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Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato HEMÁCIAS NORMAIS 1° - CARACTERÍSTICAS: Eritrócitos → Células anucleadas, formato de disco bicôncavo, constituídos por uma substância denominada hemoglobina, responsável pelo transporte de gases através dos tecidos. A Hemoglobina → Tetrâmero formado por dois pares de cadeias globínicas sendo cada uma delas ligada a um grupo heme que é constituído por um anel porfirínico ligado a um átomo de ferro. Em indivíduos saudáveis encontram–se três tipos distintos de hemoglobinas, diferenciadas a partir de suas cadeias globínicas. São estas: → HbA (hemoglobina A) - Formada por 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta (α2β2), representando cerca 96% da hemoglobina total. → HbA2 (hemoglobina A2) - representa cerca de 2,5 à 3% da hemoglobina presente no organismo, sintetizada logo após o 1° trimestre após o nascimento. → HbF (hemoglobina fetal) - é constituída por 2 cadeias alfa e 2 cadeias gama (α2γ2), apresentando-se em baixas concentrações durante a vida adulta. ANEMIA FALCIFORME 1° - DEFINIÇÃO: A anemia falciforme é uma doença hemolítica de caráter autossômico recessivo, presente em indivíduos homozigotos para HbS (hemoglobina S). Em determinadas situações, estas moléculas podem sofrer polimerização, com falcização das hemácias, ocasionando encurtamento da vida média dos glóbulos vermelhos, fenômenos de vasooclusão e episódios de dor e lesão de órgãos. O gene da HbS pode combinar-se com outras hemoglobinopatias → HbC → HbD → Beta- talassemias Entretanto há pacientes que manifestam a heterozigose (HbAS), sendo considerados portadores de traço falciforme ou traço falcêmico, nesse caso é comum encontrar um membro da família com HbS. Esses pacientes não apresentam alterações hematológicas, sendo inexistentes os processos vasos-oclusivos em condições fisiológicas normais. Mutação na posição 6 da extremidade N - Terminal do cromossomo 11 Substituição de ácido glutâmico pela valina HbS Polimeração de eritrócito em condição de hipóxia Lesa estrutura da membrana eritrocitária Formato de foice Hemólise ↓ Eritrócitos e ↑ hemólise pelo baço Anemia Anemia falciforme Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato 2° - EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO: Epidemiologia: A doença originou-se na África e foi trazida às Américas pela imigração forçada dos escravos. → Brasil → distribui-se heterogeneamente, sendo mais frequente onde a proporção de antepassados negros da população é maior (nordeste). → Hoje encontrada em toda a Europa e em grandes regiões da Ásia. → A doença é predominante entre negros e pardos, também ocorrendo entre brancos. → No sudeste do Brasil, a prevalência média de heterozigotos (portadores) é de 2%, valor que sobe a cerca de 6-10% entre negros. → Estima-se a existência de mais de 2 milhões de portadores do gene da HbS, no Brasil, mais de 8.000 afetados com a forma homozigótica (HbSS). → Estima-se o nascimento de 700- 1.000 novos casos anuais de doenças falciformes no país. Portanto, as doenças falciformes são um problema de saúde pública no Brasil. Fatores de risco para portadores de anemia falciforme: → Infecções de longo prazo; → Perda de sangue decorrente de cirurgia ou lesão; → Dieta com poucas vitaminas, sais minerais ou ferro; → Histórico familiar de anemia herdada, como talassemia e anemia falciforme; → Doença grave ou de longo prazo como câncer, doenças nos rins, diabetes, artrite reumatóide, AIDS, insuficiência cardíaca e doença na tireoide. 3° FISIOPATOLOGIA: A alteração molecular primária na anemia falciforme é a substituição de uma base no códon 6 do gene da globina β, adenina (A) é substituída por timina (T): GAG → GTC Esta mutação resulta em substituição de glutamil na posição β 6 por um resíduo valil: Β6Glu → Val = Polimerização das mól de HbS quando desidrogenadas A substituição (β6Glu → Val) ocorre na superfície da molécula sem provocar alterações na conformação global. As soluções concentradas de desoxi-hemoglobinas S são muito diferentes da desoxi-Hb A, ocasionando na gelificação e falcização. A polimerização da desoxi-hemoglobina S depende de: → O² → pH → Concentração de HbS → Temperatura → Pressão → Força iônica → Presença de Hb normais A hemoglobina fetal inibe a polimerização → ↓ Sintomatologia em pacientes com ↑ HbF Hb S desoxigenada União das HbS por ligações não covalentes Alinhamento de moléculas de HbS Polímeros Polimerização da desoxi-HbS A polimerização da HbS é fundamental na patogenia da anemia falciforme, resultando na alteração da forma do eritrócito e na acentuada redução de sua deformidade. Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato CINÉTICA DA FALCIZAÇÃO Após desoxigenação, todas as hemácias contendo Hb S podem adquirir a forma falciforme clássica, decorrente da polimerização intracelular da desoxi-Hb S → Processo reversível após reoxigenação. Porém, a repetição frequente da desoxigenação provoca lesão na membrana, fazendo com que a rigidez e a configuração da forma de foice persistam mesmo depois da oxigenação. → Esses eritrócitos chamados de células irreversíveis falcizadas ou células densas retêm permanentemente a forma anormal mesmo na ausência de polimerização intracelular de hemoglobina. No período entre as crises, a “fase estável”, os pacientes evoluem assintomáticos, porém com Hb em torno de 8g/dL. PROCESSO VASO-OCLUSIVO Ocorre principalmente na microcirculação, mas pode afetar grandes artérias do cérebro e pulmão. Consiste em um processo com várias etapas que envolve: → Interações de hemácias → Leucócitos ativados → Células endoteliais → Plaquetas → Proteínas do plasma Herança homozigótica do gene da Hb S Mutação no gene da globina β Formação da Hb S Hb sofre polimerização das moléculas de Hb anormal quando desoxigenadas Hb S leva uma deformação na sua estrutura quando sofre uma desoxigenação Causas de desoxigenação: ↓ [O²], ↓ pH (estresse) ↓ temperatura (hipotermia) Consequências: Insolubilidade Agregação em longos polímeros Causa alteração no formato do eritrócitos (foice) ↓ da capacidade de deformidade que é essencial para adequada ciruculação TROMBOSE As células irreversíveis falcizadas tem ↑ rigidez Levam a ↓ do tempo de meia vida Contribui para anemia hemolítica Sintomas não decorre da anemia propriamente dita Decorre da lesões orgânicas causas pela inflamação e obstrução vascular CHAMADA CRISE DE FALCIZAÇÃO Liberação intravascular de Hb fragilizada Vaso-oclusão recorrente Isquemia e reperfusão Dano e ativação das cél endoteliais da parede do vaso Causa Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato Como consequência a essa liberação intravascular, ocorre: → Indução de resposta inflamatória vascular → Adesão de células brancas e vermelhas à parede dos vasos sanguíneos Estes fenômenos, quando associados à ↓ na biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) no interior dos vasos e ao estresse oxidativo pode ocasionar ↓ fluxo sanguíneo → Vaso-oclusão. Vaso-oclusão e endotélio A falcização repetida de hemácias SS pode levar a dano da membrana dos eritrócitos com a exposição de proteínas na superfície celular e a produção de Espécies Reativas de Oxigênio (ROS). OBS: → VCAM-1 → Molécula de adesão vascular - 1 → ICAM-1 → Molécula de adesão intercelular – 1 → GM-CSF → Fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos Vaso-oclusão e inflamação A anemia falciforme está associada a um processo inflamatório crônico, exercendo papel fundamental na ativação de células endoteliais e sanguíneas, principalmente dos leucócitos. Diversas moléculas inflamatórias se apresentam em níveis aumentados nesta anemia, sendo: → ↑ TNF-α → ↑ IL-1β → ↑ ProteínaC reativa → M-CSF (Fator estimulador de colônia de macrófagos) → IL-3 → GM-CSF → IL-8 → IL-6 Além disso, algumas proteínas anti-inflamatórias podem estar aumentadas na tentativa de limitar a produção de moléculas inflamatórias e a ativação endotelial, sendo elas: → ↑ Heme-Oxigenase-1 (HO-1) → ↑ IL-10 Vaso-oclusão e adesão celular A vaso-oclusão é decorrente de um mecanismo que culmina na adesão de células vermelhas, leucócitos e plaquetas ao endotélio e à parede vascular que resulta na ↓ do fluxo sanguíneo. OBS: → Moléculas de adesão: Integrina VLA-4, CD36, ICAM-4 e BCAM/Lu → Moléculas subendoteliais da parede vascular: Laminina, trombospondina, fibronectina → Moléculas das células endoteliais: CD36, VCAM-1, BCAM/Lu, P-selectina, etc Os leucócitos, em sua maioria encontrados em estado ativado na circulação de indivíduos com AF se aderem com maior facilidade ao endotélio vascular, principalmente quando há processo inflamatório. Acredita-se que a vaso-oclusão é decorrente da adesão de neutrófilos (principalmente neutrófilos) à parede da microvasculatura, por serem grandes e rígidas. Células falcizadas + Hb liberada no vaso por hemólise Danos às células endoteliais que revestem a parede vascular Ativação das células endoteliais leva à: Expressão de moléculas de adesão (VCAM-1, ICAM-1 e E-selectina Também produz quimiocinas e citocinas (IL-8, IL- 6 e GM-CSF) Além disso, libera fatores procoagulantes e vasoconstritores (Endotelinas 1 e 2) Superfície das células endoteliais ativadas Expressão de VCAM-1, ICAM-1, selectinas e CD36 Captura de células brancas e vermelhas que apresentam: ↑ Capacidade adesiva, devido ↑ das moléculas de adesão Moléculas de adesão interagem com mol subendoteliais da parede vascular ou mol das células endoteliais Potentes ativadores do endotélio Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato Os leucócitos aderidos podem intermediar uma adesão secundária de hemácias à parede vascular. A combinação desses processos inicia a obstrução física dos pequenos vasos. A interação dos leucócitos com o endotélio é intermediada pelas: → Integrina Mac-1 → Integrina LFA-1 → L-selectina → Ligantes da E-selectina Acredita-se que a ↑ de granulócitos circulantes está associado a ↑ incidência de complicações na AF As plaquetas em estado ativado na AF podem se aderir ao endotélio e ↑ a inflamação local por liberar mediadores inflamatórios potentes. Vaso-oclusão e óxido nítrico NO é um gás sinalizador produzido pelas células endoteliais, responsável por regular o tônus vasomotor. Na AF, o NO está reduzido devido ao consumo pela Hb livre liberada na circulação após hemólise. O resultado dessa baixa biodisponibilidade consiste em: → Inibição da vasodilatação dependente de NO na vasculatura Participa da fisiopatogenia de algumas manifestações da AF, como: → Hipertensão pulmonar → Priapismo Vaso-oclusão, plaquetas e coagulação A fisiopatologia da AF está relacionada a um estado de hipercoagulabilidade! Indivíduos com AF apresentam níveis elevados de: → ↑ Marcadores de ativação de trombina → ↑ Células endoteliais • ↑ Dímero-D • Trombina-antitrombina (TAT) • Ligante CD40 solúvel (CD40L) • Fator tecidual (FT) • Fator ativador de plaquetas (FAP) • Fator de Von Willebrand (FvW) e etc. → ↑ Plaquetas OBS: Há indícios de associação na AF entre hemólise e a ativação da coagulação, assim como uma contribuição da ativação plaquetária para o AVC na doença. Porém, é provável que a vaso- oclusão recorrente contribua para hipercoagulabilidade, pois: Vaso-oclusão e estresse oxidativo A produção de Espécies Reativas de Oxigênio (ROS) é neutralizada pela presença fisiológica de antioxidantes que previnem danos causados por ROS. Na AF, múltiplos mecanismos aumentam a produção de ROS na vasculatura: → Lesões por isquemia-reperfusão • Ocorre no vaso sanguíneo devido a interrupção e subsequente reestabelecimento do fluxo sanguíneo. → Presença de ROS e ↓ O² no vaso • Importante na ativação de células endoteliais em que amplifica a produção de ROS na presença da enzima xantina oxidase ativada e o desacoplamento da enzima sintase de óxido nítrico, a qual pode produzir ânions superóxidos. → Atividade aumentada de NADPH • Devido à leucocitose → Formação de dimetilarginina assimétrica (DMAA) → Auto oxidação da Hb S na presença de oxigênio Há ainda diminuição dos mecanismos de defesa antioxidantes, como exemplo: Inibição da vasodilatação dependente de NO na vasculatura Contribui para vasoconstrição Favorece vaso- oclusão Vaso-oclusão recorrente ↑ ativação do endotélio e plaquetas Hipercoagulabilidade Interagem com ICAM-1, P-selectina e E-selectina que estão na superfície das células endoteliais Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato → ↓ Vitamina A, C e E → ↓ Atividade da enzima glutationa peroxidase → ↓ Atividade da enzima Superóxido dismutase O estresse oxidativo apresenta vários mecanismos fisiopatológicos da AF! Consequências do estresse oxidativo: → Facilita a hemólise → Ativa o endotélio → ↑ Propriedades adesivas das células brancas e vermelhas → ↑ Oxidação dos lipídios presentes na membrana celular → Participa do consumo intravascular de NO Vaso-oclusão e hidroxiureia (HU) Pacientes que realizam terapia com hidroxiureia, estão associados à: Taxa menor de hemólise pode reduzir o consumo de NO intravascular e diminuir a ativação endotelial. Acredita-se que HU pode doar NO, melhorando a biodisponibilidade desse vasodilatador na AF. → HU reduz leucócitos • Já que estes participam do processo inflamatório e na oclusão física dos vasos Consequências da terapia com HU: → ↓ Expressão de moléculas de adesão nas células brancas e vermelhas → ↓ Estado inflamatório → ↓ Hipercoagulabilidade RESUMO DA FISIOPATOLOGIA ↑ Nos níveis de Hb F (Fetal) ↓ Falcização das hemácias Promove melhora nos níveis de hemólise Hemácias SS + hemólise intravascular Ativação de células endoteliais do vaso Heme livre na circulação: efeito deletério mo vaso e consome NO Além disso, presença de ROS + hipóxia + vasoconstritores Contribuem para ativação das células endoteliais A hipercoagulabilidad e = ↑ FT, FAP e FvW Ativação do endotélio também conta com ativação plaquetária Após ativação endotelial, estas células ↑ expressão de mol de adesão Liberam mais citocinas e quimiocinas Contribui p/ inflamação vascular + ativação das células sanguíneas Leucócitos e hemácias aderem à parede vascular A ↑ vasoconstrição+ obstrução do vaso ocasionam: ↓Fluxo sanguíneo gerando hipóxia e falcização das hemácias Dificulta a passagem do sangue Ocorre vaso-oclusão Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato 4° - PADRÕES DE HERANÇA NA AF: SINDROME, DOENÇA E ANEMIA FALCIFORME Síndrome falciforme: Condições em que o eritrócito sofre falcização após redução na tensão de oxigênio. Doenças falciformes: Situações em que a falcização das hemácias conduz a manifestações clínicas evidentes. Assim, as doenças falciformes incluem: → Anemia falciforme • Representa o estado homozigoto para a hemoglobina S (SS) → Interações hemoglobina S-btalassemia (S/β tal) → Hemoglobinopatia SC (SC) → Hemoglobinopatia SD (SD) → Hemoglobina S-persistência hereditária de hemoglobina fetal (S/PHHF). Obs: Nessa definição, o estado heterozigótico para hemoglobina S (“traço falciforme”) é classificado como síndrome falciforme, mas não como doença falciforme. ANEMIA FALCIFORME A homozigose para o gene βS, resultante da herança de um gene anormal do pai e um da mãe, corresponde à forma mais grave das síndromes falciformes. Há ausência de HbA, predominando a produção de HbS acompanhada de quantidades normais de HbA2 (em geral ao redor de 2,5%) e aumento variável deHbF (em geral inferior a 8%, mas atingindo até 25% em algumas formas especiais). HETEROZIGOSE PARA HEMOGLOBINA S Heterozigotos AS – Traço falciforme: Não apresentam nenhuma anormalidade hematológica significativa, embora possa ser observado raramente algum eritrócito falcizado no esfregaço de sangue periférico. → Nível de hemoglobina normal → Números de leucócitos normais → Plaquetas normais As complicações clínicas relacionadas à heterozigose da HbS são extremamente raras porque a concentração de HbS nas hemácias desses indivíduos é inferior a 50%, tornando-as resistentes à falcização nas condições fisiológicas normais. Por outro lado, o ambiente metabólico dos rins é bastante propício à falcização, onde ocorrem as mais frequentes complicações no indivíduo AS. Sendo essas manifestações: → Hematúria – Anormalidade mais frequente → ↓ Capacidade de concentrar urina (hipostenúria) → ↑ Frequência de infecções urinárias na gravidez. Outras possíveis situações de risco para heterozigotos AS, porém raras, são: → Falcização durante grandes cirurgias → Glaucoma agudo em caso de sangramento intraocular → Infartos esplênicos em situação de hipóxia grave → Como viagens aéreas em cabine não pressurizada e mergulho submarino → ↑ Risco de trombose venosa profunda → ↑ Incidência de carcinoma medular renal → Casos anedóticos de priapismo e morte súbita após exercícios exaustivos. Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato Os heterozigotos para hemoglobina S não necessitam tratamento médico, e essa alteração aparentemente não altera sua expectativa de vida. Os indivíduos AS devem ser encaminhados para aconselhamento genético, já que têm possibilidade de ter filhos com formas mais graves de doenças falciformes. HEMOGLOBINOPATIA SC A hemoglobina C é uma variante estrutural de cadeia β da globina, resultante de mutação no mesmo códon β6 que a hemoglobina S. No caso da HbC, a substituição é GAG→AAG com consequente inserção do aminoácido lisina substituindo o ácido glutâmico (β6 Glu→Lys). A HbC não participa de maneira efetiva do polímero de desoxi-HbS e, por esse motivo: Pacientes com hemoglobinopatia SC têm evolução clínica mais benigna que pacientes SS. No entanto, é necessário lembrar que esses pacientes também apresentam quase todas as complicações da anemia falciforme: → Maior suscetibilidade a infecções → Fenômenos vaso-oclusivos. Em razão dos níveis de hemoglobina mais elevados e maior viscosidade sanguínea, algumas complicações, são mais frequentes na hemoglobinopatia SC do que na anemia falciforme, como: → Oftalmológicas → Osteonecroses de cabeça femoral e umeral S/B – TALASSEMIA Existem dois tipos de associação: → S/β0 talassemia • Com ausência total de produção de HbA → S/β+ talassemia • Ocorre produção predominante de HbS e de quantidades reduzidas de HbA. Pacientes com S/β0 talassemia: → Evolução mais grave → Eletroforese de hemoglobina mostra HbS sem HbA → Três achados contribuem para o diagnóstico diferencial: • Microcitose • Hipocromia • Níveis elevados de HbA2. Estudo familiar é fundamental para o diagnóstico correto, e mostrará que um dos pais é heterozigoto AS e o outro heterozigoto para β-talassemia. No Brasil, a associação mais comum é com a mutação βo do códon 39 (C→T). Pacientes com S/β+ talassemia: Podem apresentar: → Evolução clínica grave ou moderada, dependendo da mutação de β-talassemia envolvida • Mutação IVS-1-110 (G→A) está associada com evolução mais grave • Mutação IVS-1-6 (T→C) acompanha-se de evolução clínica mais benigna → Frequência de β - talassemia em negros é reduzida 5° - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: São extremamente variáveis, mas são derivadas primariamente da oclusão vascular e em menor grau da anemia. Todo órgão pode ser afetado pela oclusão vascular. CRISES DE FALCIZAÇÃO Pacientes com doença falciforme apresentam: → Período sem manifestação: fase estável. → Manifestações agudas: crises facização • Crises vaso-oclusivas ou episódios dolorosos, crises aplásticas, hemolíticas ou de sequestro. CRISES VASO OCLUSIVAS Episódios dolorosos agudos: Os RN portadores da DF possuem níveis ↑ de HbF e não apresenta manifestações clínicas significativas. Apenas quando os níveis de HbF ↓ aparecem os primeiros sinais e sintomas da doença, geralmente após os 6 meses de idade. Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato → Representam as manifestações clínicas + comum e características das doenças falciformes. → Mais comum na 3ª e 4ª década de vida. Taxa mais alta de mortalidade em adultos. → Frequência e gravidade variam de paciente para paciente. → Fatores desencadeantes: • Infecções • Desidratação • Tensão emocional de qualquer natureza. Oclusão microvascular sobretudo na medula óssea é o fator inicial para o episódio doloroso. A oclusão secundária à falcização das hemácias causa: Isquemia dos tecidos → resposta inflamatória aguda. As crises dolorosas típicas atingem principalmente: → Ossos longos → Articulações → Região lombar. → Outras regiões: couro cabeludo, face, tórax e pelve. Síndrome das mãos e pés – Dactilite Episódios agudos de dor e edema nas mãos e pés. Mais comum em crianças de 6 meses – 2 anos de idade (rara após 7 anos de idade) As crises vaso-óclusivas são autolimitadas e desaparecem após 1 semana, porém podem ocorrer ataques recorrentes. O tratamento é sintomático e se os sinais persistirem é importante afastar o diagnóstico de osteomielite. CRISES APLÁSTICAS Caracterizada: ↓ acentuada de níveis de hemoglobina + ↓ dos níveis de reticulócitos = insuficiência transitória da eritropoiese. Desencadeada por: → Infecção por parvovírus B19 e ocorre em 68% dos casos em crianças → Nos adultos, a exposição prévia ao vírus torna, as causas + frequente são: • Infecções por Streptococcus pneumoniae, • Salmonealas • Vírus Epstein-Barr • Necrose medular óssea extensa • Febre • Dor óssea • Reticulocitopneia • Reação leucoeritroblástica. • Insuficiência medular por deficiência de ácido fólico → Outra causa de queda dos reticulócitos: • Uso iatrogênico de tensão máximas oxigênio inalatório que suprime a liberação de eritropoetina após 2 dias de uso. • Complicação autolimitada e no período de 5-10 dias a eritropoiese volta ao normal Período agudo de anemia pode ser necessária a terapêutica com transfusão de concentrado de hemácias. CRISES HEMOLÍTICAS Também denominada crise hiper-hemolítica. ↑ taxa de hemólise. → Rara → Geralmente acontece quando há associado: infecção por mycoplasma, deficiência de G6PD ou esferocitose hereditária Manifestação clínica: → Agravamento da anemia → Icterícia Crise dolorosa grave: aquela que exige tratamento hospitalar com analgésico parenteral por mais de 4h. Ocorrência > 3 episódios graves em menos de 1 ano é caracterizada como DF com evolução clínica grave. Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato • Obs: sempre descartar causas que elevam os níveis de bilirrubina como: obstrução por cálculos de vesícula, hepatite, falcização com colestase intra- hepática. CRISE DO SEQUESTRO ESPLÊNICO Episódio agudo de acúmulo rápido de sangue no baço. Caracterizada por: → ↓ nos níveis basais de hemoglobina de pelo menos 2g/dL → Hiperplasia compensatória da medula óssea → ↑ rápido do baço (esplenomegalia) Essa complicação ocorre em geral: → Após 6º mês de vida, menos frequente após 2 anos de idade → No adulto está associado aos pacientes portadores de S/β-talassemias ou hemoglobinopatia SC. São responsáveis por elevado percentual de morte nos primeiros 10 anos de vida (±10-15%) INFECÇÕES São a principal causa de morbidade e mortalidade na anemia falciforme. Infecções bacterianas são a principal causa de morte na anemia falciforme na infância e a principal causa de hospitalização.O risco de infecções graves é maior em pacientes com menos de 4 anos de idade, e entre estas se destaca a meningite bacteriana, causada em 78% dos casos por pneumococos. As razões da ↑ suscetibilidade à infecção apresentada pelos pacientes com DF ainda não são totalmente conhecidas. Aparentemente, as múltiplas lesões orgânicas e não existência do baço (orgânica ou funcional) têm papel preponderante. Além disso, são descritas: → Deficiências de opsoninas séricas → Defeito na via alternativa do complemento → Falta de tuftsina → Alteração na atividade da via hexose--monofosfato dos leucócitos → Defeitos imunes. Intervenções diagnósticas e terapêuticas rápidas nos casos com suspeitas de infecção bacteriana podem ser cruciais para salvar a vida do paciente Alterações no baço dos pacientes com DF que favorece ao ↑ infecção: Primeiros anos de vida: esplenomegalia → após 6 anos de idade: atrofia e fibrose COMPLICAÇÕES CARDÍACAS Relacionadas à circulação hiperdinâmica secundária aos mecanismos compensatórios da anemia. Achados: → Cardiomegalia global no RX de tórax, mesmo em pacientes jovens → Artérias pulmonares proeminentes → ↑ no padrão vascular pulmonar. → Alguns pacientes podem evoluir para insuficiência cardíaca, principalmente depois da 2ª década de vida. Primeiros anos de vida: esplenomegalia devido a congestão da polpa esplênica Causada pela obstrução por ↑ quantidade de cél. falcizadas Acompanhada de hemorragia ao redor do corpúsculo de Malpighi Devido a várias oclusção vascular Causa microinfartos tornando o baço fibrótico e atrófico Após 6 anos de idade: ausência do órgão resultante da autoesplenectomia acompanhada de fibrose Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato COMPLICAÇÕES PULMONARES As alterações pulmonares nas doenças falciformes são provocadas por: → Fenômenos vaso-oclusivos → Infecções. Com frequência, ambas ocorrem simultaneamente. SÍNDROME TORÁCICA AGUDA (STA) Caracterizados por: → Dor torácica → Febre → Dispneia → Opacidade nova na radiografia de tórax → Queda no nível de hemoglobina Podendo evoluir com hipóxia grave. Esse tipo de complicação: → É uma das causas + comuns de morte, e a 2ª causa + comum de hospitalização em pacientes com DF. → É 3x + frequente em crianças do que em adultos, sendo mais comum nos homozigotos SS. A STA pode ser causada por: → infarto de costela ou esterno → pneumonia → embolia pulmonar após necrose de medula óssea → infarto pulmonar devido a falcização A investigação diagnóstica da STA deve incluir: → RX de tórax seriadas, → Cultura de secreção pulmonar quando possível, → Hemoculturas, → Monitoramento da gasometria → Acompanhamento dos níveis de hemoglobina, Estudo da ventilação-perfusão ou angiotomografia quando indicada a pesquisa de tromboembolismo. COMPLICAÇÕES NEUROLÓGICAS Algum tipo de comprometimento neurológico acomete cerca de 25% dos pacientes com doenças falciformes. As complicações clínicas no SNC incluem: → Acidente vascular cerebral → Hemorragia cerebral • Mais frequentes em adultos entre 20-30 anos → Ataques isquêmicos transitórios. → Infartos cerebrais • São mais frequentes em crianças (até 6 anos de idade), • Em adultos após os 30 anos de idade, No sistema nervoso, ao contrário de outras regiões, vasos maiores parecem ser os locais preferencialmente acometidos por vaso-oclusão. A terapêutica básica nas alterações vaso-oclusivas no SNC é: → Transfusão de concentrado de hemácias. → A hemoglobina S deve ser mantida abaixo de 30% durante a terapêutica transfusional, cuja duração não deve ser inferior a cinco anos. O diagnóstico preciso e o início rápido da terapêutica transfusional impedem a progressão da doença e podem mesmo reverter as manifestações clínicas. O exame com Doppler ultrassonográfico transcraniano detecta precocemente as lesões. COMPLICAÇÕES HEPATOBILIARES A excreção contínua e elevada de bilirrubinas leva à formação de cálculos biliares A colecistectomia pode ser indicada mesmo nos pacientes assintomáticos, pelo ↑ risco de complicações com crises vaso-oclusivas graves e síndrome torácica aguda no caso de colecistite aguda As alterações na função hepática podem ser relacionadas à: → Falcização intra-hepática → Infecções adquiridas na transfusão → Hemossiderose transfusional. Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato A denominação síndrome do quadrante superior direito designa episódio agudo caracterizado por: → Hiperbilirrubinemia extrema → aumento rápido do fígado → febre e dor acentuada. Os níveis de enzimas hepáticas são anormais e os níveis de bilirrubina podem chegar até a 100 mg/dL. O tratamento recomendado é a transfusão de substituição, mantendo níveis de HbS menores que 10%. COMPLICAÇÕES GENITOURINÁRIAS O rim é extremamente suscetível a complicações em pacientes com doenças falciformes devido às características peculiares de seu microambiente, que incluem: → reduzidas tensões de oxigênio → pH ácido → alta tensão osmótica. Esse tipo de ambiente facilita a ocorrência de falcização e infarto na medula renal, com consequente hematúria e inabilidade de concentrar urina (hipostenúria). Podem acometer tanto os pacientes com doenças falciformes, mas também em heterozigotos para hemoglobina S (traço falciforme, AS). O tratamento da hematúria: → é conservador, em geral, repouso no leito e hidratação adequada levam à remissão espontânea. → Algumas vezes a hematúria é de tal intensidade que é necessária transfusão de sangue. Além disso observa-se: → ↓ excreção de potássio levando a episódios de hipercalemia → ↑ níveis de ácido úrico • Devido à hiperplasia de medula óssea e consequente ↑ na produção de urato em razão do metabolismo das purinas, além da ↓ na depuração de urato pelos túbulos renais. → Proteinúria e ↑ da creatinina sérica Priapismo Células falcizadas obliteram os corpos cavernosos e esponjoso e impedem o esvaziamento do sangue do pênis. Pode ser aguda ou persistente → Agudo: ereção dolorosa, prolongada, que persiste por várias horas → Recorrente: Caracterizado por episódios reversíveis da ereção que podem ocorrer em períodos variáveis, com duração de minutos, e em múltiplos episódios no mesmo dia COMPLICAÇÕES OFTALMOLÓGICAS Incluem: → anormalidades na conjuntiva → infartos orbitários → hemorragia retiniana → retinopatia proliferativa. A retinopatia resulta de: → Lesões oclusivas arteriolares que levam a microaneurismas e proliferação neovascular colateral. O seguimento regular com oftalmologista deve fazer parte do tratamento de pacientes com doenças falciformes porque o tratamento precoce com fotocoagulação pode prevenir a progressão de retinopatia e cegueira COMPLICAÇÕES OSTEOARTICULARES A complicação mais comum é a necrose asséptica da cabeça do fêmur. Apresenta estar associada: → Idade → Frequência de episódios dolorosos → Deleção do gene da α-globina → Níveis de hemoglobina. O diagnóstico algumas vezes pode requerer imagens de ressonância nuclear magnética. O tratamento é sintomático: inclui analgésicos, repouso e redução de carga naquele membro. Osteoporose → É uma complicação que vem sendo diagnosticada na doença falciforme Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato → recomenda-se rastreamento anual com densitometria mineral óssea a partir dos 18 anos de idade. → Ingestão aumentada de cálcio, banhos de sol, além de pesquisar e controlar hipomagnesemia podem ser condutas adequadas para prevenção de osteoporose MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS Além de manifestações comuns às demais anemias hemolíticas como icterícia e palidez, as doenças falciformes caracterizam-se pela presença de úlceras no terço inferior das pernas, especialmente na região maleolar. → Comum em pacientes maisvelhos e homens → Rara nas crianças e heterozigotos → Complicação altamente incapacitante, inclusive em pacientes jovens O tratamento é quase sempre insatisfatório e inclui cuidados locais da ferida: → Higiene → Antibióticos → Repouso. O repouso prolongado é fundamental, mas quase sempre é difícil de ser realizado por pacientes com atividade física normal. GRAVIDEZ As principais complicações durante a gravidez e o puerpério incluem: → Abortos espontâneos → Crescimento intrauterino retardado → Infecções → Insuficiência cardíaca congestiva → Fenômenos tromboembólicos → Pré-eclâmpsia Abortos espontâneos: → Incidência maior na SS do que na SC → Lesões microvasculares na placenta causadas pelas hemácias falcizadas tenham papel mais importante na fisiopatologia no primeiro trimestre. Crescimento intrauterino retardado: → Incidência maior em pacientes com DF → Maior causa: hipóxia e desnutrição Infecções: → Complicações mais comuns na DF → Inicialmente, a infecção urinária é assintomática, → Com o transcorrer da gravidez, há possibilidade de exacerbação da bacteriúria com ↑ na frequência de prematuridade e de recém-nascido pequeno para a idade gestacional Dores ósseas: → Durante a gravidez, principalmente no terceiro trimestre, pode haver maior incidência dessa complicação. Anemia: Durante o 3º trimestre (32-34 semanas de gravidez) há: → ↓ nos níveis de hemoglobina, tanto em mulheres normais como em mulheres com doenças falciformes. → Essa redução é de ± 30%, sendo agravada por deficiência de folato, quadros infecciosos ou inflamatórios, crises aplásticas ou acentuação da hemólise Pré-eclâmpsia: → Elevada em mulheres com DF podendo agravar as doenças renais pré-existentes → O diagnóstico deve ser sugerido quando há hipertensão arterial + edema e proteinúria após a 20ª semana de gravidez. Dessa forma, níveis pressóricos iguais ou superiores a 125x75 mmHg devem ser rigorosamente monitorizados, pois a existência de pré-eclâmpsia é acompanhada de alta taxa de mortalidade. 6° - DIAGNÓSTICO: LABORATORIAL Existem diversos métodos utilizados para a pesquisa diagnóstica de alguma hemoglobinopatia. O diagnóstico das síndromes falciformes depende fundamentalmente da comprovação da hemoglobina S pela eletroforese de hemoglobinas, utilizando conjuntos complementares de suportes e tampões que permitam a distinção das diferentes hemoglobinas anormais. Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato Dentre os métodos utilizados para triagem de hemoglobinas anormais, destacam-se: → Resistência Osmótica em solução de Cloreto de Sódio a 0,36% → Eletroforese em pH alcalino em acetato de celulose → Análise da morfologia eritrocitária → Cromatografia líquida de alta performance (HPLC) → Eletroforese com Focalização Isoelétrica (FIE) → Reação da cadeia de polimerase – Identifica alteração molecular → Sequenciamento do DNA ou digestão com enzima de restrição apropriada Para confirmação diagnóstica, utiliza-se: → Pesquisa de Corpos de Heinz e Agregados de Hemoglobina H → Eletroforese em pH ácido → Dosagem de Hemoglobina A2 → Dosagem de Hemoglobina Fetal Esses testes, se feitos em um recém-nascido, devem ser repetidos por até um ano após o nascimento. Em virtude dos níveis de HbF só começarem a declinarem por volta do 6º mês de vida e, a partir dessa época, é iniciada a produção de hemoglobinas normais do adulto (HbA). A triagem neonatal para a HbS é de fundamental importância para o diagnóstico da AF, possibilitando: → Instituição de tratamento preventivo → Diminuir a morbidade e mortalidade na infância → Realização de programa adequado de vacinação Os procedimentos laboratoriais para o diagnóstico em amostras de recém-nascidos devem separar com segurança a HbF das outras hemoglobinas. O teste pode ser realizado em: → Sangue de cordão umbilical → Amostras de sangue venoso coletado em papel de filtro (Teste do pezinho) É indispensável para o diagnóstico das síndromes falciformes o estudo de todos os familiares disponíveis! Alterações no hemograma: → Hb na fase estável da AF → 6 a 10 g/dL → Normocrômica → Normocítica → ↑ Reticulócitos → entre 5 e 20% → Eritroblastos circulantes → Ocasionalmente → ↓ VCM → S/β talassemia ou associação com α-talassemia. → ↓ Ferro em pacientes com doenças falciformes → Pode levar à hipocromia e microcitose. É sempre importante estabelecer os valores hematológicos basais para cada paciente, pois esses valores permanecem relativamente estáveis em um deles, mas variam grandemente em diferentes pacientes. Alterações no VCM → Levam ao desbalanço da relação desidratação/hidratação do eritrócito. Células com ↑ [ ] de HCM, ou células densas → ↓ afinidade pelo oxigênio, pouca deformabilidade, alta viscosidade, alta propensão à formação de polímeros de HbS na desoxigenação e menor sobrevida. A concentração de HbS é fator determinante do início e da progressão da falcização, a habilidade do eritrócito é de manter sua hidratação, e consequente volume intracelular, sendo importante na fisiopatologia da AF. OBS: A caracterização molecular das variantes Rh deve ser recomendada em pacientes falciformes dependentes de transfusão. → Hemácias em forma de foice → Outras formas aberrantes também podem ser visualizadas Avaliação da hipofunção esplênica: → Identificação de corpos de Howel-Jolly Os testes de falcização (pesquisa de drepanócitos) e de solubilidade são inadequados para o recém-nascido por levarem a resultados falso-negativos, devido aos altos níveis de hemoglobina fetal (HbF) e aos baixos níveis da hemoglobina S presentes nesta ocasião! Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato → Avaliar contagem de inclusões intracelulares observadas por microscopia de contraste de interferência (quantificação de hemácias com pits). Alterações decorrentes da hemólise: → ↑ Bilirrubina indireta → ↓ Haptoglobina sérica → ↑ Urobilinogênio urinário → Hiperplasia eritroide na medula óssea. → Leucocitose → Frequentemente • Às vezes com desvio à esquerda, alteração que nem sempre está relacionada a processo infeccioso, podendo ser observada mesmo na fase estável → ↑ Plaquetas – Pode atingir 1.000.000/uL Provavelmente, tanto a leucocitose quanto a trombocitose estão associadas à hiperplasia de medula óssea em pacientes com hipofunção esplênica, além do estado inflamatório crônico. As provas de coagulação: Normais durante a fase estável, mas, durante os episódios vaso-oclusivos, alguns testes podem apresentar alterações características de hipercoagulabilidade. Nos pacientes não submetidos a transfusões crônicas: → Níveis de ferritina são inicialmente normais • Podendo apresentar discreta elevação após a terceira década de vida. Pacientes submetidos a transfusões repetidas: → ↑ Níveis de ferritina → Pode ocorrer Hemocromatose secundária. Muitas vezes, é necessária a terapia com quelantes de ferro, embora as lesões orgânicas sejam menos acentuadas que aquelas observadas nos pacientes com β-talassemia. Detecção precoce do traço falcêmico: Permite o aconselhamento e/ou orientação genética aos portadores e pode funcionar como meio para evitar custos para o SUS. Na medida em que casais de risco têm chance de optarem ou não por uma gestação, custos com pacientes falciformes, tratamento de infecções e crises álgicas, profilaxia anti-infecciosa, sobrecarga de ferro, custo transfusional, entre outros, podem ser evitados. 7° - TRATAMENTO: Devem sempre ser acompanhada regulamente em serviços especializados com presença de equipe multidisciplinar Objetivo do tratamento: Tratamento das complicações específicas e cuidados gerais da saúde. Tratamento a longo prazo: → Suplementação com ácido fólico (5mg/dia) → Imunização • Todas as vacinas do calendário vacinal infantil • Vacinada contra pneumococodevido a asplenia funcional → Uso de fármacos que aumenta a hemoglobina fetal • Hidroxiureia → Profilaxia de infecções • Penicilina profilática com inicio dos 2 aos 3 meses mantida até os 5 anos de idade • Penicilina oral ou benzatina a cada 21 dias. → Tratamento das crises dolorosas vaso-oclusivas • Dor leve: tratamento ambulatorial com uso de analségicos com paracetamol, AAS, dipirona e ibuprofeno • Dor Moderada: codeína ou tramadol • Grave: morfina • Aumento da hidratação e reposição volêmica em pacientes hospitalizados. → Tratamento das demais crises agudas (aplásticas, sequestro esplênico, neurológicas, síndrome torácica aguda → Tratamento das infecções • Antibioticoterapia sistêmica deve ser administrada rapidamente • Fármacos que sejam efetivos contra S. Pneumonae e H. Influenza. • Ajustar o antibiótico depois do antibiograma TERAPÊUTICA TRANSFUSIONAL Somente nos casos: → Crise de sequestro Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato → AVC → Crise aplástica → Preparação para cirurgia → Gravidez → Hipóxia com síndrome torácica aguda → Priapismo Na indicação de regime transfusional na anemia falciforme, em geral, o objetivo deve ser manter o nível de HbS abaixo de 30%. Nesses casos, deve ser lembrado que o acúmulo de ferro é inevitável, e pode ser tratado com quelantes de ferro, por via parenteral com desferoxamina, ou via oral com deferiprone ou deferasirox. Além disso, devem ser avaliados todos os riscos inerentes às transfusões sanguíneas, tais como reações transfusionais, transmissão de patógenos e, especialmente, aloimunização. 8° - PREVENÇÃO DIAGNÓSTICO PRE-NATAL E PRÉ-IMPLANTAÇÃO: PRÉ-NATAL → Acompanhamento pré-natal cuidadoso deve ser realizado com visitas médicas frequentes principalmente após a 26a semana de gestação. → São essenciais os controles: • Níveis de hemoglobina • Ganho de peso corporal • Detecção de proteinúria • Observação dos níveis de pressão arterial. TRABALHO DE PARTO Deve ser conduzido de forma a haver menor esforço físico possível pela paciente. O tempo de trabalho de parto é fundamental na prevenção de complicações e deve ser o mais breve possível. As medidas que habitualmente devem ser tomadas incluem: → Diminuir o trabalho cardíaco → Evitar crises vaso-oclusivas com hidratação → Monitorização fetal cuidadosa. A indicação de via de parto é obstétrica, não sendo indicado parto cesáreo rotineiramente. TESTE DO PEZINHO A triagem neonatal universal de hemoglobinopatia, com foco principal na detecção da síndrome falciforme pelo exame do teste do pezinho, é essencial ao diagnóstico precoce e à instituição de medidas preventivas e promotoras de saúde. O Teste do Pezinho é um exame rápido em que gotinhas de sangue do calcanhar do bebê são coletadas e tem a finalidade de diagnosticar e impedir o desenvolvimento de doenças genéticas ou metabólicas que podem levar à deficiência intelectual ou causar prejuízos à qualidade de vida. Com este exame, é possível diagnosticar até 50 doenças, incluindo a anemia falciforme O diagnóstico precoce de qualquer patologia genética: → permite que tanto o tratamento quanto os programas de prevenção de futuros casos sejam estabelecidos prontamente. → Quanto mais cedo se tem o diagnóstico de anemia falciforme, mais precocemente podem-se instituir medidas que visem a reduzir a morbimortalidade nesse grupo de pacientes e prevenir sequelas que interfiram diretamente no bem-estar dessa população. REFERÊNCIAS: - Manual de diagnóstico e tratamento de doenças falciformes – BVSMS – Agência nacional de vigilância sanitária – 2002 - Manual da anemia falciforme para a população – MS – 2007 - Tratado de hematologia – Zago - Anemia falciforme, uma doença caracterizada pela alteração no formato das hemácias – Revista Saúde em foco – 2015 – Ana carolina monteiro et al. – Portal UNISEPE - Anemia falciforme: abordagem diagnóstica laboratorial – Anne Figueiredo et al. - Rev. Ciênc. Saúde Nova Esperança - 2014
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