Hematopoiese, Eritropoiese, Metabolismo do Ferro e Anemia ferropriva

Prévia do material em texto

HEMATOPOISE
A MO é o órgão produtor das células sanguíneas. A com atividade hematopoiética é a MO vermelha (pelo grande n° de hemácias e precursores eritróides), já o restante dos ossos contém a MO amarela (preenchida por tecido adiposo).
Até os 5 anos de idade, a MO de todos os ossos participam desse processo e, depois, ocorre uma substituição da MO vermelha pela MO amarela nos ossos longos, porém tem potencial para voltar a produzir células sanguíneas por certos estímulos. Na idade adulta, só os ossos da pelve, o esterno, do crânio, dos arcos costais, das vértebras e das epífises femorais e umerais conseguem gerar células sanguíneas. 
Célula-tronco (totipotente): 
● 1 única célula origina todos os elementos do sangue (hemácias, plaquetas e leucócitos), sendo a única célula progenitora de todas as linhagens celulares. 
● Presente em pequena quantidade na MO, mas se reproduz quando necessário e dá início a um processo de diferenciação em linhagens celulares hematológicas: 
● Linhagem Mielóide: 
Linhagem eritroide-megacariocítica:
Forma hemácias e plaquetas.
Precursor eritroide-megacariocítico: Origina os eritroblastos e os megacarioblastos.
 -Eritroblasto: Origina o eritrócito (hemácia). 
-Megacarioblasto: Origina o megacariócito (plaquetas no citoplasma), sendo a maior célula da MO.
Linhagem granulocítica-monocítica: 
Forma granulócitos e monócitos. 
Precursor granulocítico-monocítico: Origina os mieloblastos e os monoblastos. 
-Mieloblasto: Origina neutrófilo, eosinófilo ou basófilo (granulócitos).
-Monoblasto: Origina o monócito (macrófago circulante).
● Linhagem Linfóide: 
-Precursor B: Origina linfócitos B. Maturação final na própria MO. 
- Precursor T: Origina linfócitos T. Maturação final no timo.
Os linfócitos maduros (B e T) irão se concentrar nos tecidos linfóides (linfonodos, baço e MALT).
Unidades formados de colônias: À medida que os precursores se diferenciam, se comprometem com a formação de uma certa linhagem hematopoiética. 
Interleucinas (IL)/Fatores Estimuladores de Colônia (CSF): Principais mediadores da hematopoiese, específicos para cada linhagem celular. 
● Eritropoetina: Substância peptídica produzida nos rins (90%) e no fígado (10%), em resposta à hipóxia tecidual. É um hormônio regulador da produção de hemácias, estimulando os progenitores eritróides a formar mais eritroblastos na MO. 
● GM-CSF: CFU de granulócitos e monócitos, produzido pelos macrófagos, fibroblastos e células endoteliais dos diversos tecidos do corpo, em resposta à inflamação. Estimula a formação de mieloblastos e monoblastos, aumentando a produção de neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos. 
MEIA-VIDA DOS ELEMENTOS MADUROS DO SANGUE: Possuem uma vida limitada, sendo constantemente repostos, conforme a necessidade. Hemácias: 120 dias 
Plaquetas: 7-10 dias 
Granulócitos: 6-8 horas 
Linfócitos: meses a anos
ERITROPOIESE
LOCAL DE PRODUÇÃO DE CÉLULAS VERMELHAS DE ACORDO COM A EVOLUÇÃO: 
1as semanas de vida embrionária: Saco vitelínico. 
2° trimestre da gestação: Fígado (principal); Baço; Linfonodo.
Final da gestação: Medula óssea (MO).
Em certas patologias, a produção de células hematológicas volta a ser extramedular (eritropoiese extramedular), como doenças hemolíticas e mielofibrose intensa. LINHAGEM ERITRÓIDE: 
(1) Pró-eritroblasto: 1a célula da MO da série eritróide. Cromatina descondensada e citoplasma azulado (basófilo).
 ● Diferenciação e Maturação: 
-Condensação da cromatina nuclear (maturação do núcleo); 
- Hemoglobinização do citoplasma (avermelhado - eosinofílico). 
(2) Eritroblasto basofílico
(3) Eritroblasto policromatofílico 
(4) Eritroblasto ortocromático (“hemácia nucleada”) 
(5) Reticulócito: 
● Diferenciação e Maturação: 
-Expulsão do núcleo; 
-Formação de retículos basofílicos (azulado) no citoplasma por ribossomos (ricos em RNA); 
-Desaparecendo dos ribossomos 1 dia após a saída do reticulócito da MO.
(5) Eritrócito (Hemácia): Célula eritróide madura (anucleada)
Hemoglobina :Tem como função primordial carrear oxigênio (O²) para os tecidos. É sintetizada na mitocôndria das células da linhagem eritróide, desde o pró-eritroblasto até o reticulócito.
Estrutura: 4 cadeias polipeptídicas (Globinas) + 4 Heme (4 protoporfirina + 1Fe²). 
Globina: Alfa; Beta; Gama; Delta.
Grupo Heme: 4 anéis aromáticos (1Protoporfirina) + 1Fe² (ferroso). Capaz de ligar a 1O² (1Hb se liga a 4O² pelos 4 Heme). 
● 2 Succinilcolina (ciclo de Krebs) + 2 Glicina = 4 Ácido Aminolevulínico (ALA) = Protoporfirina 
HEMOGLOBINA NO ADULTO NORMAL:
Hemoglobina A1 (97%): 2 cadeias Alfa e 2 cadeias Beta.
Hemoglobina A2 (2%): 2 cadeias Alfa e 2 cadeias Delta.
Hemoglobina F (1%): 2 cadeias Alfa e 2 cadeias Gama
METABOLISMO DO FeRRO
Ferro corporal total: 
● Homem: 50 mg/kg 
● Mulher: 35 mg/kg 
ARMAZENAMENTO DE FERRO: Mucosa intestinal; Macrófagos do baço e da MO. Os 3 armazenadores são proteínas capazes de ligar o ferro, tanto no LEC quanto no LIC. Fe²-Heme (70-75%) 
Fe²-Ferritina e Fe²-Hemossiderina (25%) Fe²-Transferrina (2%) 
APOFERRITINA: Sintetizada pelo fígado (reagente de fase aguda). Armazena os átomos de ferro. 
FERRITINA: Apoferritina + Ferro. Principal armazenadora de ferro. A ferritina sérica é proporcional às reservas de ferro corporal. Ferritina Sérica: 20-200 ng/ml. 1 ng/ml equivale a 10 mg de ferro armazenado. 
● Homem (média): 125 ng/ml ● Mulher (média): 55 ng/ml 
HEMOSSIDERINA: Derivado da ferritina após proteólise por enzimas lisossomais, sendo também uma armazenadora de ferro, porém de liberação muito mais lenta. TRANSFERRINA: Sintetizada pelo fígado responsável pelo transporte do ferro no plasma, agindo como um link entre os principais depósitos teciduais do metal e a linhagem eritróide da MO. Cineticamente muito ativa, renovando-se a cada 3-4 horas.
Ciclo: O duodeno e o jejuno proximal são as regiões intestinais responsáveis pela absorção de todo o ferro alimentar (≤ 50% absorvido). Não há mecanismo fisiológico para regular a excreção do ferro, porém a ingestão excessiva pode levar a sobrecarga deletéria. 
FATORES DA ABSORÇÃO DE FERRO: Tipo de alimento com ferro e de outros alimentos que podem influenciar a absorção de ferro e das necessidades do organismo. FORMAS DE FERRO DA DIETA:
Ferro heme (origem animal): O heme (protoporfirina + Fe²) é absorvido (30% do ferro heme ingerido). 
Ferro não heme (origem vegetal): O íon ferroso (Fe²) é absorvido (10% do ferro não heme ingerido). 
Ferro livre: Extremamente tóxico, pois catalisa a formação de radicais livres, levando ao dano celular. A capacidade do ferro de doar e receber elétrons pela conversão de íons ferrosos (2+) em férricos (3+) o torna um componente fundamental dos anéis porfirínicos transportadores de O² da Hb e mioglobina, além dos citocromos e de outras enzimas vitais. A absorção do ferro não heme é influenciada pelo pH gástrico e pela composição dos alimentos, sendo que um pH ácido promove a conversão do Fe³ em Fe², aumentando a sua absorção. O ácido ascórbico (vitamina C) é um importante estimulante da absorção dos sais de ferro. A proteína derivada da carne também aumenta a capacidade de absorção dos sais de ferro. Várias substâncias alimentares (derivadas de cereais, compostos fenólicos, fosfato, minerais) inibem a absorção devido às suas propriedades quelantes.
Absorvido pelas células da mucosa intestinal. Pode ser incorporado pela ferritina nas células da mucosa e ser transportado pelos enterócitos para um transportador na membrana basolateral (ferroportina), ligando-se, depois, à transferrina plasmática.
(1) O ferro na forma férrica (Fe³) sofre redução para a forma ferrosa (Fe²) pela ferriredutase.
(2) O ferro heme e não heme atravessam a membrana apical das criptas intestinais pelo transportador DMT-1.
(3) O ferro pode se incorpora a ferritina nas células da mucosa intestinal ou ser transportado pela ferroportina através da membrana basolateral para se ligar à transferrina (de acordo com as necessidades corporais ou se não, permanece na célula e é descartado pela descamação e renovação celular).
(4) O complexo Ferro-Transferrina(2fe²) é captado pelos precursores eritróides pelo receptor de transferrina (em grande quantidade), sendo que a eritropoiese normal prossegue até que haja deficiência de Ferro-Transferrina. Os níveis de transferrina, receptores de transferrina e ferritina são regulados pelas proteínas reguladoras de ferro IRP-1 e IRP-2. 
(5) A hepcidina, hormônio sintetizado no fígado, é capaz de se ligar à ferroportina, inibindo o transporte de ferro pela membrana basolateral do enterócito para o plasma. A hipóxia inibe a sua síntese, mas o ferro e citocinas inflamatórias a estimulam. (6) Medula òssea: A transferrina plasmática ligada ao ferro atinge receptores nas membranas dos eritroblastos, onde se dissociam do complexo (exocitose da transferrina para ser reutilizada + ferro incorporado pelos progenitores eritróides). 
O ferro IC pode ser: 
● Armazenado pela ferritina. 
● Armazenado pela mitocôndria para formar o complexo Protoporfirina-Ferro (Heme), circulando às hemácias por até 120 dias.
(7) Baço: Quando as hemácias se tornam senis, são fagocitadas por macrófagos nos sinusóides esplênicos: 
● Rompem a MP das hemácias e moléculas de Hb (globina + heme). 
●O heme sofre a ação da heme-oxigenase (ferro + biliverdina). 
● O ferro reciclado nos macrófagos esplênicos pode ser: 
-Estocado pela ferritina e hemossiderina dos próprios macrófagos (Ferro-Ferritina ou Ferro-Hemossiderina).
-Liberado no plasma, ligando-se à transferrina e novamente captado pelos eritroblastos da MO (Ferro-Transferrina).
ANEMIA FeRROPRIVA
DEFINIÇÃO E EPIDEMIOLOGIA:
É a diminuição da Hb abaixo do normal para idade e sexo (< 13,5 g/dL em homens, < 11,5 g/dL em mulheres, < 11 g/dL de 2 anos até a puberdade e < 14 g/dl em RN).
A quantidade Hb dos eritrócitos (CHCM) é determinada pela produção coordenada da proteína globina, do anel porfirínico do heme e pela disponibilidade de ferro.A deficiência de um desses causa anemia hipocrômica e/ou microcítica.
A deficiência de ferro é a causa mais comum de anemia no mundo inteiro.
Até 10% da população mundial apresentam anemia ferropriva.A prevalência de deficiência de ferro entre crianças < 5 anos no Brasil aumentou de 20,9% para 24,1% em < 2 anos e 29,4% nas mulheres férteis. O Brasil tem mais casos na região Norte e Centro-Oeste. Maior prevalência em países subdesenvolvidos
FISIOPATOLOGIA:
A depleção dos estoques corporais de ferro precede a anemia ferropriva. 
DEPLEÇÃO DOS ESTOQUES DE FERRO:
Balanço negativo de ferro, mobilizado dos estoques no sistema reticuloendotelial, de forma sustentada, caminhando para o esgotamento dessas reservas.O ferro sérico, saturação de transferrina e o TIBIC ainda conseguem ser mantidos normais, tendo apenas uma queda progressiva nos níveis de ferritina sérica e no ferro corado no aspirado/biópsia de MO. ERITROPOESE INEFICAZ:
Ausência de ferro corável na MO e valor “mínimo” da ferritina sérica (< 15 ng/ml).
De forma progressiva, Ferro sérico cai (< 60 µg/dl) + TIBC aumenta + Saturação de transferrina cai (< 20%).
Há distúrbio na capacidade proliferativa da MO traduzido por discreta anemia normocítica e normocrômica com Hb 10-12 g/dl (anemia leve). Algumas hemácias se tornam microcíticas, surgindo os primeiros indícios de anisocitose no sangue periférico. 
ANEMIA FERROPRIVA:
Ferritina persistentemente baixa (< 15 ng/ml) + Ferro sérico baixo (< 30 µg/dl) + Saturação da transferrina baixa (< 15%) + Microcitose (Hb 8-10 g/dl) + Hipocromia + Poiquilocitose (anemia grave).
Quando a Hb < 8 g/dl, a MO está “cheia” e com diminuição na relação mieloide/eritroide, devido à hiperplasia eritróide (tentativa “desesperada” da MO de recuperar o déficit hematológico).
ETIOLOGIA
Balanço negativo do ferro corporal: 
Quando todo o estoque de ferro é consumido. Defeitos na absorção de ferro: Gastrectomia subtotal; Doença celíaca; Gastrite atrófica. Ingestão insuficiente de ferro: Mais em populações carentes. São necessários 8 anos para que um homem adulto desenvolva (refeição ocidental média é de 6 mg de ferro). Apenas dietas < 1-2 mg/dia falham têm ingestão inadequada. 
Gestação: A mulher tem uma perda média elevada de ferro de 4 mg/dia. Pelo aumento da massa de hemácias típico da gestação. Pela transferência de 300 mg ao feto e perda sanguínea no parto. Hipermenorréia: Uma das causas mais comuns (perda > 80 ml em cada ciclo).
Hemodiálise e exames de sangue frequentes= Vermes: Ancilostomídeos (Necatur americanus e Ancylostoma duodenale), que habitam o duodeno, aderidos por ventosas à mucosa duodenal, alimentando-se de sangue.
Perda sanguínea crônica pelo TGI: A causa mais comum é a hemorroida, seguida pela doença péptica ulcerosa e câncer de cólon. Todo paciente > 50 anos com anemia ferropriva deve ser submetido a uma colonoscopia. Mais comum em países desenvolvidos.
Crianças: 
● A anemia ferropriva é a mais comum em crianças (50%). 
● A criança que nasceu a termo, com peso normal, apresenta estoque até os 6 meses (< 6 meses não ocorre anemia). 
● O aleitamento materno exclusivo é recomendado até 6 meses, pois, mesmo com pouco ferro, a sua absorção é excelente (50%). 
● Em prematuros e crianças com baixo peso ao nascer, há pouco estoque de ferro e maior velocidade de crescimento da massa hemoglobínica no 1° ano de vida, necessitando de maior aporte diário de ferro (< 6 meses com maior chance de desenvolver anemia ferropriva). 
● Entre 6-24 meses, é o período mais propenso à anemia ferropriva, pois há (1) pico de crescimento da criança, necessitando de mais ferro; (2) esgotamento dos estoques do nascimento; (3) desmame sem suplemento de ferro e sem fórmulas ou alimentos enriquecidos.
QC
Há depleção de ferro acentuada em pacientes assintomáticos. 
1- Sinais e sintomas da anemia ferropriva: 
● Instalação insidiosa: Astenia (fadiga, indisposição); Insônia; Palpitações; Cefaleia. 
● Coronariopatas (angina pectoris). 
● Cardiopatas (IC). 
● Pneumopatas (dispneia) . 
● Cerebrovasculopatas (rebaixamento da consciência). 
● Exame físico: Palidez cutâneo-mucosa + Sopro sistólico de “hiperfluxo” + Hemorragias retinianas (anemia grave).
Sinais e sintomas da ferropenia: 
● Glossite (ardência e língua despapilada), e/ou Queilite angular (lesão nos ângulos da boca). 
● Unhas quebradiças + Coiloníquia (unhas em colher), em casos avançados. 
● Escleras podem estar azuladas. 
● Esplenomegalia de pequena monta (15%). 
● Perversão do apetite (pica ou parorexia), desejo de comer alimentos de baixo valor nutricional, como amido, gelo e terra, sendo um sintoma clássico e específico. 
● Síndrome de Plummer-Vinson: Disfagia devido à formação de uma membrana fibrosa na junção entre a hipofaringe e o exôfago, sendo mais comum em mulheres idosas. 
● A produção de IL-1 e IL-2 e o poder bactericida dos neutrófilos estão afetados pela depleção da lactoferrina leucocitária. 
● Crianças: Anorexia; Irritabilidade; Diminuição do desenvolvimento psicomotor
DIAGNÓSTICO
HEMOGRAMA:
Na 1a fase, temos uma anemia leve a moderada, com índices hematimétricos normais (normocítica normocrômica).
Na 2a fase, a anemia torna-se moderada a grave (microcítica e depois hipocrômica).
Hb: 4-11 g/dl 
VCM: 53-93 fL
CHCM: 22-31 g/dl
Trombocitose: 500.000-600.000/mm³
Leucometria normal.
RDW: > 14% 
Índice de produção reticulocitária normal (anemia hipoproliferativa): AF se associa frequentemente à AM, podendo ter um VCM microcítico ou macrocítico, na dependência de qual carência é mais grave (VCM normal e RDW alto, sugere a coexistência de ambas).
VCM distingue a AF de outras formas de anemia. FERRO SÉRICO: Quantidade de ferro circulante ligado à transferrina. Normal = 50-150 μg/dL.
< 30 mg/dL.
FERRITINA SÉRICA: É o teste indicado para documentar a deficiência de ferro (1° parâmetro a se alterar na AF). Normal = 50-500 ng/ml (Homem: 100 μg/L / Mulher: 30 μg/L). < 15 ng/ml
AF + ADC = 20-60 ng/ml. 
CAPACIDADE TOTAL DE LIGAÇÃO DO FERRO (TIBC): Medida indireta da transferrina circulante. Normal = 300-360 μg/dL.
> 400 mg/dl
Aumento da produção de transferrina em resposta à carência de ferro). 
SATURAÇÃO DA TRANSFERRINA: Percentual de receptoresde Ferro-Transferrina circulante saturados. Normal = 30-40% 
< 15% 
> 50% indica quantidade desproporcional de Ferro-Transferrina em tecidos não eritróides (normal = 1/3 dos sítios de ligação de ferro da transferrina ocupados).
Se a “massa total de transferrina” também aumenta, a saturação não sofre variações.Na ADC, 10-20%. 
HEMATOSCOPIA: A anemia ferropriva é a que mais se relaciona à anisopoiquilocitose.
1a fase: Anisocitose e/ou Microcitose e Hipocromia.
2a fase: Poiquilocitose (hemácias em forma de charuto e micrócitos bizarros).
ASPIRADO DE MO (MIELOGRAMA): Exame de maior acurácia para o diagnóstico da anemia ferropriva (apenas em casos duvidosos).Avalia os estoques de ferro (1-4+) das células reticuloendoteliais.
Por convenção, esses estoques são graduados numa escala de 1 a 4+.Um aumento dos depósitos de ferro é frequente em (1) pacientes submetidos a transfusões periódicas; (2) anemia de doença crônica. A análise do ferro medular pode diferenciar entre AF e ADC quando os níveis de ferritina forem inconclusivos. 
DOSAGEM DA PROTEÍNA RECEPTORA DE TRANSFERRINA (TRP): Refletem a massa medular eritróide total. Normal = 4-9 µg/L. Na AF, a TRP aumenta apenas após a grande depleção dos depósitos de ferro. PROTOPORFIRINA LIVRE ERITROCITÁRIA (FEP): Intermediário da síntese do Heme. Normal < 30 µg/dl. > 100 µg/dl pela deficiência de ferro, acumulando-se nas hemácias.
A FEP também encontra-se aumentada na intoxicação por chumbo.
TRATAMENTO
Consiste na restauração das reservas de ferro do organismo com sulfato ferroso.A terapia dietética não tem valor algum, devido à baixa biodisponibilidade do ferro nos alimentos. 
FERRO ORAL (SULFATO FERROSO):
Indicado para AF devido a subnutrição ou carências alimentares, por hemorragias, síndromes ferropênicas latentes e moderadas. Também usado na suplementação alimentar em situações como gravidez, amamentação, fases de crescimento rápido, em recém nascidos com baixo peso e bebês alimentados com mamadeiras. 
Adm 60 mg de ferro elementar (300 mg de sulfato ferroso) 3-4x/dia (sulfato ferroso = 5x ferro elementa), com o estômago vazio 1-2h antes das refeições, de preferência associado à vitamina C.
Efeitos colaterais GI (15-20%): Náuseas; Vômitos; Desconforto epigástrico; Diarréia. Ameniza colocando Fe nos alimentos ou gluconato de ferro.
Contraindicação: Anemias com acúmulo ou incapacidade de utilização do ferro (hemocromatose, hepatopatia aguda, anemia falciforme, hemolítica, sideroacréstica, anemias do chumbo, talassemia, anemias por tumores ou infecções, associadas à leucemia).
Pelo menos 6 meses de reposição são suficientes para corrigir anemia e repor os depósitos de ferro (em crianças, 3-4 meses).
Resposta: Contagem de reticulócitos alta (5-10 dias) + Hb e hematócrito aumenta em 2 semanas, normalizando em 2 meses + Ferritina > 50 ng/ml. FERRO PARENTERAL (glutamato férrico de sódio): Indicações: 
(1) síndromes de má absorção duodenojejunal; 
(2) intolerância às preparações orais; 
(3) anemia ferropriva refratária ao ferro VO; (4) necessidade de reposição imediata de ferro. Adm IV de 125 mg de glutamato férrico de sódio por 10 min é a forma preferida devido à baixa incidência de reações adversas.
A dose total requerida é diretamente proporcional ao déficit de ferro na Hb, somado à quantidade necessária para repor os estoques de ferro (1.000 mg no homem e 600 mg na mulher). Déficit de ferro da Hb: (15 - Hb) x peso (kg) x 2,3.
Déficit de ferro da Hb + Déficit de estoque (dose total do ferro parenteral): 
● (15 - Hb) x peso (kg) x 2,3 + 1.000 (no homem) ● (15 - Hb) x peso (kg) x 2,3 + 600 (na mulher) Um esquema muito comum em centros de hemodiálise é a adm de 100 mg de ferro parenteral 1x/semana por dez semanas consecutivas.
Doses de até 100 mg podem ser adm IM sem riscos.
TRANSPLANTE DE HEMÁCIAS: Terapia transfusional reservada para indivíduos com sintomas de anemia, instabilidade cardiovascular e perda contínua e excessiva de sangue, e para os que necessitam de intervenção imediata. 
AUSÊNCIA DE RESPOSTA À TERAPIA:
TMPRSS6 é uma serina-protease transmembrana do tipo II que suprime a produção de hepcidina.
Mutações da TMPRSS6 esporádicos ou familiares cursam com níveis urinários elevados de hepcidina, comprometendo a absorção de ferro e reciclagem.Leva à anemia ferropriva de ferro refratário (IRIDA), somente em pacientes responsivos ao ferro adm via parenteral pelo uso anormal de ferro.
		Dibe B. Ayoub