Câncer colorretal

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Neoplasia maligna Colorretal
Autor: Pedro V.F. Medrado
- Países ocidentais – 2ª causa de óbitos por neoplasias após o tumor pulmonar
- Neoplasia no cólon direito – mais comum em mulheres
- Neoplasia de reto – mais comum no homem
- Sobrevida de 5 anos estável em 50-70% quando a cirurgia é realizada em centros especializados
- Tumor restrito à parede retal – sobrevida em 5 anos de 70%, e quando assintomático pode chegar até 90%
- 95% dos tumores malignos são adenocarcinomas que evoluem de lesões polipoides adenomatosas – tempo médio de transformação de 12-15 anos
- Lesões sincrônicas – duas ou mais neoplasias 5% dos pacientes
- Câncer metacrônico – uma nova lesão primária em paciente c/ tumor previamente removido do cólon (2%)
- Predisposição genéticas
· Polipose familiar – condição de maior importância
· Condição familiar hereditária sem que ocorra polipose – síndrome de Lynch (5-10% dos casos) 
- Indivíduos de risco – critérios clínicos – Amsterdam I e II
ETIOLOGIA
- É extremamente complexa e não devidamente reconhecida – condições genéticas + fatores ambientais
- Dieta
· Dieta excessivamente composta de gorduras e proteínas de origem animal e pobre em fibras
· Fermentação de Ac. biliares e graxos p/ bactérias anaeróbicas – formação de substâncias carcinogênicas – atuam no lúmen intestinal (DNA alterar)
· Dieta pobre em substâncias antioxidantes
· Consumo diário de carnes vermelhas e alimentos defumados
· Dieta fruta e legumes – reduz tempo de contato das substâncias carcinogênicas com o lúmen intestinal (acelera trânsito intestinal)
- Genética
· Vogelstein et al – carcinogênica progride por acúmulo “em cascata” de defeitos genéticos
· Gene APC – mutação causa a polipose familiar adenomatosa (PFA)
· Fenótipo variável – poucos pólipos ou centenas (recobre toda mucosa)
· Oncogenes
· Kirsten-ras ou K-ras – mutação em 50% dos adenomas e 50% dos adenomas >1cm
· Câncer hereditário não polipoide colorretal (CHNP)
· Síndrome de Lynch I – tumor no cólon proximal, local-específico na mesma família, e constitui o único tipo de tumor que se desenvolve
· Síndrome de Lynch II – tumores colorretais, endométrio, gástricos, ovário, trato urinário e outros
· Genes – alteração do DNA
· hMSH2 – cromossomo 2p – 40%
· hMLH1 – cromossomo 3p – 35%
· hPMS1 – cromossomo 2q
· hPMS2 – localizado no cromossomo 7p
· Mutação = risco aumentado de desenvolver carcinoma colorretal (78%) e câncer de endométrio (43%)
· Transmissão genética autossômica dominante
· Tendem a localizar-se no colón proximal
· Em média de 45 anos – 20 anos do que os tumores esporádicos colorretal
· Tumores múltiplos de cólon em cerca de 35% dos portadores
· Sinal do anel de sinete
· São mais produtores de mucina do que os tumores esporádicos colorretal
EPIDEMIOLOGIA
- TMCR tem maior incidência em países anglo-saxões
- No Brasil – 4ª neoplasia em prevalência, ocorrência maior em homens, histórico familiar tem risco elevado
- Pólipos adenomatosos têm elevado risco para parentes de primeiro grau
- Entre as regiões brasileiras – hábitos alimentares, culturais, socioeconômicas, hábitos de vida, acesso à saúde, qualidade do atendimento hospitalar e detecção precoce
· Sul e sudeste maiores taxas de detecção – e mortalidade 3x menor
· Centro-oeste taxas intermediárias
· Norte e nordeste menores taxas
FATORES DE RISCO
- Idade – aumenta significativamente após 40 anos, e cerca de 90% dos casos acima de 50 anos
- História pessoal de neoplasia – vigilância periódica através de colonoscopia, diferente dos pólipos inflamatórios (hiperplásico) não é fator de risco
- História familiar – 25% dos pacientes c/ TMCR
· 2 ou + familiares c/ TMCR – orientados à colonoscopia de controle a partir dos 30 anos, independe de sintomas
- Polipose familiar adenomatosa (PFA) – aumenta dramaticamente, porém representa só 1% dos casos
- Câncer hereditário não polipoide (CHNP) 
· Diagnóstico formal c/ critérios:
1. Três ou mais familiares de 1ª grau c/ TMCR
2. TMCR envolvendo pelo menos 2 gerações
3. Pelo menos 1 caso de TMCR diagnosticado antes dos 50 anos
· Vigilância colonoscópica iniciada aos 25-30 anos
· Possível – estudos genéticos p/ mutação
- Doença inflamatória intestinal
· Aparece 10 anos após início da RCU – 5-10% em 20 anos, e 20% após 30 anos
· Colonoscopias anuais a partir de 8-10 anos do início da doença – múltiplas biópsias
· Se displasia – colectomia profilática
· Risco de TMCR em D. Crohn – muito baixo
- Fatores de risco alimentar – dieta rica em gorduras/proteínas e poucas fibras
- História familiar de Síndrome de Gardner
- Polipose colônica familiar
- Síndrome de Turcot
- Síndrome de Muir
- Síndrome de Peutz-Jeghers
- Polipose familiar juvenil
PATOLOGIA
- Crescimento circunferencial – oclui o lúmen intestinal c/ quadro oclusivos – cólon esquerdo (menor calibre)
- Infiltração da submucosa c/ invasão da cadeia linfática inframural
- Extensão radial da lesão – invasão por contiguidade p/ parede intestinal
- Infiltração para vasos colônicos 
· Veia portal – metástases hepáticas
· Veias lombares e vertebrais – metástases para pulmão e cérebro
· Câncer retal (reto superior – mesentérica inferior) – veias hipogástricas
- Disseminação mais frequente – comprometimento ganglionar da cadeia linfática extramural
· Cirurgia precisa retirar glânglios comprometidos encontrado em 50% dos casos
- Carcinomatose abdominal generalizada – extravasamento de células neoplásica p/ o lúmen intestinal
- Corrente fecal de células neoplásicas (raro)
- Grande parte das reicidivas são devido à células fora da parede intestinal – linfáticos do mesocólon
- Classificação de Dukes para estadiamento modificada por Astler-Coller – TNM
DIAGNÓSTICO
- O desenvolvimento de uma neoplasia até ela desencadear sintoma é de pelo menos 5 anos
- Fase assintomática – diagnóstico ao acaso/eventual – por isso é importante os grupos de risco e os exames de rotina
- História clínica 
· Alteração do hábito intestinal – bolo fecal, sangue/muco nas fezes, dor abdominal
· Sintomas gerais – astenia, anemia e emagrecimento
· Tempo médio do inicio dos sintomas até diagnóstico – 7-9 meses
· Tumor no cólon direito (maior calibre)
· Paredes finais e distensíveis, com conteúdo fecal líquido
· Manifestações tardias
· Astenia, debilidade física e anemia
· Sensação de desconforto abdominal no abdome direito
· Anemia hipocrômica microcítica – sinal importante
· Geralmente não tem alteração do hábito intestinal
· Cerca de 10% dos casos – massa palpável onde está o tumor
· Tumor no cólon esquerdo (menor calibre)
· Conteúdo fecal formado por material semissólido
· Manifestações precoces
· Obstrução parcial ou completa do local
· Tumor no reto
· Perda de sangue claro, juntamente c/ fezes, associado ou não à presença de muco
· Sensação de evacuação incompleta
- Exame físico
· Importante para detectar metástases à distância – palpação de região supraclavicular (nódulos metastáticos)
· Presença de massa, hepatomegalia ou circulação colateral (obstrução portal)
· Câncer retal – toque retal, ou massa tumoral, ou sangue na luva
· Exame ginecológico – comprometimento regional
· Palpação dos gânglios retorretais
Procedimentos subsidiários
- Exames de laboratório
· Não existe especificidade de exames laboratoriais p/ diagnóstico dos TMCR
· Hemograma – detectar anemia
· Fosfatase alcalina alterada – metástases hepáticas
· Proteínas séricas – estado nutricional do paciente
· Pesquisa de sangue oculto nas fezes – detecção precoce de pólipos e/ou neoplasias em fases assintomáticas
· Hemocult e Hemocult II – baratos e acessíveis
· Eficácia depende da hidratação das fezes, degradação da Hb e ausência de substâncias que interfiram no exame (ácido ascórbico)
· Alimentos c/ peroxidase, ou pseudoperoxidase, podem provocar reações positivas – brócolis, couve-flor, melão e entre outros
· Antígeno carcinoembriogênico (CEA) – glicoproteína da membrana celular de tecidos, incluindo de neoplasias
· Sua elevação não é específica para TMCR
· Não é um método acurado para diagnóstico, mas sim para avaliação da terapêutica.
· Detecção precoce de metástase após procedimentocirúrgico
· CEA elevada após ressecção – péssimo prognóstico
· Se voltar a elevar após cirurgia – recorrência da doença
· CA 19-9 + CEA – pode melhorar a acurácia de detecção de neoplasias, recidiva e/ou metástases
- Exames radiológicos
· A radiografia de tórax deve ser considerada de rotina – metástases p/ pulmão
· Estudo contrastado do cólon é usado– Enema opaco
· Com a colonoscopia o enema opaco passou a ser pouco usado
· Enema opaco do cólon esquerdo
· Defeito de enchimento – 2-6 cm e aspecto de “anel de guardanapo”
· Enema opaco de cólon direito
· Parede intestinal torna-se rígida, destruição do relevo mucoso
· Quadros obstrutivos – distensão das alças (rx simples)
· Deixo de ser a primeira opção na avaliação do cólon
- Tomografia computadorizada e ressonância magnética
· São úteis para avaliar comprometimento extramural no câncer do reto e para detecção de metástases, mas não são importantes para diagnóstico
· TC c/ contraste VR – estudo do lúmen intestinal
· Tomógrafo de alta resolução (TCAR) – colonoscopia virtual
- Ultrassonografia endorretal
· Acurada avaliação do grau de comprometimento da parede intestinal no câncer retal, além da demonstração da presença de linfonodos aumentados
· Não distingue se o linfonodo é decorrente de um processo reativo ou por infiltração neoplásica
- Retossigmoidoscopia
· Tubo rígido que permite o diagnóstico em 20% dos TMCR
· Tubo de 30 cm – diagnosticar 30-40% dos tumores
· Tubo de 60 cm – diagnosticar 50-60% de todos os tumores
- Colonoscopia
· É o exame de escolha
· Avalia toda extensão do cólon, obtendo não somente a detecção precoce como também sua remoção, e possivelmente diagnóstico
· Se o diagnóstico tiver sido feito c/ Enema opaco – a colonoscopia ainda é obrigatória
· Se a colonoscopia for inconclusiva ou incompleta – o enema opaco c/ duplo contraste deve ser feito para complementar estudo
- Colonoscopia virtual
· Colonoscópio é substituído por um software acoplado a TCAR que gera imagens tridimensionais em tempo real de todo trajeto colônico
· Vantagem de não introduzir no paciente qualquer instrumento, e não ser necessário a sedação
- PET-SCAN – tomografia por emissão de pósitrons
· Imagens do metabolismo celular c/ radiomarcador análogo da glicose (FDG)
· Refletem a penetração da glicose nas células tumorais – a molécula ao penetrar é fosforilada pela hexoquinase
· É excelente para lesões acima de 1cm
· Pacientes c/ hiperglicemia – altera resultados
· A sensibilidade do exame é superior a TC/RM para detecção de focos metastáticos
· É um exame caro, limitado e reservado, mas caso disponível pode ser feito para acompanhamento periódico de operados.
TRATAMENTO
Ressecção cirúrgica
- É o tratamento básico para todos os pacientes com TMCR, mesmo se tiver metástase.
- Objetivo é evitar obstrução ou sangramento
- Câncer de cólon – ressecções são seguidas de anastomoses primárias para reconstrução do trânsito intestinal
- Se emergência – cirurgia em dois tempos
· 1º tempo – ressecção c/ colostomia
· 2º tempo – reconstituição do trânsito colônico
- Abordagem laparoscópica – formas em que já ocorreu a metástase, c/ menor manipulação do paciente
- No câncer retal – dependente da extensão da lesão
· Lesões pequenas sem invasão por USG endoanal e TC – ressecção transanal
· Na maioria das situações – remoção do segmento retal comprometido, c/ anastomose colorretal ou coloanal.
· Comprometimento mais extensos e lesões baixas – amputação abdominoperineal do reto e colostomia terminal em sigmoide
· Tumores infiltrativos e irressecáveis do reto – colostomia descompressiva
· Se situação clínica delicada – eletro ou lasefulguração da lesão, mantém aberto o lúmen intestinal e evita hemorragias
· Se disseminado – paliação c/ próteses expansivas tipo Wallstent por via endoanal, impede e alivia quadros obstrutivos locais, e evita colostomia
- Se metástases hepáticas, o padrão-ouro é a ressecção cirúrgica – sobrevida de 35-65% após 5 anos
· Se não tem condição clínica de cirurgia – ablação por radiofrequência (principalmente lesões <3cm, que não estejam próximas de grandes vasos ou via biliar)
Quimioterapia
- Estágio I (sobrevida de 80-100%) – não é indicada terapia adjuvante nesses pacientes
- Estágio II (sobrevida de 50-75%) – quimioterapia não deve ser usada
- Estágio III (sobrevida de 30-50%) – fluoruracila e levamisol redução de 33% de mortalidade, aumente o período de ausência de doença de 47% p/ 63%
- Câncer de reto – RxT + QT nos estágios II e III – pré e pós-op reduz recorrência local e número de óbitos relacionados diretamente a doença.
- Irinotecan (CPT 11) – doses semanais em pacientes previamente submetidos à fluoruracila e que não tiverem resultados em doenças avançadas
- Tomudex (inibidor específico da sintase do timidilato) – semelhante à associação fluoruracila + leucovorin, porém c/ menos toxicidade.
- Bevacizumabe – anticorpo monoclonal humanizado recombinante – primeira linha em combinação c/ quimioterapia à base de fluoropirimidina
SEGUIMENTO PÓS-CIRURGIA
- Devem ser acompanhados p/ detectar precocemente recidiva e/ou metástases
- Colonoscopia após 6 meses a 1 ano da cirurgia – verificar recorrência local
· Se ausente – colonoscopia a cada 2 anos
- CEA elevado na cirurgia
· Dosa a cada 3 meses no primeiro ano da cirurgia, e depois a cada 6 meses por mais 4 anos
- Se o CEA elevado – recorrência do tumor, o que requer:
· Colonoscopia e TC de abdome e tórax, e por vezes laparoscopia – localizar metástase
· PET-SCAN – maior sensibilidade p/ identificar metástases c/ mapeamento corporal c/ radiofármacos
- Se metástases hepáticas (50% dos casos):
· Resseca – melhora sobrevida, porém não é realizada em todos (5-15% dos casos)
· Inclusão de ressecção – melhores candidatos
· Aqueles c/ menos de 4 metástases, inferiores a 5cm de diâmetro, sem disseminação extra-hepática e CEA <5ng/mL.
· Estudos recentes – inclusão para ressecção
· É possível realizar a ressecção total das lesões tumorais visíveis? sim
· Riscos da operação bem avaliados, ou seja, mortalidade operatória muito baixa ou nula? sim
- Se metástases hepáticas pequenas, ou pacientes c/ risco elevado de ressecção local:
· Ablação por radiofrequência (RAF), por laparotomia ou via laparoscópica.
PREVENÇÃO DO CÂNCER COLORRETAL
- Waddel e Loughry 1983 – desaparecimento de pólipos retais em pacientes c/ polipose familiar adenomatosa em uso de Sulindac
- Anti-inflamatórios e o ácido acetilsalicílico (AAS) – redução do risco dos TMCR
- Inibição da COX – enzima-chave na síntese de prostaglandinas
- Inibição da COX-2 na mucosa colônica, indução do apoptose e expressão do gene APC
· Inibição da COX-2 – aparecimento de novos pólipos colônicos
- Efeitos colaterais – eventos cardíacos
RASTREAMENTO DO CÂNCER DE CÓLON
- É uma doença comum, letal quando não diagnosticada a tempo, porém prevenível.
- Sobrevida em 5 anos
· 90% - doença local
· 60% - doença regional
· 5% - naqueles c/ metástases à distância
- O propósito do rastreamento é identificar indivíduos c/ maior probabilidade de ter doença não reconhecida, especialmente dentre aqueles sem sinais ou sintomas
- Não somente rastrear, como também submeter a testes diagnósticos p/ saber se tem ou não, se são pólipos ou câncer, e deve-se manter a vigilância em pcets de alto risco.
- Testes de rastreamento
· Toque retal – é limitado pela extensão do dedo do examinador (6-8 cm) e não alcança toda a profundidade
· Somente 10% tem origem no reto, e menos de 10% são diagnosticados por toque retal
· É útil para detectar anormalidades retais e prostáticas
· Pesquisa de sangue oculto nas fezes (PSOF) 
· Não é um exame particularmente bom p/ detecção de pólipos que não sangram
· Baixo impacto na incidência e na redução da mortalidade por TMCR
· Pacientes em uso de varfarina não necessitam interromper o uso p/ realização do exame de sangue oculto
· Sigmoidoscopia flexível
· Alcança até 60cm na flexura esplênica, logo identifica cerca de metade das lesões colônicas
· Se anormal deve ser complementado c/ enema opaco ou colonoscopia
· PSOF e sigmoidoscopia flexível
· O uso combinadoganhou notoriedade por conta de um ENR que demonstrou redução de 43% na mortalidade por TMCR quando comparado c/ a sigmoidoscopia isolada
· Enema opaco
· Identifica lesões no contorno da alça e diagnostica boa parte dos pólipos e cânceres grandes
· É pouco sensível p/ pólipos <1cm
· Ganha sensibilidade quando adicionado a sigmoidoscopia e ao enema opaco
· Colonoscopia
· Sem evidência em pacientes assintomáticos ou sem pólipos
· É diagnóstico e terapêutico
- O rastreamento da população de risco inicia aos 50 anos, e o primeiro passo é determinar se tal é de alto risco p/ TMCR.
- Pacientes c/ risco habitual (câncer esporádico):
· Inicia o rastreamento c/ 50 anos de idade – decisão tomada em conjunto levando em consideração eficácia, conveniência, segurança e o custo de cada exame
· Mais aconselháveis
· Rastreamento c/ PSOF ano em ano
· Rastreamento c/ sigmoidoscopia flexível a cada 5 anos
· Poucos aconselháveis – pouca evidência de que reduza mortalidade
· Rastreamento c/ enema opaco 5-10 anos
· Rastreamento c/ colonoscopia a cada 10 anos
- Pacientes de alto risco
1. Parentes próximos c/ câncer ou pólipos
a. Iniciado aos 40 anos de idade
b. Pacientes c/ parentes próximos manifestado antes dos 55 anos, ou pólipos adenomatosos diagnosticados antes dos 60 anos
2. Polipose Familiar Adenomatosa (PFA)
a. Necessitam de aconselhamento genético – detecção do fragmento proteico leva à identificação do gene APC mutante (60-80% das famílias)
b. Portadores do gene ou casos indeterminados devem fazer rastreamento c/ sigmoidoscopia anual desde a puberdade
c. TGI superior examinado a cada 1-3 anos
3. Câncer hereditário não polipoide (CHNP)
a. Necessitam de aconselhamento genético
b. Se preenchem critérios de Amsterdam – testes genéticos (detecção do fragmento proteico do gene MMR)
c. Colonoscopia a cada 1 ou 2 anos iniciando entre os 20-30 anos de idade
i. Anualmente após os 40 anos
ii. Ou 10 anos mais cedo que o caso mais precoce da família
d. Sigmoidoscopia é insuficiente na maior parte dos casos
4. História pessoal de neoplasia
a. Deve se submeter a exame de todo o cólon, à época do diagnóstico
b. Colonoscopia a cada 2-3 anos p/ detectar cânceres ou pólipos
5. Doença inflamatória intestinal
a. Se pancolite – colonoscopia a cada 1 ou 2 anos após 8 anos da doença
b. Colite de colón esquerdo – colono a cada 1-2 anos após 10-15 anos