Síndrome de Goodpasture: Patologia Autoimune

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HISTÓRICO 
Descrita inicialmente como uma síndrome pulmão-
rim, em 1919 por Ernest Goodpasture o epônimo 
foi primeiramente utilizado por Stanton e Tange 
em 1958. 
A presença de autoanticorpos apresentando 
depósito linear foi demonstrada nos anos 60. 
 
 
Prevalência na população branca, com maior 
frequencia aos 30 e aos 60 anos. 
 
Grande parte dos pacientes apresenta combinação 
de glomerulonefrite rapidamente progressiva e 
hemorragia alveolar. 
40 a 40% dos casos podem exibir acometimento 
renal. O acometimento renal é mais comum em 
homens jovens, manifesta-se clinicamente por 
dispneia e tosse, com ou sem hemoptise. 
 
 
A síndrome de Goodpasture é uma patologia 
mediada pelo sistema imunológico, na qual 
autoanticorpos contra a cadeia ∝3 do colágeno 
tipo IV se ligam à membrana basal, alveolar e 
glomerular, causando glomerulonefrite 
progressiva e hemorragia pulmonar. 
 
 
• Exposição a hidrocarbonetos 
• Inalação de ácido oxálico 
• Infecção – influenza 
• Solventes 
• cigarro 
 
 
Afetam rins e pulmões, onde produzem uma 
glomerulonefrite rapidamente progressiva e, 
devido a uma reação cruzada dos anticorpos anti- 
MGB com a membrana dos alvéolos pulmonares, 
também há uma hemorragia pulmonar difusa. 
QUADRO CLÍNICO: hemorragia pulmonar associada 
a uma insuficiência renal. 
 
No rim, os anticorpos se ligam à membrana basal, 
ativam a cascata do complemento e de proteases, 
tal ativação provoca ruptura da barreira glomerular 
e da cápsula de Bowman, causando proteinúria, 
hematúria. 
Linfócitos T CD4 e CD8+, macrófagos e neutrófilos 
participam da agressão produzindo, entre outros, 
interleucina 12 e IFN gama. 
 
A. cadeias individuais α3, α4, α5 do colágeno tipo IV 
com domínios não colagenosos C (NC1) terminal 
globular (encontrado em maior concentração nas 
membranas basais dos capilares renais e pulmonares); 
B. ocorre a trimerização. 
C. Formam estruturas hexamericas NC1 com pontes 
dissulfeto dentro do qual os epítopos patogênicos EA e 
EB na cadeia α3 são sequestrados 
D. A ruptura das ligações dissulfeto e a dissociação do 
hexâmetro. 
(causada por insultos inflamatórios ou químicos) resulta 
na exposição desses epítopos, 
E. indivíduos geneticamente suscetíveis. 
F. resposta anti-GBM fulminante se desenvolva. 
G. com efetores humorais e celulares contribuindo para 
lesão renal e pulmonar. 
 
 
RESPOSTA IMUNE 
Essa resposta é mediada por anticorpos, mas não 
se sabe como esses autoanticorpos foram ativados. 
Todos os pacientes com a doença típica anti-MBG, 
possuem anticorpos reativos a α3 e uma porção 
reativa a α4 e α5, que possivelmente surgem 
secundariamente a um processo de propagação do 
epítopo. 
2 epítopos chaves são reconhecidos dentro da 
cadeia α3, chamados EA e EB em referência aos 
aminoácidos que o compõe. 
O anticorpo anti-MBG é um tipo de IgG, mas IgA e 
IgM também podem ser encontrados. 
 
O tipo mais comum de anticorpo circulante e 
presentes no rim pertencem a IgG1 e IgG3 (IgG3 se 
relaciona com infiltração de células inflamatórias e 
ao dano renal). 
Em consequência, IgG1 e IgG3 possuem um papel 
importante no início da progressão da doença. 
Além disso, IgG e IgM, uma vez unidos ao epítopo 
que se encontra no rim, podem iniciar uma 
resposta inflamatória local através do mecanismo 
dependente do complemento. 
 
VIA CLÁSSICA DO COMPLEMENTO 
Ao unir IgG ao epítopo, seja EA ou EB, são 
reconhecidos pela proteína C1. Ela, por sua vez, 
ligada nos anticorpos, foi ativada e, 
posteriormente, ativou a proteína C4, e assim em 
diante de acordo com a ideia de “ativação em 
cascata”. 
Quando a proteína é clivada/ ativada, ela vai se 
dividir em duas partes “a” e “b”. A parte maior da 
divisão é seguida do “b” e a parte menor do “a”. 
C1 > C4 > C2 > C3 > C5 > C6 > C7 > C8 > C9 
Complexo C4b + Complexo C2b = C3-convertase 
(os dois fragmentos juntos produzem uma 
atividade enzimática responsável pela ativação de 
C3). 
Complexo C4b + Complexo C2b + Complexo C3b = 
C5-convertase (os três fragmentos juntos 
produzem uma atividade enzimática responsável 
pela ativação do C5). 
Depois da ativação de todas as proteínas (C6, C7, 
C8, C9), forma-se a estrutura MAC (complexo de 
ataque a membrana), uma espécie de “poro” na 
membrana dessa bactéria. Esses ataques, na 
síndrome de goodpasture, fazem dano ao 
glomérulo e perfurações no tecido pulmonar 
(causa hemorragia). 
 
O complexo de ataque à membrana une-se para 
produzir um poro na bicamada lipídica da 
membrana. 
CSb ativa a montagem de um complexo de uma 
molécula de C6, C7 e ca, nessa ordem. C7 e ca 
sofrem alterações conformacionais que expõem os 
domínios hidrofóbicos que se inserem na 
membrana. Esse complexo, por si, causa uma lesão 
moderada na membrana e, também, serve para 
induzir a polimerização de C9, novamente com a 
exposição de um sítio hidrofóbico. Até 16 
moléculas de C9 são, então, adicionadas à 
montagem para formar um canal de 100 A de 
diâmetro na membrana. 
Esse canal rompe a membrana celular bacteriana, 
matando a bactéria. As micrografias eletrônicas 
mostram membranas de eritrócitos com 
complexos de ataque à membrana em duas 
orientações - transversal e lateral. 
 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO II 
A doença de goodpasture é uma reação de 
hipersensibilidade do tipo II ou citotóxica. Essas 
reações são mediadas por anticorpos. 
Os anticorpos são da classe IgG ou IgM, que se 
ligam à superfície celular ou à matriz extracelular 
(membrana basal). Como consequência dessa 
ligação, a célula-alvo é danificada ou destruída. 
Os mecanismos que levam à destruição da célula-
alvo são os seguintes: 
REAÇÕES QUE ENVOLVEM A PARTICIPAÇÃO DO 
SISTEMA COMPLEMENTO: 
A ligação dos anticorpos à superfície celular pode 
levar à ativação do Sistema Complemento. Como 
consequência da ativação da cascata do 
complemento, observa-se a lise da célula-alvo ou a 
opsonização, ou seja, a fagocitose facilitada, 
mediada por receptores para a porção Fc ou para o 
componente C3b, que leva à destruição das 
células-alvo por macrófagos e neutrófilos. 
 
CITOTOXICIDADE DEPENDENTE DE ANTICORPOS 
As células-alvo recobertas por anticorpos são 
lisadas pela ação de células citotóxicas 
dependentes de anticorpos (ADCC, do inglês, 
Antibody-dependent Cell-mediated Cytolysis, que 
significa citólise mediada por célula, dependente 
de anticorpo) que possuem na superfície de 
membrana receptores para porção Fc de IgG. 
 
DISFUNÇÃO CELULAR MEDIADA POR ANTICORPOS 
a produção de anticorpos específicos para 
receptores pode levar à perda funcional normal 
desses receptores. Como exemplo, citamos os 
autoanticorpos produzidos contra os receptores de 
acetilcolina presentes nas sinapses das placas 
motoras dos músculos esqueléticos. Esses 
autoanticorpos, ao se ligarem aos receptores de 
acetilcolina, impedem a ligação da acetilcolina 
nesses receptores, interferem na atividade 
funcional desses receptores e provocam fraqueza 
muscular. 
 
As reações de hipersensibilidade tipo II se verificam 
nas seguintes situações: 
• incompatibilidade do sistema ABO evRh 
• reações autoimunes: 
Esta situação se verifica quando há a produção de 
autoanticorpos contra componentes do próprio 
organismo. A ligação desses autoanticorpos aos 
componentes próprios pode levar à sua destruição. 
 
 
Em condições normais, o endotélio alveolar é uma 
barreira para os anticorpos anti-MBG. 
Em condições patológicas, há sintomas como 
hemoptise, causada pelos anticorpos anti-MBG, 
que produzem um infiltrado na parede alveolar de 
origem neutrofílico, com dano na 
microvasculatura, principalmente de capilares e 
vênulas. 
 
Além disso, a lesão renal ocorre diretamente pela 
interação do antígeno anticorpo com mediadores 
secundários que infligem danos adicionais. Quando 
ativam o complemento e as proteases, se 
interrompem tanto a filtração como a cápsulade 
Bowman, causando proteinúria e crescentes 
glomerulares. 
Os leucócitos junto com o epitélio renal intrínseco 
induzem a migração de macrófagos e neutrófilos 
para o rim, para reação inflamatória inicial no 
glomérulo, que produz proteinúria com uma 
cascata de consequências para o epitélio tubular. 
 
Devido ao dano glomerular ocasionado pela 
inflamação e ativação da via clássica do 
complemento, há níveis altos de creatinina e ureia. 
 
 
• anticorpo antimembrana basal glomerular 
(positiva em 90% dos casos) 
• complemento normal 
• definitivo: biopsia! 
 
 
Costuma progredir rapidamente e pode ser fatal se 
houver atraso no reconhecimento e tratamento 
imediatos. 
O prognóstico é bom quando o tratamento começa 
antes do início da insuficiência respiratória ou 
renal. 
A taxa de morbidade a longo prazo está 
relacionada com o grau de insuficiência renal no 
momento do diagnóstico. 
Pacientes que exigem diálise imediata e aqueles 
com > 50% de crescentes na biópsia (que muitas 
vezes exigirão diálise) geralmente tem sobrevida < 
2 anos, a menos que seja realizado transplante 
renal. 
 
 
PLASMAFERESE: terapia que envolve a remoção do 
plasma, que é substituído por albumina do soro 
normal ou por plasma. Paciente pode realizar a 
plasmaferise de 3L a cada 48h por 2 a 3 semanas 
ou até melhorar o quadro clínico. 
Tem por objetivo reduzir a quantidade de 
anticorpos anti-MBG. Pode ser associado a 
imunossupressores que minimizam a formação de 
novos anticorpos. 
PREDINISONA: pode reduzir a inflamação ao 
reverter o aumento da permeabilidade capilar e 
suprimir a atividade de neutrófilos. 
CICLOFOSFAMIDA: agente citotóxico que interfere 
com uma resposta inflamatória.