Características estruturais de antidepressivos

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Roteiro de Aula Prática 
 
Tema da aula: Estudo das características e propriedades de antidepressivos 
Docente: Prof. Dr. Bruno Junior Neves 
Disciplina: Química Farmacêutica Medicinal 
 
1. INTRODUÇÃO 
Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) são uma classe de 
fármacos normalmente usados como antidepressivos no tratamento de transtorno 
depressivo maior, transtornos de ansiedade e doenças relacionadas à deficiência de 
serotonina. Os ISRS funcionam aumentando o nível extracelular do neurotransmissor 
serotonina, limitando sua reabsorção (recaptação) na célula pré-sináptica, 
aumentando o nível de serotonina na fenda sináptica e tornando-a disponível para se 
ligar aos receptores pós-sinápticos. Os ISRS possuem diferentes graus de afinidade 
para os outros transportadores de monoamina, embora tenham forte afinidade para o 
transportador de serotonina e apenas fraca afinidade para os transportadores de 
norepinefrina e dopamina. As principais regras de relação estrutura e 
atividade/seletividade dos ISRS estão destacadas na Figura 1. 
 
 
Figura 1. Regras de relação estrutura e atividade para os ISRS. 
 
2. OBJETIVOS 
● Identificar as principais interações intermoleculares formadas entre os ISRS 
(Quadro 1) e sítio ativo da proteína transportadora de serotonina humana; 
● Identificar as principais diferenças e semelhanças entre os modos de ligação 
de cada um dos ISRS destacados no Quadro 1; 
● Relacionar as interações intermoleculares identificadas para os ISRS com as 
regras de relação estrutura e atividade/seletividade destacadas na Figura 1 
desse roteiro; 
● Identificar os principais metabólitos dos ISRS e relacioná-los com a redução 
de lipofilicidade, baixa permeabilidade em barreira hematoencefálica e tipo de 
excreção. 
 
Quadro 1. Lista de complexos ligante-receptor investigados nessa aula prática. 
Código PDB Fármaco Estrutura química 
5I6X paroxetina 
 
6AWO sertralina 
 
6AWP fluvoxamina 
 
5I71 S-citalopram 
 
 
 
3. ROTEIRO DA AULA 
A) Para analisar as interações intermoleculares, utilize os códigos PDB 
destacados na tabela abaixo para encontrar os complexos fármaco-receptor 
determinados experimentalmente através de cristalografia de Raios-X; 
B) Em seguida, acesse o aplicativo online e gratuito PLIP (https://plip-
tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index); 
C) Digite o código PDB no campo “Find PDB ID using our search tool” e depois 
clique em “Run Analysis”; 
D) Após alguns segundos a página inicial do PLIP será redirecionada. Clique na 
imagem do complexo fármaco-receptor e anote as interações intermoleculares. 
Uma legenda indicando os tipos de interação estará disponível na página de 
resultados; 
E) Anote os resultados das interações intermoleculares no formato de um 
diagrama 2D. Um exemplo de diagrama 2D está representado abaixo: 
 
F) Você pode desenhar o diagrama 2D manualmente e colar uma foto do seu 
desenho (de caderno) no relatório, ou utilizar uma ferramenta de desenho de 
estruturas químicas, como o editor de estruturas químicas online MarvinDemo 
(https://marvinjs-demo.chemaxon.com/latest/demo.html); 
G) Para identificação dos principais metabólitos de ISRS, acesse o site 
https://go.drugbank.com/. Em seguida, digite o nome do fármaco investigado 
no campo de busca e depois clique no botão ENTER; 
H) Após alguns segundos, a busca será redirecionada para uma nova página, que 
https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
https://marvinjs-demo.chemaxon.com/latest/demo.html
https://go.drugbank.com/
contém diversos tipos de informação do fármaco. Para ter acesso às 
informações do metabolismo, assim como outras propriedades físico-químicas 
e farmacocinéticas, utilizem o menu de busca (canto esquerdo da tela) e clique 
em “Pharmacology” 
 
 
3. Lista de Exercícios 
1) Aponte as principais interações fármaco-receptor dos complexos destacados 
no quadro utilizando diagramas de interação 2D. 
a) Código PDB: 5I6X 
Fármaco: Paroxetina 
 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
5I6X - Paroxetina 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
172A ILE 3.23 Hydrophobic Interactions 
176A TYR 3.73 Hydrophobic Interactions 
176A TYR 3.92 Hydrophobic Interactions 
335A PHE 3.47 Hydrophobic Interactions 
341A PHE 3.82 Hydrophobic Interactions 
96A ALA 2.36 Hydrogen Bonds 
 
b) Código PDB: 6AWO 
Fármaco: Sertralina 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
 
6AWO - Sertralina 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
95A TYR 3.83 Hydrophobic Interactions 
172A ILE 3.53 Hydrophobic Interactions 
172A ILE 3.47 Hydrophobic Interactions 
176A TYR 3.95 Hydrophobic Interactions 
335A PHE 3.49 Hydrophobic Interactions 
335A PHE 3.15 Hydrophobic Interactions 
341A PHE 3.57 Hydrophobic Interactions 
341A PHE 3.98 Hydrophobic Interactions 
335A PHE 2.19 Hydrogen Bonds 
 
c) Código PDB: 6AWP 
Fármaco: Fluvoxamina 
 
Diagrama de interação 2D: 
 
6AWP - Fluvoxamina 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
172A ILE 3.49 Hydrophobic Interactions 
172A ILE 3.81 Hydrophobic Interactions 
341A PHE 3.44 Hydrophobic Interactions 
341A PHE 3.44 Hydrophobic Interactions 
98A ASP 2.79 Hydrogen Bonds 
336A SER 3.07 Hydrogen Bonds 
439A SER 3.59 Halogen Bonds 
 
d) Código PDB: 5I71 
Fármaco: S-citalopram 
 
Diagrama de interação 2D: 
5I71 - S-citalopram 
Resíduo de AA AA Distância (Å) Tipo de ligação 
172A ILE 3.43 Hydrophobic Interactions 
172A ILE 3.86 Hydrophobic Interactions 
341A PHE 3.57 Hydrophobic Interactions 
98A ASP 4.77 Salt Bridges 
 
2) Descreva as interações intermoleculares semelhantes ou comuns entre 
todos os fármacos listados acima. 
As interações intermoleculares semelhantes entre S-citalopram, Fluvoxamina, 
Paroxetina e Sertralina são as interações hidrofóbicas com o aminoácido isoleucina 
de resíduo 172A e as interações hidrofóbicas com o aminoácido fenilalanina de 
resíduo 341A. Entre Paroxetina e Sertralina há duas interações intermoleculares 
semelhantes, sendo elas as interações hidrofóbicas com o aminoácido tirosina de 
resíduo 176A e as interações hidrofóbicas com o aminoácido fenilalanina de resíduo 
335A. 
 
3) Conforme descrito nas regras de relação estrutura e atividade (abordadas 
na aula teórica), o grupamento amino secundário confere maior potência 
e seletividade. Descreva detalhadamente quais as principais interações 
intermoleculares que estes grupamentos químicos fazem com o sítio. 
O grupamento amino secundário realiza ligação de hidrogênio com o sítio. Exceto o 
S-citalopram já que o mesmo não apresenta grupamento amino secundário. 
 
4) Descreva os principais metabólitos dos fármacos listados acima, assim 
como suas enzimas metabolizadoras. 
 
Fármaco Metabólitos 
Enzimas 
metabolizadoras 
S-citalopram 
S-desmethylcitalopram 
Citocromo P450 3A4 
Citocromo P450 2C19 
Citocromo P450 2D6 
S-didesmethylcitalopram Citocromo P450 2D6 
Escitalopram propionic acid 
Citocromo P450 2C19 
Monoamina oxidase 
Aldeído oxidase 
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https://go.drugbank.com/bio_entities/BE0002363
https://go.drugbank.com/reactions/4463
https://go.drugbank.com/bio_entities/BE0003536
https://go.drugbank.com/bio_entities/BE0004909
https://go.drugbank.com/bio_entities/BE0003539
Fluvoxamina 
Fluvoxamino acid Citocromo P450 1A2 
Fluvoxamino alcohol 
Citocromo P450 2D6 
Citocromo P450 1A2 
Paroxetina 
Paroxetine catechol 
Citocromo P450 3A4 
Citocromo P450 2D6 
Citocromo P450 1A2 
Citocromo P450 2C19 
Citocromo P450 3A5 
Metabolite 1, paroxetine 
Metabolite 2, paroxetine 
Metabolite 3, paroxetine 
Sertralina 
Norsertraline Citocromo P450 3A4 
Citocromo P450 2D6 
Citocromo P450 2C9 
Citocromo P450 2C19 
CitocromoP450 2B6 
 
α-Hydroxy sertraline ketone glucuronide 
α-Hydroxy sertraline ketone Amina oxidase [contendo 
flavina] B 
Amina oxidase [contendo 
flavina] A 
Citocromo P450 2C19 
Citocromo P450 3A4 
Citocromo P450 2E1 
 
Sertraline carbamoyl-O-glucuronide 
 
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