Tumores Tímicos: Sintomas e Diagnóstico

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TUMORES TÍMICOS
Os timomas são as principais neoplasias malignas que afetam o timo. Costumam se associar a síndromes autoimunes ou neurológicas, mais comumente a miastenia gravis. Cerca de 1/3 dos timomas são assintomáticos e descobertos por “acidente” em exames de imagem (ex. RX). 
De forma geral, tumores tímicos são RAROS, embora sejam os mais comuns de acometimento do mediastino anterior. De modo geral, só costumam apresentar sintomas aqueles tumores maiores, como desconforto torárico, tosse e/ou dispneia, com ou sem sintomas de miastenia gravis.
Quanto aos timomas, não existe distinção com base no gênero. Podem afetar desde crianças até idosos. A média de idade mais afetada é por volta dos 50 anos, embora afete significativamente as faixas de 35-70 anos. A miastenia gravis é uma manifestação clínica que é mais vista em pacientes pouco mais jovens. Prognóstico irá depender do estadiamento.
Os carcinomas tímicos são o 2º tipo mais comum de neoplasias tímicas, sendo ligeiramente mais comuns em homens. Geralmente são diagnosticados em estádio avançado. Miastenia gravis e outras síndromes paratímicas raramente estão associadas a carcinoma tímico. Quando pouco diferenciados, têm prognóstico desfavorável.
Os tumores neuroendócrinos do timo (NETT) são um subtipo histológico extremamente raro. Todas as faixas etárias podem ser afetadas; mais comum em homens. Pode ser carcinoide ou carcinoide atípico. Os carcinoides podem se apresentar junto à Síndrome de Cushing. Taxas gerais de cura são baixas.
A etiologia de tumores tímicos é desconhecida. Único fator de risco confiável é a miastenia gravis. 
FISIOPATOLOGIA
Timomas grandes ou invasivos podem comprimir ou invadir estruturas do mediastino ou da parede torácica, causando dor torácica ou tosse. Timomas invasivos podem afetar o nervo frênico, causando dispneia acentuada, especialmente quando em posição supina. Raramente, a síndrome da veia cava superior (VCS) ocorre por causa da compressão ou invasão da VCS pelo tumor, ou como resultado de um trombo tumoral.
Muitos distúrbios relacionados ao sistema imunológico foram associados a timomas: mais comumente, miastenia gravis. Pacientes com miastenia gravis têm anticorpos direcionados contra o receptor de acetilcolina da junção neuromuscular, resultando em fraqueza muscular. Outras associações raras incluem aplasia de série vermelha, hipogamaglobulinemia, polimiosite, LES, AR, tireoidite e síndrome de Sjögren.
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico inicial de tumor tímico geralmente é radiológico. Não há história ou achados de exame físico específicos que permitam diagnóstico inequívoco de tumor tímico.
Se ocorre massa mediastinal anterior em RX, deve-se fazer uma TC com contraste IV. A maioria dessas massas mediastinais anteriores isoladas e sem linfadenopatia, em adultos, irá configurar tumor tímico. 
A necessidade de biópsia é clara. Devemos respeitar a peculiaridade da massa, como tamanho e localização exata, para fins de saber quais técnicas poderão ser utilizadas.
HISTÓRIA
Para timoma, devemos questionar a respeito da miastenia gravis. Pacientes com miastenia gravis podem ter sintomas oculares (visão dupla, pálpebras caídas), fraqueza facial e orofaríngea (dificuldade de mastigação, disfagia ou disartria) e/ou fraqueza muscular proximal (dificuldade para levantar-se de cadeiras ou subir escadas). Os músculos respiratórios também podem ser afetados, levando a dispneia.
Sintomas inespecíficos podem surgir em cerca de 1/4 dos pacientes com tumores tímicos, como febre e perda de peso, mas esses sintomas são mais comuns em linfomas.
EXAME FÍSICO
Em geral, é normal. Devemos nos atentar àqueles sintomas associados ao quadro de miastenia gravis. Não deve haver nenhuma evidência de atrofia muscular e os reflexos são normais. A sensibilidade não se altera e não há disfunção autonômica. Em pacientes com crises miastênicas, ocorre comprometimento respiratório grave.
Se a VCS estiver obstruída, evidências de síndrome de VCS podem estar presentes; o exame físico revela pletora facial, edema facial e de membros superiores e veias dilatadas no pescoço e na parede torácica, e, ocasionalmente, na parede abdominal.
Os murmúrios vesiculares reduzidos podem estar presentes em um lado devido à invasão do nervo frênico e paralisia do diafragma ou devido a derrame pleural.
EXAMES DE IMAGEM
RX costuma ser a primeira a ser feita. Todavia, a TC com contraste é o melhor exame a ser realizado. RX de tórax normal NÃO descarta tumor pequeno. 
Quando o contraste intravenoso iodado é contraindicado, a RNM do tórax pode ser usada para o estadiamento. De forma geral, é menos útil que a TC por não ser muito bem detalhada a imagem do tumor. Todavia, a RNM com deslocamento químico pode ser útil na diferenciação entre hiperplasia tímica e tumor tímico. Além disso, com sincronização cardíaca pode ser útil se houver suspeita de invasão cardíaca.
A tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) com fluordesoxiglucose (FDG) 18F pode ser usada para ajudar a diferenciar entre timoma (menos ávido por FDG) e linfoma (mais ávido por FDG), mas isso não é altamente confiável e geralmente não descarta a necessidade de biópsia percutânea com agulha grossa em casos difíceis.
OUTRAS INVESTIGAÇÕES
Importante obter diagnóstico tecidual, respeitando questões como tamanho da massa, sua localização e, consequentemente, seus riscos.
A biópsia percutânea com agulha grossa guiada por TC é geralmente o melhor meio de obter um diagnóstico tecidual antes do tratamento, quando necessário. A aspiração por agulha fina muitas vezes não é diagnóstica, pois a arquitetura tecidual geralmente é necessária para fazer um diagnóstico.
Uma mediastinotomia anterior (procedimento de Chamberlain) pode ser usada para tumores anteriores grandes se a biópsia percutânea com agulha grossa não for diagnóstica.
A mediastinoscopia é raramente apropriada, pois essa abordagem geralmente permite acesso somente ao mediastino médio em vez de ao mediastino anterior.
A cirurgia torácica videoassistida (CTVA) é – basicamente – para últimos casos, em virtude do risco. Não é apropriada para tumores primários.
O hemograma completo, embora inespecífico, pode apresentar anemia decorrente de aplasia paraneoplásica pura de células da série vermelha. Título elevado de anticorpos contra o receptor da acetilcolina (a faixa varia com o teste utilizado) está presente em 80% a 90% dos pacientes com miastenia gravis e pode auxiliar no diagnóstico. Aproximadamente 5% a 10% dos pacientes com timoma na ausência de miastenia gravis podem apresentar elevação do anticorpo sérico contra o músculo estriado.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Linfoma, tumor mediastinal maligno de células germinativas (seminoma), tumor mediastinal de células germinativas (não seminoma), tumor mediastinal benigno de células germinativas, bócio subesternal, hiperplasia tímica.
ESTADIAMENTO DE MASAOKA-KOGA
Baseado na extensão anatômica do timoma no momento da cirurgia 
· Estádio I: tumor encapsulado sem evidência de invasão 
· Estádio IIA: invasão transcapsular microscópica (na gordura mediastinal circundante) 
· Estádio IIB: invasão macroscópica na gordura tímica ou mediastinal circundante; ou aderente, mas sem invasão, à pleura mediastinal ou pericárdio 
· Estádio III: invasão das estruturas locais (pleura, pericárdio, pulmões, grandes vasos) 
· Estádio IVA: disseminação pleural ou pericárdica 
· Estádio IVB: metástases hematogênicas ou linfáticas.
TRATAMENTO
TUMOR RESSECÁVEL
Timomas encapsulados clinicamente são removidos para diagnóstico patológico e tratamento.
A timectomia total (ressecção de todo o timo) é recomendada para garantir amplas margens de ressecção e reduzir o risco de recorrência. Todavia, há evidências de que a timomectomia (ressecção do timoma com timectomia parcial), com acompanhamento de médio prazo, pode ser adequada para tumores pequenos.
A morbidade e a mortalidade decorrentes da cirurgia geralmente são muito baixas.
Qualquer paciente com margem de ressecção positiva deve receber radiação adjuvante. Os tumores em estádio I de Masaoka-Koga (tumorencapsulado sem evidência de invasão) são quase sempre completamente removidos e não requerem qualquer terapia adjuvante (se margens negativas forem obtidas). 
Os tumores em estágio II de Masaoka-Koga completamente removidos (invasão microscópica ou macroscópica na gordura circundante, mas sem invasão através da pleura mediastinal ou pericárdio) são quase sempre completamente removidos. Sugere-se que a radioterapia nem sempre previne recidivas; que a liberdade de recidiva em longo prazo é possível sem radioterapia; e que o motivo primário para a falha do tratamento é a doença na pleura, que a radioterapia não trata. No fnal das contas, vai da escolha da equipe.
Os tumores em estádio III de Masaoka-Koga (invasão em estruturas locais) têm maior probabilidade de serem removidos de forma incompleta e geralmente apresentam margens de ressecção próximas, mesmo quando oficialmente patologicamente "negativas". A maioria dos pacientes com tumores em estádio III é, portanto, encaminhada para radiação adjuvante, independentemente do status oficial da margem e se receberam ou não quimioterapia de indução.
OBS: NÃO há evidências conclusivas de que a radioterapia pós-operatória reduza o risco de recorrência ou de morte.
TUMOR LOCALMENTE AVANÇADO
Uma vez que o diagnóstico tecidual de um timoma localmente avançado ou carcinoma tímico é realizado, a quimioterapia de indução é geralmente administrada se o tumor for considerado ressecável. A quimiorradioterapia definitiva pode ser usada se o tumor for considerado irressecável desde o início.
Os esquemas de quimioterapia de indução comumente usados incluem: cisplatina associada a doxorrubicina e ciclofosfamida; cisplatina associada a etoposídeo; e cisplatina associada a vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida.
Geralmente, os pacientes recebem 2 a 6 ciclos de terapia de indução antes da cirurgia. Os pacientes são então reavaliados para ressecção após repetir a tomografia computadorizada (TC) do tórax. A maioria será capaz de se submeter à ressecção após a quimioterapia de indução. A maioria recebe, então, radioterapia mediastinal adjuvante ou combinação de quimioterapia e radioterapia pós-operatória.
Alguns tumores tímicos localmente avançados permanecem irressecáveis após quimioterapia de indução. Nos casos em que a doença está confinada a um espectro de radiação razoável, radioterapia torácica definitiva pode causar sobrevida prolongada livre de progressão.
TUMOR RECORRENTE
O carcinoma tímico tende a ter mais recidiva que o timoma, bem como ocorrer de forma mais rápida que o timoma. Fatores como estadiamento, histologia e integralidade da ressecção influenciam na recorrência.
A recidiva de timoma tende a ocorrer no tórax, geralmente na pleura, ao passo que a recidiva de carcinoma tímico tende a ocorrer também em locais distantes, especialmente pulmão, ossos, cérebro e fígado.
Recorrências distantes, geralmente, são tratadas com quimioterapia. A maioria das recidivas locorregionais é tratada de forma multimodal; ressecção, quimioterapia e radiação são, com frequência, componentes importantes da terapia. Em geral, a cirurgia é apropriada para doenças que parecem completamente ressecáveis.
COM MIASTENIA GRAVIS
Pacientes com timoma e miastenia gravis devem ser clinicamente otimizados antes de serem submetidos à cirurgia, pois o estresse da cirurgia pode precipitar uma crise miastênica, causando insuficiência respiratória.
Aqueles com sintomas leves a moderados devem ser tratados com um imunossupressor e/ou inibidor da colinesterase. Pacientes com miastenia grave geralmente são preparados para cirurgia com plasmaférese (para depurar anticorpos) ou imunoglobulina intravenosa (IGIV).
Como a cirurgia de timoma SEMPRE ELETIVA, há tempo suficiente para otimizar pacientes clinicamente.
MONITORAMENTO
Pacientes devem ser acompanhados regularmente após o tratamento. Timomas são menos agressivos e tendem a recorrer mais tarde que outros tumores tímicos, às vezes mais de 10 anos após o tratamento. Portanto, acompanhamento é necessário pelo menos por 10 anos, se não pela vida toda. 
Pode-se usar TC de tórax anualmente para aqueles pacientes com timoma de baixo risco. Timomas localmente avançados tratados com terapia multimodal exigem acompanhamento mais intenso e, geralmente, são submetidos a exames de imagem pelo menos a cada 6 meses.
Carcinomas tímicos são mais agressivos e recorrem mais cedo que timomas. Portanto, um monitoramento mais rigoroso, com acompanhamento de exames de imagem a cada 4 a 6 meses, geralmente é recomendado.