Cefalosporinas

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CEFALOSPORINAS
· Complicações da faringotonsilite estreptocócica: abscesso periamigdaliano, febre reumática, escarlatina, glomerulonefrite aguda e eritema nodoso. Tratamento é penicilina G benzatina ou amoxicilina oral.
· Peritonsilar abscesso: faz se a drenagem + penicilina G cristalina (só se internar o paciente) + metronidazol ou Clindamicina ou amoxicilina.
· Erisipela: Streptococcus, há a presença de edema, febre, dor a palpação, limitação precisa. Pede-se hemograma completo (inespecífico), pode pedir cultura também (específico). Tratamento: amoxicilina VO. 
· As cefalosporinas pertencem ao grande grupo dos beta-lactâmicos, aquele que possui um anel beta-lactâmico em sua conformação e é composto por: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas e monobactâmicos. 
· Esse anel que dá a atividade antimicrobiana dessas substâncias. Alguns microrganismos possuem resistência a esses antibióticos por conta da produção de beta-lactamases, que são enzimas que quebram esse anel beta-lactâmico.
· As cefalosporinas foram descobertas por um cientista italiano, Giuseppe Brotzu em 1945, depois que a penicilina se popularizou. 
· Ele descobriu um fungo cujo caule possuía atividade antimicrobiana contra bactérias gram + e -, e a penicilina só agia contra gram +. 
· O Dr. Brotzu não tinha condições de fazer uma pesquisa mais avançada, então ele enviou o fungo para Inglaterra e lá foi descoberta cefalosporina C, a qual se mostrou um ATB pouco potente (1953). Com o passar dos anos (1961), descobriu-se o núcleo central da cefalosporina C, o chamado ácido 7-aminocelosporânico (7-ACA), e foi foram colocados radicais em cima desse núcleo central e assim surgiram as cefalosporinas. 
· Todas as cefalosporinas são ATB semissintéticos, resultado de manipulações feitas no núcleo central do 7-ACA. A primeira cefalosporina descoberta foi a cefalotina, usada até hoje na prática clínica. Ao longo dos tempos, centenas de cefalosporinas foram desenvolvidas.
· As cefalosporinas são ATB bactericidas, com atividade contra germes gram + e – e inibem a síntese da parede celular, levando à morte bacteriana (lise osmótica). 
· Assim como nas penicilinas, e todos os outros beta-lactâmicos, o mecanismo de ação é o mesmo: inibir a síntese da parede celular quando a bactéria está se dividindo (lembrando que só há efeito se a bactéria estiver se reproduzindo), ligando-se a receptores que estão por fora da membrana chamados de proteínas ligadoras de penicilina, impedindo assim, a formação da nova parede. 
· A resistência acontece com a produção de beta-lactamase, que irá inativar o ATB antes que ele possa chegar ao seu local de ação (PRINCIPAL). Outro mecanismo de resistência de alguns microrganismos, como o Pneumococo e o Meningococo, é a mudança do receptor, a PDP é modificada e o ATB não consegue se ligar ao seu local de ação. 
· Lembrar também da existência das ESBL, as quais são beta-lactamases frequentes em bacilos gram – (negativos) capazes de inativar tanto penicilinas quanto cefalosporina. 
· Alguns MO são naturalmente resistentes à cefalosporinas, como os germes anaeróbios: B. fragilis (intestino, participa do processo digestivo e impede a colonização de outras bactérias anaeróbias patogênicas, mas fora do intestino pode causar uma peritonite com bacilos gram -), enterococos e bactérias atípicas (micoplasma não tem parede celular, clamídia e legionella são bactérias intracelulares). 
· PARA PROVA: Nenhuma cefalosporina em uso clínico tem ação contra enterococos. 
· A resistência adquirida por mudança de receptor ocorre nos Estafilococos e nos Pneumococos, e a resistência por produção de cefalosporinases ocorre nos bacilos gram – e no Heamophilus influenzae.
CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
· As primeiras foram: cefalotina e cafazolina, de absorção parenteral. Depois surgiram as de uso oral, cefalexina (mais conhecida e disponível até hoje) e cafadrozxil.
· Inicialmente, foi descoberta a ação das cefalosporinas contra bactérias gram + e -, mas hoje em dia já não funcionam mais contra os germes gram -, como Genococo, E. coli, Klebsiella e Salmonella. Hoje, são usadas contra germes gram +, como Estreptococos, Estafilococos (incluindo os resistentes à penicilina, mas não os MRSA, que são os Estafilococos aureus resistentes à oxacilina e cefalosporinas) e clostrídios.
· São absorvidas por via oral e parenteral, distribuindo-se bem pelos tecidos orgânicos sem dar concentração no líquor, então não servem para tratar meningite. 
· São pouco metabolizados e possuem eliminação renal. 
· A cafalotina e cefazolina dão concentração fetal e no líquido amniótico, atravessam a barreira placentária como a maioria dos ATBs administrados por via parenteral (os únicos que não fazem isso são os macrolídeos).
· Indicações clínicas da cefalotina e cafazolina: tratamento de infecções causadas por Estafilococos não MRSA em substituição da oxacilina. Felizmente, a maioria das infecções comunitárias ainda são causadas por Estafilococos não resistentes, mas não devem ser usadas em infecções hospitalares. Uma grande indicação das cefalosporinas injetáveis é a prevenção de infecções estafilocócicas cirúrgicas comunitárias (em cirurgias eletivas e potencialmente contaminadas, como a de próstata, trompas. Também se usam em cirurgias limpas eletivas como profilaxia, como nas cardíacas, neurológicas e ortopédicas).
· Indicações clínicas de cefalexina e cefadroxil: tratamento de infecções estafilocócicas comunitárias de pequena gravidade localizadas na pele (piodermites, furunculose de repetição, celulites não muito extensas e feridas extensas infectadas). Muitos médicos usam para tratar cistite em gestante, mas não é muito bom, a melhor opção nesse caso seria nitrofurantoína ou fosfomicina. Lembrar que, hoje em dia, infecções estafilocócicas comunitárias graves, se causadas por Ca-MRSA, há o risco de o paciente falecer, porque esses ATBs não vão funcionar.
Cefalosporinas de primeira geração: 
· Cefalotina – 4/4 ou 6/6 horas.
· Cefazolina – 6/6 ou 8/8 horas.
· Cefalexina – 6/6 horas. 
· Cefadroxil – 8/8 ou 12/12 horas.
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
· Foi desenvolvida uma injetável, chamada Cefuroxima, e duas orais, chamdas Axetil cefuroxima (mais usada) e Cefaclor.
· Nesse caso ocorreu o mesmo que no primeiro, antes tinha ação contra gram + e -, mas hoje só se tem contra gram + e Haemophilus influenzae, inclusive o resistente à penicilina. Ou seja, é útil para tratar infecções contra Haemophilus influenzae.
· Possui boa distribuição pelos tecidos, mas não atinge concentração no líquor, tem eliminação renal, é pouco metabolizada e atravessa a barreira placentária. 
· Indicações clínicas da cefuroxima, axetil cefuroxima e cefaclor: tratamento de infecções respiratórias nas quais se tem dúvidas se são causadas por pneumococos ou hemófilos (otite, sinusite e pneumonia em crianças menores de 5 anos e idosos).
· PODE CAIR NA PROVA: qual a bactéria que mais frequentemente causa pneumonia comunitária em paciente acima de 65 anos? PNEUMOCOCO. Mesmo assim, devemos usar as cefalosporinas de 2ª geração porque pode ser causada por hemófilos.
· LEMBRETE: o grande antibiótico para tratar pneumonia em adultos e crianças continua sendo a amoxicilina, mas no idoso precisa ser diferente, usamos as cefalosporinas de 2ª geração mesmo. 
· Cefuroxima – 8/8 horas PACIENTE GRAVE.
· Axetil cefuroxima – 12/12 horas.
· Cefaclor – 8/8 horas.
· Resistência por produção de cefalosporinases: bacilos gram – entéricos.
· Resistência por mudança de receptor: estafilococo e pneumococo.
CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
· Existem 2 grupos entre as injetáveis, sendo um pouco ativo contra Pseudomonas aeruginosa e outro ativo:
· Não ativas – cefotaxima e ceftriaxona. Ambas possuem exatamente a mesma atividade antimicrobiana, a diferença é farmacocinética, pois a cefotaxima é eliminada por via renal somente, e a ceftriaxona é eliminada em grande parte por via biliar. Além disso, a meia vida da cefotaxima é mais curta que a da ceftriaxona
· Ativas – ceftazidima 
· Até a descoberta dessas cefalosporinasde 3ª geração, não havia ATBs eficientes contra Pseudomonas, que são bactérias de grande importância nas infecções hospitalares.
· NO BRASIL HOJE EM DIA SÓ EXISTE INJETÁVEL E EVENTUALMENTE POR VIA VENOSA!!!
· Espectro de ação: germes gram +, mas foi identificada uma diminuição na sua atividade contra os estafilococos, e grande potência contra germes gram – (como Gonococo, hemófilos, Enterobacter, Serratia). 
· Resistência adquirida: E. coli, Klebsiella, P. aeruginosa, Estafilococo MR e pneumococo RR.
· As cefalosporinas de 3ª geração possuem boa distribuição nos tecidos, são pouco metabolizadas, eliminação renal e dão concentração fetal e liquórica, então são úteis para tratar pacientes com meningites por germes sensíveis. 
Vancomicina age contra pneumococo resistente.
 
· Indicações clínicas: meningoencefalites por meningococo, hemófilos, pneumococo (já tem resistência, dificulta muito o tratamento de meningite pneumocócica) e enterobactérias. Pneumonias comunitárias graves no idoso e imunocomprometido (ceftriaxona IV, muito bem tolerado, raramente causa efeitos adversos), infecção gonocócica (ceftriaxona dose única), pielonefrite, sepses comunitárias por enterobactérias, febre tifoide (ainda é prevalente no Norte e Nordeste do Brasil), cancro mole e infecções intra-abdominais (para gram -, usa ceftriaxona + metronidazol). É importante lembrar também da meningite neonatal, que é tratada geralmente com cefotaxima.
PARÊNTESES MENINGITE NEONATAL: é causada sobretudo por 3 agentes etiológicos, Estreptococos do grupo B (vive no trato genital feminino), Escherichia coli e Listeria monocytogenes. Ou seja, a cefotaxima numa criança de até 3 meses com esse quadro, é a droga ideal, pois é capaz de agir contra os 3 possíveis agentes etiológicos. Na realidade, ela não age tão bem contra Listeria, então se faz uma associação com penicilina. Usa-se a cefotaxima e não a ceftriaxona por questões farmacocinéticas e por conta dos efeitos adversos. A ceftriaxona é eliminada por via biliar, então pode provocar um espessamento na bile da criança, podendo provocar dor, pois o colédeco da criança é muito estreito. Já a cefotaxima é liberada por via renal, então poupamos a criança dessa dor. Outra questão, é que a ceftriaxona apresenta uma grande ligação com proteínas do sangue, podendo deslocar a bilirrubina e teoricamente pode causar Kernicterus (infecção no SN por hiperbilirrubinemia). 
· CEFTADIZIMA – não é usada mais, era usada para tratar infecções hospitalares por Pseudomonas, pois já tem resistência hoje em dia.
· Cefotaxima – 6/6 ou 8/8 horas.
· Ceftriaxona – 24/24 ou 12/12 horas.
· Ceftazidima – 6/6 ou 8/8 horas.
CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO
· No Brasil, temos 1 disponível, a Cefepima. Ela possui atividade contra estafilococos similar à cefalotina, contra enterobactérias similar à ceftriaxona e contra Pseudomonas similar à ceftazidima. Lembrando que, geralmente a Pseudomonas resistente à ceftazidima também é resistente à cefepima, assim como ocorre com a Klebsiella. Porém, esse ATB é capaz de pegar gram +, incluindo o Estafilococos, e germes gram -, mas não age contra MRSA também.
· A importância da cefepima é que ela é um antibiótico pouco indutor de resistência. Ela só é absorvida por via parenteral e possui administração IV de 8/8 horas. Ela dá concentração no líquor.
· Indicações clínicas: infecções estafilocócicas comunitárias graves, infecções por gram – graves, infecções hospitalares por pseudomonas e em paciente neutropênico febril (paciente com leucopenia por uma doença ou medicamento que começa a fazer febre e você não sabe qual é o germe causador). É muito usado em pacientes hospitalizados, mas não 
CEFALOSPORINAS DE QUINTA GERAÇÃO
· No Brasil, temos 1 disponível, a Ceftaroline (intravenosa). É ativa contra bactérias gram -, pseudomonas, Klebsiella, mas seu grande destaque é ser ativa contra MRSA (Estafilococos aureus e epidermidis resistentes à oxacilina, tanto hospitalares como comunitários, e Estafilococos resistentes à Vancomicina). Ela consegue agir contra MRSA pois tem capacidade de se ligar com as PBPs modificadas dos Estafilococos.
EFEITOS ADVERSOSOS DAS CEFALOSPORINAS
· São ATBs muito bem tolerados, grande segurança para gestantes, não são teratogênicas, bactericidas, podem causar dor quando intramuscular, pode ocorrer hipersensibilidade (infrequente, pode ocorrer com pacientes intolerantes à penicilina). A grande questão é com a ceftriaxona, que pode causar lama biliar e simular uma colelitíase.
NOVIDADES
· As cefalosporinas são inativadas por beta-lactamases produzidas por bactérias sobretudo gram -. Essas beta-lactamases podem ter origem em plasmídeos ou no cromossomo. Existem beta-lactamases com atividade exclusiva contra cefalosporinas (cefalosporinases), mas também pode ser uma ESBL, que também age contra penicilina. Nesse caso, eram usadas as carbapenemas, mas hoje em dia já existem bactérias capazes de produzirem carbapenemazes.
· A evolução fez surgir novos inibidores de beta-lactamases, os quais veremos na próxima aula. Eles são associados a penicilina, restaurando a atividade desse ATB contra bactérias produtoras de beta-lactamases. Também surgiram novos inibidores que podem ser associados às cefalosporinas, restaurando até mesmo a atividade da ceftadizima.