâneo;
 2. eosinofilia;
 3. prurido;
 4. febre.
- sensibilidade cruzada entre diferentes grupos (Penicilinas X Cefalosporinas) em 10% dos casos
 PS: se o paciente apresentar anafilaxia com penicilinas → NÃO usar cefalosporinas.
- lesão renal → principalmente se associada aos aminoglicosídeos (nefrotóxico) e furosemida (diurético espoliante de K).
- reações locais: 
 1. IV → flebite;
 2. IM → dor local (associa-se lidocaína).
- hipoprotrombinemia, trombocitopenia e/ ou disfunção plaquetária → chance de sangramento (usar vitamina K).
· CEFALOSPORINAS E ÁLCOOL:
- algumas cefalosporinas de 3ª geração (cefamandol, cefotetano, cefoperazona) podem interagir com o álcool → causa inibição da aldeído desidrogenase → ↑ níveis de acetaldeído (ressaca):
 1. rubor facial;
 2. cefaleia pulsátil;
 3. náuseas;
 4. vômitos;
 5. sudorese;
 6. hipotensão;
 7. confusão.
- deve-se desaconselhar consumo de álcool quando em uso de antibióticos:
 1. possível toxicidade sobre fígado, rins e TGI;
 2. interação entre álcool e antibióticos.
- efeito Dissulfiram-like: ocorre quando há ingestão de álcool 48-72h após o uso da droga → efeitos iguais ao do medicamento Dissulfiran → medicamento usado em pacientes etilistas crônicos → exacerba os efeitos adversos do álcool para ele deixar de beber.
· CLASSIFICAÇÃO
- a mudança de gerações ocorre por modificações no grupo R da cadeia;
- com o avanço das gerações (1ª-3ª), perde espectro para Gram + e ganha para Gram -;
- a partir da 4ª geração, ganha de volta algumas Gram +.
 PS: S. Aureus (Gram +) é mais suscetível às de 4ª geração que às de 3ª.
- apenas 5ª geração possui atividade contra anaeróbicos → cavidade intestinal.
· 1ª GERAÇÃO
· ESPECTRO DE AÇÃO
Gram +: Estreptococos, estafilococos (menos oxacilina resistente e S. epidermitis)
GRAM -: Salmonella, Shigella, Proteus, E.coli
Ativo contra anaeróbios da cavidade oral (menos Bacterioides fragilis)
· EXEMPLOS
Cefalotina (Keflinâ)
Cefazolina (Kefazolâ)
Cefadroxila (Cefamoxâ)
Cefalexina (Keflexâ)
· CEFALOTINA
· ESPECTRO DE AÇÃO
G+: Streptococcus, incluindo Pneumococos; Staphylococcus
G-: E. coli, Klebsiella, Proteus
Anaeróbios: só atua sobre os de cavidade oral.
Não atua sobre Enterococos, Pseudomonas e Haemophilus.
· PRINCIPAIS USOS
- pneumonia comunitária;
- infecções de pele e tecidos moles;
- infecção urinária (não complicada);
- profilaxia cirúrgica (cirurgias menores e mais simples).
· FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
- doses usuais: 1-2 g 3 ou 4 vezes (máximo de 12g/dia);
- vias de administração: IM ou EV;
- atravessam barreira placentária, mas não BHE;
- classe mais resistente ao ataque da β-lactamase estafilocóccica.
· CEFAZOLINA
· ESPECTRO DE AÇÃO
Semelhantes à cefalotina!!
· PRINCIPAIS USOS
Semelhantes à cefalotina!!
· FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
- doses usuais: 250-1000mg/dose 3-4 vezes.
 PS: em infecções graves: 2g/dia (máximo 6g/dia).
- em relação a cefalotina:
 1. meia-vida maior;
 2. maior ligação às proteínas plasmáticas;
 3. depuração renal mais longa;
 4. mais tolerada;
 5. concentrações maiores no plasma.
PS: cefalotina e cefazolina: devem ser usadas 1h antes da incisão cirúrgica → repetir dose durante a cirurgia conforme a meia vida.
· CEFALEXINA
· ESPECTRO DE AÇÃO
Semelhantes à cefalotina!!
· PRINCIPAIS USOS
Semelhantes à cefalotina!!
· FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
- via de administração: oral (alimentos retardam absorção);
- doses usuais: 250 mg a 1g; 6/6 h (máximo 4g/dia) 
 PS: pode necessitar de ajuste de dose em IRA e DRC → administração de acordo com o clearence da creatinina:
 Cl: 80-50 → 6/6h
 50-10 → 6-8h
 < 10 → 12/12h
- barreira placentária: atravessa pouco.
· 2ª GERAÇÃO
· ESPECTRO DE AÇÃO
Gram +: Estreptococos, Estafilococos, bacilo diftérico, clostrídios, gonococo e meningococo
Gram -: Moraxella catarrhalis, H. influenzae, Enterobacter, Citrobacter, E.coli, Klebsiella, Salmonella, Proteus mirabilis
· EXEMPLOS
Cefuroxima (Zenacefâ)
Cefaclor (Ceclorâ)
Cefoxitina (Mefoxinâ)
· CEFUROXIMA
· ESPECTRO DE AÇÃO
1ª geração + ação ampliada para Gram - incluindo Haemophilus, Enterobacter, Moraxella catarrahalis, Neisseria.
· PRINCIPAIS USOS
- amigdalites; 
- faringites; 
- sinusite; 
- otite média;
- gonorreia;
- ITU;
- Meningite por H. influenzae, N. meningitides, S. pneumoniae.
· FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
- dose IV: 750-1500 mg/dose 3x;
- dose VO: 250-500mg/dose 2x → alimento aumenta sua biodisponibilidade;
- cefuroxima → 0,5 a 1,5g, IM (dor) ou IV 8/8h (máx. 4,5g/dia);
- axetil cefuroxima → 125 a 500mg, VO, 12/12h;
- atravessa parcialmente a barreira placentária → não tem risco para o feto;
- na ausência de inflamação, NÃO atravessa a BHE.
· CEFOXITINA
· ESPECTRO DE AÇÃO
Cefuroxima + Gram - (Serratia) + anaeróbios (Bacterioides fragilis).
· PRINCIPAIS USOS
Geralmente contra anaeróbios:
1. doença inflamatória pélvica (DIP);
2. abscesso pulmonar;
3. infecções abdominais agudas cirúrgicas;
4. peritonites;
5. abortos infectados.
 PS: profilaxia para cirurgia abdominal em dose única ou no máximo 3 doses.
· FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
- atravessa a barreira placentária;
- induz a resistência bacteriana facilmente → não usar isoladamente em infecções graves.
- dose: 1-2g/ 3-4x → dose máxima 8 g/dia
· CEFACLOR
· ESPECTRO DE AÇÃO
1ª geração + H. Influenza; H. parainfluenza e M. catarralis
· PRINCIPAIS USOS
1ª geração + pneumonias, otite média, sinusite bacteriana.
· FARMACOCINÉTICAE FARMACODINÂMICA
- doses: 250 a 500mg, de 6/6 h ou 8/8 h;
- administração: VO;
- atravessa barreira placentária.
· RINOSSINISITE AGUDA
- não tratar a RS viral que apresenta sintomas leves e resolução espontânea;
- em RS leves ou moderadas → amoxicilina de 7-10 dias;
- apesar de níveis crescentes de resistência bacteriana, a associação sulfametoxazol-trimetoprim pode ser utilizada em casos leves ou moderados;
- amoxicilina pode ser substituída na dependência da evolução clínica por amoxicilina em associação com o ácido clavulânico ou por uma cefalosporina de 2ª geração (cefaclor, cefprozil, axetilcefuroxima) ou 3ª geração (cefpodoxima proxetil) por 7 a 14 dias;
- novos macrolídeos (azitromicina e claritromicina) e quinolonas mais recentes (levofloxacino ou moxifloxacino) em adultos podem também ser utilizados.
- agentes etiológicos mais comuns da RSA em adultos (70%):
 1. Streptococcus pneumoniae;
 2. Haemophilus influenzae;
 3. Moraxella catarrhalis;
 4. Staphylococcus aureus;
 5. Streptococcus beta hemolytic.
- o tratamento antimicrobiano deve, obrigatoriamente, ser eficaz contra o pneumococo e Haemophilus influenzae;
- duração do tratamento recomendado é de 10 a 14 dias, dependendo da gravidade e evolução do quadro clínico.
· 3ª GERAÇÃO
· ESPECTRO DE AÇÃO
- elevada atividade contra Gram - (inclusive resistentes às gerações anteriores como Serratia, Morganella);
- alguns ativos contra Pseudomonas aeruginosa;
- menor potência contra Gram + (especialmente estafilococos).
· EXEMPLOS
Cefixima (Cefnaxâ)
Ceftriaxona (Ceftriaxâ, Rocefinâ)
Cefotaxima (Claforanâ, Cefotaxâ,
Cefoximaâ)
Ceftazidima (Kefadimâ): antipseudomonas
	
· CEFTRIAXONA
· ESPECTRO DE AÇÃO
Aumenta ação sobre Gram - (anaeróbios) mas perde em Gram+.
· PRINCIPAIS USOS
Pneumonia: 500-1000mg/dose 2x/dia; 
Rinossinusite: ver diretriz;
Meningite: 2g/dose 2x → máximo 4g;
Gonorreia não complicada em casos de violência sexual: 125 mg IM
Infecção gonocócica grave: 1-2g/dose 2x/dia por 7 dias.
· FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
- meia vida longa: 8 h;
- boa penetração no SNC: usado para meningoencefalite por Gram - (Haemophilus, E. coli, Salmonella, Klebsiella);
- administração: IM ou IV;
- pode induzir neurotoxicidade → reversível com a retirada do medicamento.
· CEFTAZIDIMA
· ESPECTRO DE AÇÃO
Aumenta ação sobre Gram - (inclusive Pseudomonas) mas perde em Gram +.
· PRINCIPAIS USOS
Reservada para infecções por Pseudomonas → quando a penicilina não resolve (não é primeira escolha pois pode induzir resistência).
· FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
- doses usuais: 1 a 2 g, IV ou IM, de 8/8h ou 12/12h (máximo 6g/dia);
- mais eficaz que as carboxipenicilinas e ureidopenicilinas;
- usada em associação com aminoglicosídeos;
- administração: IV ou IM;
- alcança índices terapêuticos no líquor.
· CEFOTAXIMA
· ESPECTRO DE AÇÃO
Aumenta ação sobre Gram - mas perde em Gram+.
· PRINCIPAIS USOS
Elevada potência antimicrobiana contra enterobactérias.
· FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
- doses usuais: 1 a 2 g, IV ou IM, de 6/6h ou de 8/8h;
- administração: IV ou IM.
· 4ª GERAÇÃO
· ESPECTRO DE AÇÃO
Germes Gram -
Ação anti pseudomonas → 2ª opção em caso de falha com ceftazidima.
Potência contra Gram +
Menor potência contra anaeróbios
· EXEMPLOS
Cefpiroma (Cefromâ)
Cefepima (Maxcefâ)
· CEFEPIMA
· ESPECTRO DE AÇÃO
Espectro aumentado para enterobactérias, Gram -, Gram +, mas perde em anaeróbios.
· PRINCIPAIS USOS
- meningoencefalite por Pseudomonas;
- para P. aeruginosa: atividade comparável a ceftazidima, porém menos ativa contra outras espécies de Pseudomonas.
· FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
- doses usuais: 1 a 2g, IV ou IM, de 12/12 h
- administração: IM ou IV.
· CEFPIROMA
· ESPECTRO DE AÇÃO
Espectro aumentado para enterobactérias, Gram - e Gram +, mas perde em anaeróbios (exceto B. fragilis).
· PRINCIPAIS USOS
- associada à gentamicina: aumenta atividade contra Staphylo e Pseudomonas.
· FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
- doses usuais: 1 a 2 g, IM ou IV, de 12/12 h;
- administração: IM ou IV;
- atinge [ ] terapêuticas no líquor: atravessa a BHE.
· 5ª GERAÇÃO
· ESPECTRO DE AÇÃO
Germes Gram – (maior ação anti pseudomonas e enterococos multirresistentes)
Potência contra Gram + ORSA, MRSA e VRSA (S. Aureus resistente a oxacilina, meticilina e vancomicina)
Potência contra anaeróbios.
· EXEMPLOS
Ceftobiprole
Ceftarolina
· CEFTAROLINA
· ESPECTRO DE AÇÃO
Gram +: incluindo S. pneumoniae, S. aureus (incluindo MRSA) e Streptococcus pyogenes;
Gram -: Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, incluindo fenótipos resistentes.
· PRINCIPAIS USOS
- infeções complicadas da pele e tecidos moles (IPTMc);
- pneumonia adquirida na comunidade (PAC);
- pacientes graves.
· FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
- para o tratamento de IPTMc e PAC → dose recomendada é 600 mg 12/12h por perfusão intravenosa durante 60 minutos a doentes com idade igual ou superior a 18 anos;
- duração do tratamento:
 1. IPTMc: 5 a 14 dias;
 2. PAC: 5 a 7 dias.
· CEFTOBIPROLE
· ESPECTRO DE AÇÃO
Gram +: Streptococcus pneumoniae resistentes às penicilinas, Citrobacter sp., E coli, Enterobacter sp., Klebsiella sp, Staphylococcus aureus e Enterococcus faecalis meticilina-resistentes.
Gram -: espectro semelhante à cefepima.
Atividade contra Pseudomonas aeruginosa: semelhante à da ceftazidima e da cefepima.
 PS: não está disponível no Brasil. 
· PSEUDOMONAS AERUGINOSA
Bastonete Gram - relacionado a infecções hospitalares (UTI).
· ANTIMICROBIANOS COM ATIVIDADE CONTRA A P. AERUGINOSA
 1. Penicilinas
Piperacilina
Piperacilina + tazobactam
Ticarcilina + clavulanato
 
 2. Cefalosporinas
Ceftazidima
Cefepima
Cefepiroma
Ceftobiprole
Ceftarolina
 3. Carbapenemas
Imipenem + cilastatina
Meropenem
Pseudomonasaeruginosa
Antimicrobianos com atividade contra a P. aeruginosa
 4) Monobactâmico
Aztreonam
 5) Aminoglicosídeos
Tobramicina
Gentamicina
Amicacina
 6. Quinolonas
Ciprofloxacino
Levofloxacino
· MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Pneumonias: primária, broncoaspiração, ventilação mecânica.
 PS: pneumonia adquirida na comunidade por P. aeruginosa é incomum
Bacteremia
Endocardite
Infecção de valvas cardíacas em usuários de drogas intravenosas
Meningite e abscesso cerebral
Manifestações otológicas, oftalmológicas, ósseas, articulares, do trato urinário, da pele e de tecidos moles
· TRATAMENTO
· BACTEREMIA, ENDOCARDITE, INFECÇÃO DE FERIDAS OU PNEUMONIA
1ª escolha: Penicilina anti-pseudomonas + aminoglicosídeo anti- pseudomonas
2ª escolha: 
 - Penicilina anti-pseudomonas + ciprofloxacino
 - Cefalosporina anti-pseudomonas 
 - Aztreonam 
 - Ciprofloxacino
· INFECÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
1ª escolha: Ceftazidima + aminoglicosídeo anti-pseudomonas
2ª escolha: 
 - Cefepima
 - Ciprofloxacino 
 - Aztreonam 
 - Meropenem
· INFECÇÕES NOS OSSOS E ARTICULAÇÕES
1ª escolha: Penicilina anti-pseudomonas + aminoglicosídeo anti-pseudomonas
2ª escolha: 
 - Cefalosporina anti-pseudomonas 
 - Aztreonam 
 - Quinolonas anti-pseudomonas 
 - Carbapenêmicos anti-pseudomonas
· OTITE
1ª escolha: 
 - Cefalosporina anti-pseudomonas 
 - Carbapenemas anti-pseudomonas 
 - Ciprofloxacino
2ª escolha: 
 - Penicilina anti-pseudomonas + aminoglicosídeo anti-pseudomonas 
 - Cefalosporina anti-pseudomonas + aminoglicosídeo anti-pseudomonas
· OLHOS
1ª escolha: Tobramicina ou ticarcilina
2ª escolha: Ciprofloxacino
· TRATO URINÁRIO
1ª escolha: Ciprofloxacino
2ª escolha:
 - Aminoglicosídeo anti-pseudomonas 
 - Penicilina anti-pseudomonas 
 - Cefalosporina anti-pseudomonas 
 - Carbapenêmicos anti-pseudomonas
*Anti pneumococo/anti-pseudomonas: piperacilina/tazobactan, cefepime, imipenem ou
meropenem.
**Levofloxacina (750 mg) ou ciprofloxacina.
- terapia combinada NÃO é superior à monoterapia em pacientes de baixo risco.
- A terapia combinada deve ser recomendada para pacientes com PAC grave → presença de bacteremia, insuficiência respiratória ou choque.
Leandra Bitencourt - Turma XVI - MED UESB