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2021/2 @isabellabaihense.psi @isabellabaihense.psi Tópico 3 – Ciclo celular e controle do ciclo As fases do ciclo celular A vida da célula é dividida em dois períodos: interfase (maior período, é onde a célula fica fazendo o que ela foi programada para fazer) e divisão (mitose e meiose). A mitose ocorre em células somáticas (cria clones das células originais). A meiose ocorre em células germinativas (criam células diferentes das originais). 3 tipos de células: lábeis (se divide muito no decorrer da vida – ex: células da pele/revestimento), estáveis (tem a capacidade de se dividir porém necessita de um estímulo externo para que isso ocorra) e permanentes (nunca vão se dividir – ex: neurônios e células da retina – ficam sempre em estado de G0). Fases da interfase: G1 – período logo após a divisão e antes que ocorra o estímulo para que esta se divida novamente (nas células permanentes, a fase G1 se torna G0). S – síntese de DNA (replica todo o material genético). G2 – finalização de todos os processos antes da divisão - verificações. Início da divisão: estímulo externo (substâncias químicas, hormonais, que são chamados de mitógenos). Os mitógenos são os estímulos que levam as células a sairem do período de G1 e iniciar a divisão celular. Controle do ciclo • Controle intracellular - checkpoints: pontos de verificação, no decorrer do ciclo celular, pra ver se está tudo ok e poder passar para a próxima fase do ciclo. - CDKs: proteínas quinases dependentes de ciclínas. São proteínas ativadoras das fases dos ciclos. Existe uma CDK pra cada fase do ciclo. Temos 3 grandes proteínas que são inibidoras do ciclo, caso algum erro ocorra, para que o erro não seja passado para as demais células: - pRB: proteína de Retinoblastoma. Faz um controle global do ciclo celular e impede que entre na fase S, evitando que a célula consiga repassar as defeituosas para as próximas fases do ciclo. Caso não haja nenhum defeito, as CDKs inibem a pRB e então a célula da continuidade ao ciclo celular. 2021/2 @isabellabaihense.psi @isabellabaihense.psi - p21 e p53 trabalham em conjunto para detectar defeitos no DNA: * p53 estimula a verificação do DNA recém copiado. Para isso, ela (p53) ativa a p21 (inibidora do CDK de fase S). Quando o CDK é inibido, o ciclo celular é interrompido momentaneamente, para a verificação do DNA. Caso algum erro seja detectado, há então a ativação de proteínas para reparo, para consertar o erro, impedindo que o mesmo seja passado a diante. Caso esse erro não consiga ser reparado pelas proteínas de reparo, há uma morte celular por apoptose, realizado pela p53. Fórmas de morte celular - Necrose (forma suja de morte celular, pois não é uma morte programada nem preparada pela célula): ruptura da membrana celular e exposição de tudo que está no interior da célula, para o ambiente. - Apoptose (morte celular programada, sem “bagunça”): principal forma de morte celular quando há um erro no ciclo. A célula irá se compactar, fragmentar e depois ser limpa (fagocitada pelo sistema imunilógico). Uma vez que a apoptose é iniciada, a célula não tem como voltar atrás, por isso existem a BAX e a BCL que atuam de forma contrária, para iniciar ou impedir a célula de entrar em apoptose. Para que haja apoptose, é necessário que existam as enzimas caspases, que degradam proteínas no interior das células. O último evento necessário para que ocorra a apoptose é a ruptura da mitocôndria, expondo ou liberando do seu interior o citocromo c (proteína da cadeia respiratória). Caso ocorra algum erro em alguma dessas proteínas que levam a apoptose, pode ser gerado o desenvolvimento de um câncer ou de um tumor. Tumor: proliferação exarcebada de um tecido, em detrimento das células que estão ao seu redor, não saudável, que pode ser gerado por um erro no ciclo celular. 2021/2 @isabellabaihense.psi @isabellabaihense.psi ➢ O que leva ao desenvolvimento do câncer? A presença ou não de CDKs no ciclo celular, o controle também é feito por outros mecanismos, que têm como funcionalidade impedirem o andamento do ciclo celular. Em G1, importantes inibidores, p21, p53 e a proteína do retinoblastoma (pRb), possuem ação consideradas como supressora de tumor. Esses são exemplos de proteínas que têm como função impedirem que o ciclo celular progrida, por isso, recebem o nome de proteínas supressoras de tumor. Em indivíduos, onde a pRb não faz a sua ação, ocorre um crescimento descontrolado das células. Então, mesmo células com algum defeito se dividem e progridem no ciclo celular, levando ao desenvolvimento do câncer. Deste modo, as proteínas supressoras de tumor impedem que microerros que por ventura apareçam no DNA sejam repassadas às células filhas. Defeitos genéticos na proteína p53 são os principais responsáveis pelo desenvolvimento de tumores em humanos. ➢ Como uma célula saudável inicia o processo de desenvolvimento de um tumor? O processo de replicação do material genético é um processo complexo que demanda a participação de um conjunto de enzimas e proteínas acessórias. Esse ponto é crucial para a correta divisão celular, uma vez que modificações no material genético podem gerar impactos a todas as linhagens daquela célula modificada. Todo o processo de síntese do DNA é baseado na complementariedade de bases nitrogenadas. A união entre essas bases é feita sempre de maneira complementar, ou seja, uma Adenina sempre se liga a uma Timina, uma Citosina liga-se sempre a uma Guanina. Caso haja qualquer erro no processo de complementariedade, haverá o desenvolvimento de uma mutação. A célula possui formas de verificar se as mutações foram geradas durante a cópia e, caso isso tenha acontecido, ela pode tentar reparar esses erros. Como o processo de cópia é muito complexo, durante a fase S, a célula volta toda a sua energia para a realização da cópia do DNA. A verificação de possíveis erros de cópia irá acontecer na próxima fase do ciclo, ou seja, em G2. ➢ O controle do ciclo celular é importante para a célula? O ciclo é o que permite que à célula poder se dividir de maneira correta e controlada, evitando assim, que erros durante a replicação do material genético possam ser repassados para as células filhas. Esse controle intenso é o que impede que haja a replicação desenfreada, como é o caso do câncer. Não somente para a formação de um novo indivíduo, mas também para a manutenção da vida, sucessivas divisões são necessárias, de modo a manter sempre a jovialidade e a funcionalidade de um órgão. É constante no organismo a morte celular: milhões de células morrem a cada instante sendo preciso um ciclo constante de renovação celular. Nesse sentido, novas células são adicionadas ao sistema de modo a, especialmente, equilibrar as que foram perdidas e reduzir os danos provocados pelos erros acumulados durante o tempo. 2021/2 @isabellabaihense.psi @isabellabaihense.psi ➢ Como ele pode contribuir para o desenvolvimento de doenças? Anormalidades tanto nos genes estimuladores de divisão celular (chamados de oncogenes), como nos protetores ou bloqueadores do ciclo celular (chamados de genes supressores tumorais), podem conferir a uma célula vantagens de crescimento e desenvolvimento sobre as células normais. Cada uma das proteínas envolvidas no ciclo celular é codificada por um gene. Mutações nestes genes podem levar à desregulação do ciclo celular. Os genes que atuam de forma positiva, induzindo ou estimulando a progressão do ciclo, são chamados proto-oncogenes pois ao sofrerem mutações se tornarão oncogenes, cuja ação permitirá ganho de função à célula mutante. Ao contrário, as proteínas envolvidas no controle negativo do ciclo celular são codificadas pelos assim chamados genes supressores tumorais. Portanto, entendemos como o organismo controla o ciclo, tanto paraestimulá- lo quanto para bloqueá-lo. E que sempre que há algum erro nesse controle, pequenos danos no DNA podem não ser eliminados, o que pode levar ao desenvolvimento de doenças.
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