Tratado de Oncologia - Cancer de Colon

Prévia do material em texto

Tumores do Cólon
123
Daniel Fernandes Saragiotto
Rachel Riechelmann
Ulysses Ribeiro Junior
Paulo Marcelo Gehm Hoff
DESTAQUES
 • O câncer colorretal origina-se de uma instabilidade cromossômica (85%) ou de uma instabilidade 
de microssatélites (15%).
 • A presença de mutação no gene BRAF exclui o diagnóstico de HNPCC.
 • A ressecção cirúrgica é o tratamento de escolha para a maioria dos tumores colorretais.
 • Cirurgia laparoscópica apresenta os mesmos resultados oncológicos que as cirurgias abertas. 
 • A quimioterapia adjuvante é contraindicada para pacientes com estádio I, controversa para estádio 
II, e mandatória para pacientes com estádio III.
 • A oxaliplatina é importante no tratamento adjuvante de pacientes com estádio III, mas não deve ser 
utilizada de rotina em estádio II, nem em pacientes com mais de 70 anos.
 • Pacientes com oligometástases, principalmente em fígado ou pulmão, podem eventualmente ser 
candidatos à ressecção de metástases com intuito curativo. 
 • A escolha do regime inicial de quimioterapia deve ser feita caso a caso, levando em consideração as 
características do paciente e do tumor.
 • A adição de terapias moleculares melhorou de forma significativa o tratamento dos pacientes com 
adenocarcinoma metastático de cólon, mas não teve nenhum impacto na adjuvância.
EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO
O câncer de cólon representa uma das neoplasias 
malignas de maior incidência e mortalidade, sendo 
o terceiro câncer mais comum no mundo1. No ano 
de 2009, nos Estados Unidos, houveram cerca de 
106.100 casos novos e 49.920 mortes2. No Brasil, para 
2012 se estimou 30.140 casos novos3. A faixa etária 
de maior incidência do câncer de cólon é dos 60 aos 
70 anos, acometendo ligeiramente mais homens do 
que mulheres2. 
Os fatores de risco mais conhecidos e bem estabele-
cidos são a idade, sexo masculino, pólipos colônicos, 
história individual e/ou familiar de câncer colorretal 
Mobile User
Mobile User
Mobile User
12
3 
 | 
 
Tu
m
or
es
 d
o 
Có
lo
n
1732
jovens (menos de 50 anos), presença de infiltrado 
inflamatório linfocítico peritumoral e presença de 
um genótipo característico chamado de instabilidade 
de microssatélites. Comparativamente aos cânceres 
de cólon e reto esporádicos, esses parecem ter um 
prognóstico melhor em termos de sobrevida global. 
O diagnóstico e a abordagem da síndrome de Lynch 
serão discutidos em outro capítulo.
CARCINOGÊNESE
O processo clássico de carcinogênese do adenocar-
cinoma colorretal se embasa na sequência adenoma-
-carcinoma. A transformação de um adenoma para 
um carcinoma colônico pode levar 20 a 25 anos. 
Nesse período ocorrem várias alterações moleculares 
como as mutações precoces nos genes APC e KRAS, 
conferindo capacidade de sobrevivência, proliferação 
e metastatização de células tumorais. O câncer color-
retal constitui um grupo heterogêneo de tumores, que 
de forma didática podem ser agrupados como câncer 
colorretal portador de instabilidade cromossômica 
(85%) ou portador de instabilidade de microssatélites 
(15%; composto por tumor relacionado à síndrome de 
Lynch e genótipo de hipermetilação de ilhas GcP)13. 
Nos primeiros, são frequentes alterações moleculares 
do tipo deleções e inserções (exemplo: deleção do 
18q). Já no tipo com instabilidade de microssatélites 
(MSI), ocorrem inserções ou deleções de pares de base 
nucleotídeos nas regiões ditas microssatélites (regiões 
com pares de bases repetidos no genoma humano, sem 
função estabelecida)14. A presença da instabilidade 
de microssatélites desencadeia um fenótipo caracte-
rístico onde se observa mais comumente tumores do 
tipo mucinoso, com origem no cólon direito, pouco 
diferenciados, com infiltrado inflamatório linfocitário 
peritumoral, afetando indivíduos de uma faixa etária 
mais jovem15. Embora correlacione-se com HNPCC, a 
MSI pode ocorrer de forma somática (ou esporádica). 
Independente se a alteração molecular foi somática 
ou germinativa, observa-se que a MSI é um reflexo 
da perda de função de pelo menos um dos genes de 
reparo de DNA do complexo MMR (mismatch repair 
complex), composto por vários genes, principalmente 
MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Embora MLH1 e MSH2 
sejam os genes mais afetados pela perda de função 
no câncer colorretal, outros genes também partici-
e fatores ambientais (dieta rica em carne vermelha 
e gorduras e pobre em frutas e verduras, obesidade, 
tabagismo, sedentarismo e diabetes mellitus)4-7. 
Doença inflamatória intestinal, como colite ulcerativa 
e doença de Crohn, também são fatores de risco im-
portantes para o câncer colorretal e seu risco aumenta 
com a gravidade e o tempo da doença inflamatória8. 
Estudos epidemiológicos identificaram a prática re-
gular de exercícios físicos aeróbicos9 e o uso crônico 
de ácido acetilsalicílico10 como fatores protetores 
para o desenvolvimento de câncer de cólon e reto. 
Há fortes evidências de que o uso regular de ácido 
acetilsalicílico, em diferentes doses, reduz a incidên-
cia de adenomas e parece ter um impacto positivo na 
sobrevida câncer-específica de pacientes com câncer 
colorretal, particularmente naqueles pacientes cujo 
tumor expressa cicloxigenase-210. Contudo, o benefício 
parece ser restrito aos pacientes que desenvolveram 
o câncer sem ter história pregressa de uso crônico do 
ácido acetilsalicílico11.
Ainda que a grande maioria dos tumores de cólon 
seja do tipo esporádico, o câncer colorretal pode surgir 
como parte de algumas síndromes hereditárias, sendo 
as mais comuns a síndrome de polipose adenomatosa 
familiar (FAP) e a síndrome de Lynch ou síndrome he-
reditária de câncer colorretal não poliposo (HNPCC). 
A chance de o indivíduo desenvolver câncer colorretal 
é de 100% no caso da FAP e de até 48% no caso da 
síndrome de Lynch, dependendo do gene de reparo 
que perdeu a sua função12. A FAP é herdada de forma 
autossômica dominante. Manifesta-se em indivíduos 
jovens e caracteriza-se por centenas ou milhares de 
adenomas no cólon. Essa condição deriva de uma 
mutação do gene APC (adenomatous polyposis coli) e o 
diagnóstico definitivo se faz através de teste genético 
que busca identificar essa mutação. Já a HNPCC (ou 
síndrome de Lynch) é a síndrome genética associada 
ao câncer colorretal mais comum, compreendendo 
aproximadamente 3% dos tumores colorretais. É uma 
herança autossômica dominante, de alta penetrância, 
que se caracteriza por cânceres de cólon sincrônico 
e metacrônico, além de uma série de outros tipos de 
cânceres fora do trato intestinal, como adenocarci-
nomas de endométrio, ovário, próstata, entre outros. 
Na prática clínica, os pacientes com câncer colorretal 
secundário à síndrome Lynch se caracterizam por 
presença de tumores de cólon direito, em indivíduos 
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Seção V | Tum
ores Sólidos
1733
pam do reparo do DNA e podem dar origem a erros 
de replicação através do genoma. Assim, a MSI cria 
um estado favorável para o acúmulo de mutações em 
genes vulneráveis que controlam atividades biológicas 
críticas das células e essas alterações podem levar 
ao desenvolvimento do câncer. Além disso, MSI está 
associado com ganho de funções em oncogenes, como 
mutações no gene BRAF. Vale ressaltar que a presença 
de mutação no gene BRAF (comumente a mutação 
V600E) exclui o diagnóstico de MSI germinativa ou 
HNPCC. Nos casos esporádicos, o evento molecular 
mais encontrado é a hipermetilação de ilhas GcP na 
região promotora do gene MLH114.
O diagnóstico molecular de MSI é feito através 
da pesquisa das proteínas dos respectivos genes do 
complexo MMR por técnica de imunohistoquímica 
(IHQ) ou através de técnicas de reação em cadeia de 
polimerase (PCR). Caso haja necessidade de identifica-
ção da mutação específica para o futuro rastreamento 
de outros membros da família do paciente, utiliza-se 
o sequenciamento específico do gene cuja IHQ foi 
negativa para expressãode sua proteína14.
DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO
O câncer de cólon pode se apresentar de maneira 
assintomática e sintomática. O diagnóstico em pa-
cientes assintomáticos normalmente ocorre durante 
a realização de exames de rastreamento (pesquisa de 
sangue oculto, retosigmoidoscopia ou colonoscopia), 
recomendado para todos os pacientes acima dos 50 
anos de idade16,17. Entre os sintomas, os mais frequen-
tes ao diagnóstico são a presença de dor abdominal, 
alteração do hábito intestinal e hematoquezia ou 
melena. Outros como fraqueza, sintomas de anemia 
e perda de peso podem também ser encontrados18,19. 
Em relação à localização, os tumores do cólon direito 
comumente cursam com anemia, o que é explicado 
pela maior perda sanguínea assintomática nessa to-
pografia; já tumores do cólon esquerdo comumente 
causam alteração do hábito intestinal e obstrução, 
justificadas pela consistência mais endurecida das 
fezes e menor diâmetro do cólon20. 
Outros sintomas menos usuais são a formação de 
fístulas para bexiga (causando infecções de repetição 
e/ou eliminação de fezes pela urina), vagina ou pele. 
Certas infecções são classicamente associadas (em 
10 a 25% dos casos) às neoplasias colônicas, como 
bacteremia causada pelo Streptococcus bovis e sepse 
devido a Clostridium septicum21.
Metástases à distância mais frequentemente ocorrem 
no fígado, pulmões e peritônio, podendo causar sintomas 
de dor abdominal em quadrante superior do abdome, 
distensão e/ou aumento do volume abdominal, tosse e 
dispneia. Mais raramente se observam metástases em 
ossos e sistema nervoso central. Devido à drenagem 
venosa e linfática diferir entre os segmentos colônicos, 
há uma maior proporção de pacientes com metástases 
pulmonares em pacientes com tumores primários do 
reto distal (drenagem via veia cava inferior) do que nos 
demais segmentos, em que predominam metástases 
hepáticas (drenagem pelo sistema porta).
O diagnóstico dos tumores colônicos é feito pelo 
exame anatomopatológico em material normalmente 
obtido através da colonoscopia, pela visualização de 
lesão e biópsia da mesma ou pela ressecção de um 
pólipo. A grande maioria das neoplasias malignas do 
cólon é representada pelos adenocarcinomas. Outras 
neoplasias primárias que podem ser encontradas 
mais raramente no cólon são os linfomas, sarcoma de 
Kaposi e tumores carcinoides. Metástases de outros 
tumores para o cólon (mama e ovário, por exemplo) 
são ainda mais raras.
A determinação do correto estadiamento é funda-
mental para a definição do prognóstico e planejamento 
do tratamento. 
O estadiamento dessa doença segue o sistema 
TNM. Na sétima edição do estadiamento da AJCC 
(The American Joint Committee on Cancer) algumas 
pequenas alterações foram feitas em relação à sexta 
edição. A Tabela 123.1 lista as classificações de T, N 
e M e o agrupamento em estádios22,23.
Os dados com a porcentagem de sobrevida por es-
tádio do primeiro ao quinto ano do diagnóstico, nos 
pacientes com câncer de cólon, são apresentados na 
Tabela 123.2. Tais resultados são baseados na obser-
vação de 28.491 pacientes com câncer colorretal22.
Entre os procedimentos recomendados para o esta-
diamento incluem-se a anamnese e exame físico, com 
especial atenção a sinais clínicos de ascite, linfonodos 
palpáveis e hepatomegalia, e exames de imagem do 
abdome, pelve e tórax. É importante investigar se há 
história familiar positiva que sugira alguma síndrome 
hereditária. 
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
12
3 
 | 
 
Tu
m
or
es
 d
o 
Có
lo
n
1734
Para melhor avaliação da presença ou não de me-
tástases hepáticas, alguns serviços utilizam a ultras-
sonografia intraoperatória25,26 ou ressonância nuclear 
magnética.
Para avaliação do tórax a radiografia normalmente 
é suficiente, reservando-se o exame tomográfico 
quando há alterações nesse exame e quando o pri-
máriose localiza no reto, pela maior probabilidade de 
disseminação pulmonar conforme já citado anterior-
mente. A incorporação da tomografia por emissão de 
pósitrons (PET) não trouxe benefício adicional para 
o estadiamento dos pacientes com câncer de cólon, 
não sendo recomendada de rotina27,28.
A colonoscopia, normalmente realizada para o 
diagnóstico, deve ter especial atenção na avaliação 
de todo o cólon, pois em 3 a 5% dos casos pode-se 
observar tumores sincrônicos29,30. Em casos em que, 
por aspectos técnicos, a visualização completa do 
cólon não é possível, o enema opaco e a colonoscopia 
virtual podem ser úteis31,32. Outras possibilidades in-
cluem, durante o ato operatório, a palpação manual 
de todo o cólon, podendo-se associar à colonoscopia 
intraoperatória33,34. A avaliação por colonoscopia do 
restante do cólon é mandatória nos casos não avaliados 
por método endoscópico antes ou durante a cirurgia.
Na avaliação laboratorial destaca-se o hemograma 
(pela possibilidade de anemia) e a dosagem de enzimas 
hepáticas, incluindo a fosfatase alcalina. O antígeno 
carcinoembrionário (CEA) deve sempre fazer parte da 
avaliação inicial desses pacientes e deve ser medido 
já no pré-operatório. O CEA, em estádios iniciais, 
Tabela 123.1 - Estadiamento do câncer 
colorretal conforme AJCC 7ª edição
Estádio t N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
T2 N0 M0
IIA T3 N0 M0
IIB T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0
IIIA T1–T2 N1/N1c M0
T1 N2a M0
IIIB T3–T4a N1/N1c M0
T2–T3 N2a M0
T1–T2 N2b M0
IIIC T4a N2a M0
T3–T4a N2b M0
T4b N1–N2 M0
IVA qqT qqN M1a
IVB qqT qqN M1b
Tabela 123.2 - Sobrevida dos pacientes com 
câncer de cólon conforme o estadiamento
ANos
Estádio 1 2 3 4 5
I 91,4 87,0 82,6 78,2 74,0
IIA 89,9 83,4 77,8 72,0 66,5
IIB 85,4 77,8 69,1 62,9 58,6
IIC 66,0 52,5 45,3 41,5 37,3
IIIA 98,3 88,0 83,6 79,1 73,1
IIIB 83,4 70,8 59,3 51,7 46,3
IIIC 71,9 50,3 39,0 32,9 28,0
IV 39,9 19,7 11,3 7,6 5,7
TX: tumor primário não pode ser avaliado; T0: sem evidência de tumor 
primário; Tis: carcinoma in situ: intraepitelial ou invasão da lâmina 
própria; T1: tumor invade a submucosa; T2: tumor invade a muscular 
própria; T3: tumor atravessa a muscular própria, atingindo tecidos 
pericólicos; T4a: tumor penetra a superfície do peritônio visceral; T4b: 
tumor invade diretamente órgãos adjacentes ou está aderido a eles.
NX: linfonodos regionais não podem ser avaliados; N0: ausência 
de metástases em linfonodos regionais; N1: metástase em 1 a 3 
linfonodos regionais; N1a: metástase em 1 linfonodo regional; N1b: 
metástase em 2 a 3 linfonodos regionais; N1c: depósito(s) tumoral(is) 
na subserosa mesentérica ou em tecidos pericólicos ou perirretais 
não peritonizados sem a presença de metástases linfonodais; N2: 
metástase em 4 ou mais linfonodos regionais; N2a: metástase em 
4 a 6 linfonodos regionais; N2b: metástase em 7 ou mais linfonodos 
regionais.
M0: ausência de metástases à distância; M1: presença de metástases 
à distância; M1a: metástases confinadas a um órgão ou sítio de 
metástase (ex: fígado, pulmão, ovário, linfonodo não regional); M1b: 
metástases em mais de um órgão/sítio de metástase ou peritônio.
Em relação ao abdome e pelve o exame mais re-
comendado é a tomografia computadorizada, útil e 
custo-efetiva para avaliação de metástases e linfo-
nodos24. Se o exame tomográfico não for disponível, 
é aceito o ultrassom convencional.
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Seção V | Tum
ores Sólidos
1735
parece ser um marcador de mau prognóstico, pois 
quando aumentado, se correlaciona com recidiva 
pós-cirúrgica35. O CEA também é útil para o acompa-
nhamento dos pacientes operados e tratados (ou não) 
com quimioterapia adjuvante, onde pode permitir 
detecção de recidiva pós-cirurgia e também pode 
ser utilizado, juntamente dos exames de imagem, 
para monitoramento de resposta à quimioterapia em 
doença metastática. 
DOENÇA LOCALIZADA - TRATAMENTO CIRÚRGICO
A ressecção cirúrgica é o tratamentode escolha 
para a maioria dos tumores colorretais. 
Os objetivos primordiais do tratamento cirúrgico são 
a ressecção ampliada do segmento colônico envolvido, 
com a remoção dos linfonodos na área de drenagem do 
mesmo. A extensão da ressecção é determinada pelo 
suprimento sanguíneo e a distribuição locorregional 
dos linfonodos. Deve-se realizar a ligadura do pedículo 
vascular na raiz do vaso, promovendo a ressecção de 
todo o tecido linfático periaórtico, mesentérico e 
pericólico; e a ressecção em monobloco de qualquer 
órgão ou estrutura aderida ao tumor. A ressecção 
deve incluir pelo menos 5cm de cólon de cada lado do 
tumor, apesar de que comumente essa margem é muito 
maior pela necessidade de ligadura arterial e isquemia 
subsequente36. O número de linfonodos ressecados 
durante a operação sinaliza a qualidade da mesma, 
devendo ser removidos no mínimo 12 linfonodos, 
segundo a UICC/AJCC. A análise de vários estudos 
sugere que o número de linfonodos removidos após 
ressecção cirúrgica associa-se com a sobrevida em 
pacientes em estádio II e III dos tumores colorretais37. 
O estudo do linfonodo sentinela mapeado por 
injeção de tinta ou por radioisótopo durante o ato 
operatório não demonstrou melhora na acurácia do 
estadiamento desses pacientes38.
Vários estudos indicam que a idade e status fi-
siológico do paciente podem afetar a mortalidade 
operatória, entretanto, a idade avançada por si só 
não afeta a mortalidade após a operação.
Ressecção laparoscópica
As operações geralmente são mais complexas, 
exigem tempo operatório maior, atingem vários qua-
drantes do abdome e os benefícios quanto à operação 
para ressecção de neoplasias parece ser comparável à 
operação aberta. As operações minimamente invasi-
vas por laparoscopia são alternativas aceitáveis para 
pacientes com tumores colorretais, e diversos estudos 
demonstram resultados operatórios semelhantes em 
termos de número de linfonodos e técnica operatória 
e taxa de complicações e sobrevida similares.
Vários trabalhos randômicos e prospectivos e de 
metanálise demonstraram os mesmos resultados on-
cológicos com menor morbidade e rápido retorno às 
atividades normais39-44. Portanto, as colectomias por 
videolaparoscopia apresentam resultados semelhan-
tes em termos de margens de ressecção e número de 
linfonodos ressecados, associado a menor morbidade 
operatória, rápido restabelecimento pós-operatório, 
menor necessidade de analgesia, menor risco de 
infecções de parede e menor tempo de internação 
hospitalar. 
Adenocarcinoma em pólipo
Lesões restritas à mucosa e ressecadas integral-
mente pelo método colonoscópico podem ser tratadas 
unicamente pela endoscopia. As características his-
topatológicas favoráveis incluem margens livres de 
ressecção, tumores bem diferenciados, sem invasão 
linfática ou vascular; e o endoscopista tem que estar 
certo de que ressecou integralmente a lesão. Com essas 
características, e com invasão no máximo à primeira 
camada da submucosa, a chance do paciente apresentar 
metástases linfonodais é menor do que 5%45. 
O seguimento colonoscópico deve ser realizado em 
3 meses após a polipectomia para se examinar a área 
de ressecção. Se a colonoscopia for normal pode se 
repetir após 1 ano.
Seguimento
História e exame físico associado com dosagem de 
CEA em intervalos regulares podem detectar recor-
rência. A sensibilidade de se detectar recorrências 
precoces é ao redor de 60% quando se utiliza a TC e 
o CEA, principalmente para a recorrência pélvica. O 
CEA deve ser medido a cada 3 meses por 2 anos após 
a ressecção, e a cada 6 meses por mais 3 anos46,47. 
As tomografias devem ser, no mínimo, anuais nos 3 
primeiros anos48.
Em relação à colonoscopia, caso o paciente não a 
tenha realizado antes da cirurgia (ou não tenha sido 
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
12
3 
 | 
 
Tu
m
or
es
 d
o 
Có
lo
n
1736
possível a visualização de todo o cólon), deve ser 
feita em 3 a 6 meses após o tratamento cirúrgico. A 
colonoscopia deve ser realizada no primeiro ano para 
detectar lesões metacrônicas. Se normal, repetir em 
3 anos e, após, em 5 anos49. Em caso do achado de 
adenoma, o intervalo da colonoscopia deve ser me-
nor, principalmente se os achados incluírem pólipo 
viloso, ou pólipo >1cm ou presença de displasia de 
alto grau (recomendando repetição do exame em 1 
ano). Os intervalos devem ser menores também para 
pacientes com história familiar, idade ou teste que 
indique a presença de síndrome de câncer colorretal 
hereditário49. 
Após os 5 primeiros anos, a taxa de recorrência é 
extremamente baixa (inferior a 1,5% ao ano e após 
8 anos inferior a 0,5% ao ano)50.
DOENÇA LOCALIZADA - TRATAMENTO 
QUIMIOTERÁPICO ADJUVANTE
Os primeiros estudos propondo um tratamento 
adjuvante após a ressecção do câncer de cólon foram 
realizados na década de 1950, na cidade de Chicago 
(University of Illinois, College of Medicine)51,52. A 
mostarda nitrogenada foi um dos primeiros quimiote-
rápicos a ser pesquisado para esse fim, partindo-se de 
evidências experimentais da sua ação na destruição 
de células tumorais implantadas em animais53. O uso 
de mostarda nitrogenada para pacientes operados 
com câncer de cólon, tanto por via peritoneal como 
endovenosa, foi inicialmente promissor54,55. Inúmeros 
trabalhos surgiram após, pesquisando-se diversos 
compostos, sendo o 5-fluorouracil (5-FU), droga sin-
tetizada em 195756, a de maior destaque. Infelizmente, 
a maior parte desses estudos foi realizada com um 
número pequeno de pacientes e muitas vezes sem um 
desenho e análise estatística mais apurada, impedindo 
maiores conclusões a respeito da adjuvância. 
Avançando-se para a década de 1980, importantes 
evidências então surgiram. Metanálise de 17 estu-
dos randomizados, com 6.791 pacientes analisados, 
demonstrou benefício da adjuvância com 5-FU, com 
17% de redução de mortalidade57. Um importante 
estudo conduzido pelo National Surgical Adjuvant 
Breast and Bowel Project (NSABP) e liderado pelo 
doutor Norman Wolmark, iniciado em 1977, teve seus 
resultados publicados em 1988. Trata-se do primeiro 
de uma série de trabalhos em adjuvância no câncer 
de cólon, sendo conhecido como NSABP C-01. Nesse 
estudo, 1.166 pacientes com estádio II e III, após a 
cirurgia foram randomizados para três braços: ob-
servação, quimioterapia (associação de semustina, 
vincristina e 5-FU, conhecida como esquema MOF) 
e BCG. Após seguimento de 6,4 anos, o uso de qui-
mioterapia, em relação ao grupo observação, trouxe 
benefícios com maior sobrevida livre de doença (SLD) 
e sobrevida global (SG) com significância estatística 
(p = 0,02 e 0,05, respectivamente), sendo o primei-
ro estudo randomizado prospectivo a demonstrar 
isso, tornando-se um marco dentro da Oncologia58. 
Infelizmente, na atualização desse estudo, após dez 
anos de seguimento, essas diferenças foram perdidas59. 
Recorrências e mortalidade tardias relacionadas ao 
câncer de cólon, bem como óbitos ocasionados por 
segundas neoplasias e por causas não oncológicas, 
além do próprio esquema MOF, que foi descartado 
posteriormente como será visto a seguir, podem jus-
tificar a perda do benefício de sobrevida. No entanto, 
graças ao NSABP C-01 diversos avanços no cenário 
adjuvante foram conquistados nos anos seguintes, 
o que reforça sua importância. 
Uma droga que trouxe bastante interesse nos anos 
70 e 80 foi o levamisole, droga anti-helmíntica com 
aparente atividade imunomoduladora, sendo des-
crito pequeno estudo em adjuvância de câncer de 
cólon com resultado favorável60. Com base nisso, o 
North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) e a 
Mayo Clinic conduziram estudo com 401 pacientes 
estádio II e III com câncer de cólon para observação 
pós-cirurgia, levamisole isolado por 1 ano e a asso-
ciação de levamisole com o 5-FU por 1 ano. Os dados 
preliminares foram apresentados em congresso da 
ASCO (AmericanSociety of Clinical Oncology) em 1986, 
e os resultados finais demonstraram benefício para 
os dois braços de tratamento, com resultados mais 
expressivos para a associação das duas drogas (31% 
de redução de recorrência, p = 0,003)61. O benefício 
de sobrevida foi observado apenas para a associa-
ção das duas drogas no subgrupo de estádio III, o 
que foi reforçado anos depois por estudo de fase III 
semelhante do Norwegian Gastrointestinal Cancer 
Group61,62. Apesar dos resultados favoráveis também 
com levamisole isolado, dois outros estudos, do WCSG 
(Western Cancer Study Group) e do EORTC (European 
Organization for Research and Treatment of Cancer) 
descartaram esse papel63,64. Por fim, no maior estudo 
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Seção V | Tum
ores Sólidos
1737
de adjuvância (Intergroup 0035) até então, contando 
com a colaboração de diversos grupos cooperativos, 
1.296 pacientes estádios II e III foram para obser-
vação ou 5-FU com levamisole. Os pacientes estádio 
III poderiam receber também apenas o levamisole. 
Conclui-se que nos pacientes estádio III, 5-FU e le-
vamisole (ambos por 1 ano) reduziu a recorrência em 
41% (p < 0,0001) e a mortalidade em 33% (p = 0,006), 
estabelecendo essa combinação como padrão65. Os 
resultados finais posteriormente publicados desse 
estudo mantiveram esses achados66. O levamisole 
isolado teve papel discreto na análise final do estudo, 
com redução de recorrência e mortalidade de apenas 
2% e 6%, respectivamente66.
O grupo do NSABP, paralelamente, conduziu o 
estudo NSABP C-03 comparando o esquema MOF 
(descrito previamente no C-0158) com o 5-FU em 
associação com o ácido folínico (ou leucovorin) por 
1 ano (regime Roswell Park), baseado nas evidências 
de melhora da eficácia com essa biomodulação67,68. 
Com 1.081 pacientes estádio II e III, 5-FU e leuco-
vorin foram superiores ao MOF, em relação a SLD em 
3 anos (73% versus 64%, p = 0,0004) e em SG em 3 
anos (84% versus 77%, p = 0,003), correspondendo 
a 32% de redução de mortalidade. Esse benefício foi 
observado nos estádios II e III69.
Avaliando ainda o papel da adjuvância e também 
do leucovorin (LV) com 5-FU, foi desenhado estudo 
para comparar 6 meses de 5-FU e LV (regime Mayo) 
com observação. Após o estabelecimento de 5-FU e 
levamisole como padrão65, o estudo foi encerrado com 
apenas 317 pacientes incluídos, verificando-se que 
a quimioterapia melhorou a SLD (74% versus 58%, p 
= 0,004) e SG (74% versus 63%, p = 0,02)70. Trata-se 
de um esquema mais conveniente (apenas 6 meses 
de tratamento) e com boa tolerância. 
Com esses resultados, restavam as comparações 
entre os esquemas com levamisole ou leucovorin, 
saber se a associação dessas duas drogas juntas traria 
benefício adicional e se o tempo de adjuvância poderia 
realmente ser menor que 1 ano. Um dos trabalhos 
que ajudou a responder essas dúvidas randomizou 
891 pacientes para quatro braços: levamisole e 5-FU 
por 6 ou 12 meses e levamisole, 5-FU e LV por 6 a 12 
meses. O braço levamisole e 5-FU por 6 meses foi 
inferior à combinação com as 3 drogas também por 6 
meses (SG em 5 anos de 60% versus 70%, p < 0,01)71. 
O esquema de 3 drogas por 6 meses foi semelhante 
ao tratamento padrão até então (5-FU e levamisole 
por 12 meses)71. Estabeleceu-se 6 meses com as 3 
drogas como opção, porém restava ainda a dúvida da 
comparação de esquema com 5-FU e LV por 6 meses.
O estudo NSABP C-04 incluiu 2.151 pacientes rando-
mizados para 3 braços: 5-FU e levamisole, 5-FU e LV e 
5-FU, levamisole e LV, todos por 1 ano. Comparando-se 
os braços de duas drogas, o leucovorin foi superior ao 
levamisole em SLD (65% versus 60%, p = 0,04) e houve 
tendência a melhor sobrevida (74% versus 70%, p = 
0,07). Não houve benefício adicional da associação de 
levamisole ao leucovorin, com SLP (64% versus 65%, 
p = 0,67) e SG (73% versus 74%, p = 0,99) semelhan-
tes. Descarta-se, portanto, o papel do levamisole na 
adjuvância em favor do leucovorin72. Estudo alemão 
do Arbeitsgemeinschaft Gastrointestinale Onkologie 
(AGO) denominado adjCCA-01, publicado posterior-
mente ao NSABP C-04, incluindo 680 pacientes com 
estádio III, confirmou a superioridade do leucovorin 
em relação ao levamisole na associação ao 5-FU, com 
maior SLD (p = 0,037) e SG (p = 0,0089)73. Abaixo será 
discutido o estudo QUASAR que finaliza a discussão 
do uso de levamisole.
Finalmente, o uso da quimioterapia por 6 meses 
com 5-FU e LV foi estabelecido como padrão pelo 
estudo Intergroup 0089, apresentado na ASCO em 
1998, com 4 braços e mais de 3.500 pacientes: 5-FU 
e levamisole por 1 ano, dois esquemas diferentes de 
5-FU e LV por 6 a 8 meses (Mayo e Roswell Park) e as 
3 drogas por 7 a 8 meses. Os esquemas Mayo e Roswell 
Park não diferiram entre si e ambos, em comparação 
com o 5-FU e levamisole por 1 ano, foram superiores 
em SLD74. O resultado maduro desse trabalho foi publi-
cado em 2005, com seguimento de 10 anos, mostrando 
resultados semelhantes entre os 4 braços em SLD e 
SG75. Pelos resultados iniciais e os demais estudos já 
citados que não mostravam que a adição de levamisole 
trazia algum benefício, os esquemas de quimioterapia 
Mayo e Roswell Park se consolidaram por muitos anos 
como padrão de adjuvância. Metanálise que incluiu 
estudos europeus e canadenses confirmou mais uma 
vez os benefícios do 5-FU na adjuvância, com 22% de 
redução de mortalidade76.
Um resultado de estudo importante a ser citado 
nesse momento é o QUASAR (Quick and Simple and 
Reliable), que com um desenho 2x2 procurou responder 
se a dose de leucovorin (alta ou baixa) e a adição ou 
não do levamisole (ao 5-FU e LV) trariam diferenças na 
12
3 
 | 
 
Tu
m
or
es
 d
o 
Có
lo
n
1738
adjuvância. Com 4.927 pacientes incluídos, não houve 
benefício adicional com o uso de dose mais alta de 
leucovorin e a adição de levamisole mostrou tendência 
a piores resultados77. Logo, doses de leucovorin baixas 
(como 50 mg ou 20 mg/m2) a adjuvância parecem ser 
efetivas e trazem menor custo ao tratamento do que 
doses mais altas (como 500 mg/m2, utilizadas no 
esquema Roswell Park, por exemplo).
Em relação ao uso infusional do 5-FU, apesar dos 
melhores resultados em doença metastática (discutidos 
na sessão de doença avançada a seguir), isso não se 
confirmou na adjuvância em dois grandes trabalhos 
randomizados78,79. Confirmando isso, temos o estudo 
de fase III (Intergroup 0153)80, restringindo-se ao 
benefício apenas de menor toxicidade78-80.
O desenvolvimento das fluoropirimidinas orais 
(capecitabina e UFT), juntamente com os dados de 
eficácia e não inferioridade no cenário metastático 
trouxe o interesse do estudo dessas drogas na adju-
vância. Outras formas de fluoropirimidinas orais já 
haviam mostrado eficácia no cenário adjuvante, con-
forme metanálise realizada em pacientes japoneses81. 
A equivalência de capecitabina com o regime Mayo 
por 6 meses foi provada no estudo de fase III X-ACT, 
que incluiu apenas pacientes com estádio III (1.987 
pacientes no total), com perfil de toxicidade favorável 
à droga oral82. O NSABP C-06, com 1.608 pacientes, 
comparou o UFT com 5-FU (bolus) e LV em pacientes 
estádio II e III, com resultados também equivalentes83.
Paralelamente às fluoropirimidinas orais, a adi-
ção de dois novos quimioterápicos (oxaliplatina e 
irinotecano) no tratamento do câncer colorretal 
metastático (CCRm) com bons resultados trouxe a 
possibilidade de melhorar ainda mais os resultados da 
adjuvância. A oxaliplatina foi avaliada em associação 
com 5-FU (infusional) e LV (esquema FOLFOX4 versus 
5FULV2 por 12 ciclos) no estudo MOSAIC (Multicenter 
International Study of Oxaliplatin/5-FU/Leucovorin 
in Adjuvant Treatment of Colon Cancer). Com 1.123 
pacientes em cada braço, a SLD em 3 anos foi a maior 
do grupo que recebeu a oxaliplatina (78,2% versus 
72,9%, p = 0,002)84. O desfecho de SLD em 3 anos, 
utilizado no estudo MOSAIC, foi uma novidade nos 
estudos de adjuvância em câncer de cólon, possibi-
litando maior agilidade na análise dos resultados.Análise individual de 20.898 pacientes tratados em 
18 estudos randomizados de fase III estabeleceu esse 
desfecho como válido, pois se correlaciona com a SG 
em 5 anos85. Posteriormente, a análise de SLD em 2 
anos também foi validada86. 
Os resultados finais do MOSAIC confirmaram o 
benefício com 20% de ganho de SLD em 5 anos (73,3% 
versus 67,4%, p = 0,003) e 16% de ganho de sobrevida 
em 6 anos (78,5% versus 76%, p = 0,046). A diferença 
ficou clara entre pacientes estádio III, porém não 
houve diferença em relação aos pacientes estádio II87.
Reforçando o papel da oxaliplatina na adjuvância 
deve-se destacar o NSABP C-07, estudo com desenho 
parecido ao MOSAIC, porém comparando o esque-
ma com 5-FU em bolus Roswell Park com o mesmo 
esquema adicionando-se a oxaliplatina quinzenal 
(esquema FLOX). Com 2.407 pacientes, houve tam-
bém 20% de ganho de SLD (p < 0,004) com a adição 
da oxaliplatina, representando uma SLD em 3 anos 
de 76,1% contra 71,5% do grupo tratado apenas 
com 5-FU e LV88. Tanto o FOLFOX4 quanto o FLOX 
tornam-se opções padrão para adjuvância. Outros 
esquemas, como mFOLFOX6 e FOLFOX7, embora não 
estudados em grandes trabalhos na adjuvância, são 
comumente utilizados na prática clínica, pela maior 
conveniência (diminuindo ou eliminando o 5-FU em 
bolus, respectivamente) e menor toxicidade hemato-
lógica. Em relação ao FLOX, os pacientes devem ser 
monitorados para o aparecimento de diarreia, pois 
4,3% dos pacientes no NSABP C07 desenvolveram uma 
síndrome de injúria da parede intestinal (bowel wall 
injury, BWI) caracterizada por diarreia, desidratação 
e aparecimento de alterações radiológicas da parede 
intestinal, resultando muitas vezes em internações 
hospitalares. Tal síndrome ocorreu mais comumente 
em pacientes que receberam o esquema FLOX, idosos 
e em mulheres89. Dados do estudo de fase III, no ce-
nário adjuvante, com a associação de oxaliplatina e 
capecitabina em comparação ao 5-FU e LV em bolus 
sugerem que se trata de um esquema seguro90 e, em 
dados preliminares, também eficaz, com melhor SLD 
em 3 anos (67% versus 71%, p = 0,0045)91. 
Apesar da equivalência entre irinotecano e oxali-
platina na doença metastática, os resultados com o 
irinotecano no tratamento adjuvante foram negativos. 
O estudo coordenado pelo CALGB (Cancer and Leukemia 
Group B) (CALGB 89803) randomizou 1.264 pacientes 
estádio III para 5-FU e LV em bolus ou para esquema 
de 5-FU em bolus com adição de irinotecano (regime 
IFL). A adição de irinotecano não trouxe melhor SLD 
ou SG e acrescentou maior toxicidade grave (diarreia, 
Seção V | Tum
ores Sólidos
1739
neutropenia e neutropenia febril) e maior mortalidade 
ao tratamento (2,8% versus 1%)92. Outros dois estudos 
de fase III confirmaram a falta de eficácia do irinote-
cano na adjuvância. O estudo PETACC-3 (Pan-European 
Trial in Adjuvant Colon Cancer 3 trial) randomizou 
3.278 pacientes estádio II e III para esquema de 5-FU 
infusional sozinho e com irinotecano. A análise de 
2.094 pacientes estádio III não mostrou benefício de 
SLD em 5 anos (56,7% versus 54,3%, p=0,106) e SG 
em 5 anos (73,6% versus 71,3%, p=0,094)93. O estudo 
de fase III ACCORD-02 (Adjuvant Chemotherapy for 
Resected Colon Cancer at High Risk of Recurrence), 
com 400 pacientes estádio III randomizados, também 
para esquema infusional com e sem irinotecano, não 
mostrou aumento de SLD e SG94.
A lição aprendida com o irinotecano de que resul-
tados observados na doença metastática não neces-
sariamente se repetem nos estudos de adjuvância foi 
reforçada pela ausência, até agora, com os resultados 
apresentados, de benefício de incorporação de drogas 
de alvo molecular como o bevacizumabe (anticorpo 
anti-VEGF) e cetuximabe (anticorpo anti-EGFR), 
discutidos com mais detalhes na sessão de trata-
mento metastático. No estudo NSABP C-08 a adição 
de bevacizumabe, embora segura95, não resultou 
em diferença de SLD (77% versus 76%)96. Da mesma 
maneira, não houve impacto do cetuximabe segundo 
dados recentemente apresentados, sendo que a adição 
desse anticorpo resultou em menor SLD (62,3% versus 
70,3%, p = 0,02) e tendência a menor SG (79,1% versus 
86,1%, p = 0,07)97.
Em relação ao estádio III, após tudo o que foi discuti-
do, temos as combinações FOLFOX4 (e suas variações), 
FLOX, e XELOX como opções padrão no tratamento 
adjuvante dos pacientes com câncer de cólon. Para 
pacientes que não toleram a oxaliplatina, justifica-se 
apenas a quimioterapia baseada em fluoropirimidina 
endovenosa (5-FU infusional ou em bolus, associado 
ao leucovorin) ou oral (capecitabina e UFT).
Muita discussão pode ser feita em relação à ad-
juvância em duas populações de pacientes: idosos 
e estádio II.
Pacientes idosos (idade maior que 70 anos) se 
beneficiam de quimioterapia baseada em fluoropiri-
midinas da mesma maneira que pacientes mais jovens, 
conforme metanálise que incluiu 3.351 pacientes de 
7 estudos randomizados de fase III98. Não se observou 
maior toxicidade nos idosos. Esses dados confir-
mam os benefícios em idosos, porém são resultados 
aplicáveis a pacientes incluídos em estudos clínicos 
randomizados, não necessariamente semelhantes 
aos pacientes rotineiramente tratados, comumente 
com menor desempenho funcional e maior número de 
outras doenças não oncológicas. A análise do banco 
de dados populacional em pacientes idosos estádio 
III, não apenas oriundos de estudos randomizados, 
também confirma os benefícios da adjuvância99. A 
presença de comorbidades se associa a menor sobrevida 
após a cirurgia em pacientes operados com câncer 
de cólon100. Todavia, estudo de coorte de pacientes 
idosos com câncer de cólon estádio III, a partir do 
banco de dados SEER (Surveillance, Epidemiology, 
and End Results-Medicare database), sugere que 
apesar da presença de comorbidades (especialmente 
insuficiência cardíaca) se associar a menor chance 
do paciente receber quimioterapia adjuvante, há au-
mento de sobrevida para a população idosa tratada101. 
Esses dados, juntamente com os benefícios claros da 
adjuvância, melhor controle das comorbidades e au-
mento do número de idosos com diagnóstico de CCR 
talvez justifiquem o maior emprego de quimioterapia 
adjuvante nos idosos, embora isso seja ainda um 
fator limitante102. Análise populacional mais recente 
confirma a eficácia da adjuvância em idosos estádio 
III, apesar da demonstração de queda da magnitude 
do benefício com o avançar da idade103. Pacientes 
idosos têm maior chance de não completarem toda 
a adjuvância proposta, o que pode trazer impacto 
negativo na sobrevida104.
Na análise do benefício da adjuvância com oxa-
liplatina em idosos as dúvidas são maiores. Sabe-se 
que com o uso de FOLFOX4 há maior toxicidade nos 
idosos, embora sem aparente pior resultado, conforme 
análise que incluiu pacientes com CCR em adjuvância 
e metastáticos105. Recente análise do banco de dados 
ACCENT (mais de 12.500 pacientes de 6 estudos ran-
domizados de fase III), avaliando os 2.170 pacientes 
com idade maior que 70 anos, não mostrou melhor 
SLD e SG para os pacientes tratados com a associação 
à oxaliplatina106. Isso não significa necessariamente 
que pacientes com mais de 70 anos não devam receber 
quimioterapia baseada em oxaliplatina, mas sim que 
tais pacientes devam ser muito bem selecionados, 
considerando-se o risco de recidiva, presença de co-
morbidades, desempenho funcional e a expectativa 
de vida estimada. 
12
3 
 | 
 
Tu
m
or
es
 d
o 
Có
lo
n
1740
Em relação ao estádio II, nos primeiros estudos de 
adjuvância, os resultados já eram controversos. Nos 
estudos com 5-FU e levamisole por 1 ano do NCCTG 
e NGCG não houve benefício para o estádio II61,62. O 
estudo do Intergroup 0035 com 318 pacientes estádio 
II, randomizados para 5-FU e levamisole, mostrou 
redução de recorrência de 31%, embora sem signi-
ficância (p = 0,10), e os dados de sobrevida foram 
negativos107. A análise combinada dos pacientes estádio 
II do Intergroup 0035 e do NCCTG (somando um total 
de 403 pacientes) revelouredução de recorrência de 
38% (p = 0,02) sem benefício em sobrevida. A falta 
de ganho de sobrevida foi atribuída pelos próprios 
autores ao maior número de mortes não relacionadas 
ao câncer no grupo submetido à adjuvância e ao maior 
número de cirurgias de resgate com intuito curativo 
realizadas no grupo controle107. Utilizando-se de 
5-FU e LV, o NSABP C-03 mostrou maior SLP e SG nos 
pacientes estádio II69.
No final dos anos 90, duas metanálises tentaram 
esclarecer essas dúvidas. No IMPACT B2 (International 
Multicenter Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials) 
foram combinados os resultados de 1.016 pacientes com 
tumores T3-4 N0 M0, incluídos em 5 estudos tratados 
com 5-FU e LV. Com mais de 5 anos de seguimento, 
não houve benefício estatístico em sobrevida livre de 
eventos (recidiva, segundo tumor primário ou morte) 
e sobrevida global. Numericamente, a SG em 5 anos 
foi de 82% no grupo tratado, e 80% do grupo da ob-
servação, o que significou que 50 pacientes deveriam 
ser tratados para se obter cura em um paciente108. Na 
análise de 1.565 pacientes, que compilou os resultados 
de 4 estudos do NSABP (C-01, C-02, C-03 e C-04 em 
que 41% dos pacientes correspondiam a estádio II), 
houve redução de 30% de mortalidade, independente 
da presença ou não de fatores prognósticos clínicos 
adversos (obstrução, perfuração ou extensão a órgãos 
adjacentes, presentes em 26% da amostra)109. Nos 
pacientes sem fatores prognósticos clínicos adversos, 
a redução do risco foi proporcionalmente maior nos 
pacientes com essas características (32% versus 20%) 
e numericamente representou 5% (de 82% para 87% e 
de 70% para 75%, respectivamente)109. Os resultados 
das análises do IMPACT B2 e dos estudos do NSABP 
são conflitantes, mas evidenciam que um benefício 
de sobrevida, se realmente existente, é pequeno, 
equivalendo a 2 a 5%. A dúvida permanecia, e análise 
do banco de dados SEER mostrou que mesmo sem 
evidência clara, a quimioterapia foi utilizada em 27% 
de 3.151 pacientes estádio II sem fatores prognósti-
cos adversos, com maior sobrevida para os pacientes 
tratados (78% versus 75%), porém sem significância 
estatística110.
Nos anos 2000, metanálise de 7 estudos rando-
mizados (para 5-FU com LV ou levamisole versus 
observação), avaliou 1.440 pacientes com estádio 
II111. Os pacientes foram os mesmos do IMPACT B2108, 
acrescidos de pacientes de outros dois estudos já ci-
tados61,65. Houve ganho de SLD (72% versus 76%, p = 
0,049), porém sem ganho de SG (80% versus 81%, p = 
0,1127)111. Outra metanálise, do CCOPEBC (Cancer Care 
Ontario Program in Evidence-Based Care), procurou 
avaliar essa questão, utilizando estudos após 1987 
(em 1988 já havia outra metanálise, já citada, com 
estudos anteriores a 198757). A avaliação de 4.187 
pacientes estádio II revelou que apesar do ganho de 
SLD não havia benefício de sobrevida global (razão de 
risco de 0,87, IC 95% 0,75 a 1,10, p = 0,07)112.
O estudo QUASAR, com enfoque em pacientes com 
indicação incerta de quimioterapia adjuvante (3.239 
pacientes, sendo 91% pacientes estádio II, o que 
representa 2.963 pacientes com câncer colorretal), 
randomizou pacientes para tratamento adjuvante 
com 5-FU e LV ou observação. Como um todo, houve 
22% de redução de recorrência e 18% de redução de 
mortalidade com a quimioterapia. No subgrupo apenas 
de pacientes estádio II com câncer de cólon (2.146 
pacientes) houve menor recorrência em 2 anos (risco 
relativo de 0,71, IC 95% 0,49 a 1,01) e tendência a 
menor sobrevida (risco relativo de 0,86, IC 95% 0,66 
a 1,12). A magnitude de ganho de sobrevida em 5 
anos estimada foi de 3,6%113.
A resposta definitiva sobre o real benefício do 
tratamento adjuvante talvez nunca seja esclarecida 
por um estudo randomizado, pois provavelmente o 
benefício real é pequeno e, para provar isso, o número 
de pacientes necessário é enorme (para ganho de 
2%, com poder de 90% e significância de 5%, 9.680 
pacientes seriam necessários)114.
Diversas características clínico-patológicas foram 
associadas com pior prognóstico em pacientes com 
estádio II. Apesar da influência desses fatores no 
prognóstico, não há evidência que indique que os 
pacientes estádio II com essas características se bene-
Seção V | Tum
ores Sólidos
1741
ficiem mais da quimioterapia adjuvante, ou seja, que 
esses fatores prognósticos sejam também preditivos.
As recomendações da ASCO, em 2004, sugeriram 
que para pacientes estádio II o tratamento adjuvante 
deveria ser discutido para pacientes com os seguintes 
fatores de risco: poucos linfonodos avaliados, tumores 
T4, perfuração e histologia pouco diferenciada114. 
Outros fatores como invasão linfovascular e perineu-
ral, obstrução, margens exíguas ou comprometidas e 
CEA pré-operatório elevado não foram considerados 
nessa recomendação, embora sejam citados em outras 
revisões e muitas vezes utilizados na prática clínica.
Além das características clinicopatológicas, di-
versos fatores moleculares têm sido estudados. Um 
dos mais promissores é a pesquisa de instabilidade 
microssatélite. A presença da instabilidade (denotando 
deficiência de genes de reparo de DNA) associa-se com 
melhor prognóstico e maior sobrevida. Tumores com 
instabilidade satélite de alta frequência apresentam as 
seguintes características: acometimento mais comum 
do cólon proximal, pouco diferenciados e/ou tipo 
celular mucinoso, presença de infiltração linfocítica 
peritumoral e aneuploidia15.
Estudo que avaliou a presença de instabilidade mi-
crossatélite, em 570 pacientes oriundos de cinco estudos 
de fase III de adjuvância, mostrou que a instabilidade de 
alta frequência estava presente em 16,7% dos pacientes 
e se correlacionava com melhor sobrevida em relação 
aos pacientes estáveis ou com instabilidade de baixa 
frequência (razão de risco de 0,31, p = 0,004). Além 
disso, pacientes com instabilidade de alta frequência 
não apresentaram benefício da quimioterapia baseada 
em 5-FU, diferentemente dos outros grupos15. Outro 
estudo menor e uma revisão sistemática apontaram 
resultados semelhantes115,116. Mais recentemente, aná-
lise mostrou não só ausência de benefício de SLD da 
quimioterapia baseada em 5-FU em pacientes com 
instabilidade microssatélite como também menor SGl 
nos pacientes com instabilidade e estádio II tratados 
(razão de risco de 2,95, p = 0,04)117.
Revisão apresentada da ASCO de 2010 propõe que 
pacientes estádio II com instabilidade microssatélite 
de alta frequência não devam receber quimioterapia 
adjuvante. Nos pacientes com instabilidade de baixa 
frequência ou estáveis, as características clínico-
patológicas prognósticas devem ser consideradas 
(margens positivas, menos que 12 linfonodos avaliados, 
presença de invasão linfovascular, tumores pouco 
diferenciados, tumores T4, obstrução e perfuração) 
e deve-se realizar a discussão em conjunto com o 
paciente. Informações moleculares podem, no futuro, 
ajudar nessa decisão. Um exemplo é a análise do perfil 
genético (ColoPrint), que parece ser promissora como 
definidora de prognóstico, sendo superior as caracte-
rísticas clínico-patológicas118. São necessários estudos 
randomizados que validem tal proposta.
Por fim, convém destacar que o tratamento ad-
juvante, quando indicado, deve ser iniciado o mais 
precocemente possível após a cirurgia, baseando-se em 
dados de metanálise recente, com 15.410 pacientes, 
que demonstrou que a cada 4 semanas de atraso para 
o início da adjuvância há diminuição da SG e SLD119.
DOENÇA METASTÁTICA - TRATAMENTO 
QUIMIOTERÁPICO PALIATIVO
Até o início da década de 1990, o melhor cuidado 
de suporte clínico era considerado como uma opção 
válida para o tratamento do câncer colorretal me-
tastático, sendo a sobrevida mediana dos pacientes 
entre 5-6 meses. A incorporação de quimioterápicos 
como o 5-fluorouracil, irinotecano, oxaliplatina e, 
mais recentemente, de drogas antiangiogênicas e de 
alvo molecular como o bevacizumabe, cetuximabe e 
panitumumabe trouxe uma grande melhora desse 
cenário, com melhorasignificativa das taxas de so-
brevida mediana e qualidade de vida desses pacientes, 
bem como aumento das taxas de cura em populações 
selecionadas.
5-Fluorouracil
O primeiro e mais importante passo no tratamento 
quimioterápico da doença colorretal ocorreu em 1957, 
na Universidade de Wisconsin, com o desenvolvimento 
do 5-fluorouracil pelo doutor Charles Heidelberger56. No 
ano seguinte, o primeiro estudo clínico com o uso desse 
quimioterápico em 103 pacientes, com diversas neopla-
sias malignas, já trazia relatos de atividade da droga, 
com resposta clínica e radiológica, especialmente 
nos pacientes que desenvolviam alguma toxicidade 
ao longo do tratamento120. Dentre os casos relatados 
por Curreri AR et al, destaca-se o caso de um paciente 
masculino de 56 anos de idade com diagnóstico de 
câncer retal avançado, inoperável e com metástase 
12
3 
 | 
 
Tu
m
or
es
 d
o 
Có
lo
n
1742
próxima a colostomia que, após 2 ciclos de tratamento 
apresentou resposta clínica completa da metástase e 
regressão da lesão retal. Trata-se do primeiro caso de 
resposta documentado ao 5-fluorouracil em pacientes 
com câncer colorretal avançado. 
A partir desses resultados iniciais, muitos outros 
se seguiram, buscando o ajuste da dose e do esquema 
de tratamento. A ideia de combinação do 5-FU com 
outros quimioterápicos objetivando melhores resulta-
dos começou a surgir nos anos 1970, sendo descritos 
estudos com Ara-C121, metil-CCNU (semustina)122,123, 
semustina e vincristina124,125, mitomicina-C126,127 e ci-
clofosfamida128. A associação de semustina, vincristina 
e 5-FU (esquema MOF), pela maior taxa e duração de 
resposta, tornou-se uma opção de tratamento aceita, 
sendo esse o esquema utilizado no primeiro estudo 
randomizado de tratamento adjuvante do câncer 
colorretal (NSABP C01)58,129. Na década de 80, outros 
esquemas de associação foram tentados, como com a 
cisplatina130,131 e dacarbazina132, ambos sem sucesso, e 
com o metotrexato, com resultados controversos131,133. 
Além disso, as combinações de 5-FU com semustina 
e/ou mitomicina-C se mostraram não eficazes em 
estudos maiores134,135. Na década de 1990 foram pu-
blicados os resultados finais que descartaram o papel 
da combinação do 5-FU com o interferon alfa-2b136,137.
Cabe comentar uma discussão comum nos anos 
1970 e 1980 em relação ao papel de iniciar a quimio-
terapia para pacientes assintomáticos. Estudo com 
183 pacientes assintomáticos randomizados para 
início imediato (quimioterapia baseada em 5-FU) 
ou espera do aparecimento de sintomas para o início 
do tratamento demonstrou maior sobrevida. Embora 
apenas 60% dos pacientes no grupo expectante tenham 
recebido tratamento, o tratamento precoce associou-
-se a maior sobrevida, maior intervalo assintomático 
e maior sobrevida livre de progressão138. A mediana 
para início de sintomas no grupo expectante foi de 
2 meses (variando de 0 a 29 meses)138. Contrapondo 
esses dados, metanálise de dois estudos com esquemas 
mais comuns com 5-FU (associado a leucovorin) não 
mostrou diferenças em sobrevida global e sobrevida 
livre de progressão entre tratar pacientes assintomá-
ticos ou apenas quando desenvolvessem sintomas139.
Paralelamente a essas publicações, estudos expe-
rimentais trouxeram maior conhecimento dos meca-
nismos de ação do 5-FU e, como citado previamente, 
sugeriu-se que a adição de leucovorin poderia melhorar 
o efeito citotóxico da droga67,68. A comprovação clínica 
dessa hipótese foi mostrada em estudo com 130 pa-
cientes com CCRm randomizados para quimioterapia 
com 5-FU em bolus, associado ou não ao leucovorin 
(LV). A taxa de resposta (TR) da associação foi sig-
nificantemente maior (33% versus 7%, p < 0,0005), 
assim como a sobrevida mediana global (SGm) (12,6 
versus 9,6 meses). A toxicidade gastrointestinal e 
mucosite chamavam mais atenção com o uso da associa-
ção140. Estudo do GITSG (Gastrointestinal Tumor Study 
Group)141 com um número maior de pacientes (343 no 
total) abordou a mesma questão da associação do LV e 
foi um dos primeiros trabalhos a questionar o papel do 
uso de dose alta ou baixa dessa droga, pela evidência 
farmacológica de que doses altas de leucovorin (500 
mg/m2) levariam a maior estabilidade do complexo 
ternário67. Novamente, os benefícios da associação em 
termos de taxa de resposta foram demonstrados (TR 
de 30,3% no grupo de alta dose de LV versus 18,8% 
no grupo de dose baixa de LV versus 12,1% no grupo 
de 5-FU isolado), porém a sobrevida entre os três 
grupos não foi estatisticamente diferente, embora 
com tendência para o grupo de dose alta. Somente na 
década de 1990 o resultado de importante metanálise 
(Advanced Colorectal Cancer Meta-analysis Project) 
consolidou o benefício da associação de 5-FU e LV. 
Na análise de dados individuais de 1.381 pacientes 
observou-se maior taxa de resposta com a associação 
de LV (11% versus 23%, p < 10-7), porém sem revelar 
ganho de sobrevida142. Em metanálise do mesmo grupo 
de publicação mais recente, englobando um número 
maior de estudos e totalizando 3.300 pacientes, o 
ganho de taxa de resposta se manteve (11% versus 
21%, p < 0,0001) e a evidência de ganho de sobrevida, 
embora modesta, se comprovou (10,5 versus 11,7 
meses, p = 0,004)143.
Uma vez esclarecido o benefício da associação 
com o uso de LV, restavam dúvidas de qual o melhor 
esquema a ser utilizado associado ao 5-FU em bolus e 
também do benefício adicional em se utilizar o 5-FU 
em esquema infusional. Entre os diversos esquemas 
de associação de 5-FU em bolus com o LV, dois se des-
tacaram e se consolidaram: o regime da Mayo Clinic 
(5-FU 425 mg/m2 + LV 20 mg/m2 D1 a D5, a cada 4 
semanas), utilizado pelo NCCTG (North Central Cancer 
Treatment Group)131 e o regime Roswell Park (5-FU 500 
mg/m2 + LV 500 mg/m2 semanal, por 6 semanas a cada 
8 semanas), utilizado pelo GITSG (Gastrointestinal 
Seção V | Tum
ores Sólidos
1743
Tumor Study Group)141,144. Estudo comparativo entre 
esses dois esquemas (Mayo versus Roswell Park) 
mostrou semelhantes taxas de resposta (35% versus 
31%) e sobrevida global mediana (9,3 versus 10,7 
meses). A diferença observada (p < 0,05) foi no perfil 
de toxicidade, com índices de leucopenia e estomatite 
maiores no grupo Mayo e diarreia e hospitalizações 
por toxicidade maiores no grupo Roswell Park145. Em 
relação aos aspectos econômicos, o esquema semanal 
representava custos maiores145. 
A ideia do uso infusional (IC) do 5-FU partiu da 
evidência existente de que a administração da qui-
mioterapia por infusão contínua aumentaria o tempo 
de exposição das células tumorais ao 5-FU, com au-
mento da dose total tolerada e menor neutropenia em 
relação aos esquemas em bolus, apesar do aumento da 
síndrome de mão-pé146. Havia também resultados de 
maiores taxas de resposta com o uso IC do 5-FU146,147, 
além de estudos de fase II que mostravam segurança 
e eficácia do 5-FU infusional em associação com o 
LV148,149. Nesse contexto, o French Intergroup Study, 
liderados pelo doutor de Gramont, conduziu estudo 
com 448 pacientes comparando o esquema infusional 
(5FULV2, posteriormente batizado de regime “de 
Gramont) com o esquema Mayo clássico. Os resulta-
dos foram favoráveis ao esquema infusional, embora 
sem demonstração de ganho de sobrevida, em termos 
de maior taxa de resposta (32,6% versus 14,4%, p = 
0,0004) e menor incidência de toxicidades, especial-
mente leucopenia, diarreia e mucosite150. Metanálise 
posteriormente publicada com dados individuais de 
1.219 pacientes confirmou a maior taxa de resposta 
com o esquema infusional em relação ao bolus (22% 
versus 14%, p = 0,0002) e revelou um modesto, mas 
significante, ganho de sobrevida (12,1 versus 11,3%, 
p = 0,04)151. O esquema infusional teve perfil de toxi-
cidade mais favorável, exceto pela síndrome mão-pé, 
mais frequente no esquema IC (34% versus 13%)151.
Com conclusão de todos os trabalhos envolvendo o 
5-FU, até aqui apresentados, fica claro o benefício de 
ganho de sobrevida, que foi reforçado por metanáliseque reuniu dados de 7 estudos randomizados com 
pacientes individuais, demonstrando 35% de redução 
de morte quando comparado o uso de quimioterapia 
em relação ao melhor cuidado de suporte clínico152. 
Como já citado, a biomodulação do 5-FU (com o leu-
covorin) e o uso de infusão contínua contribuem para 
os melhores resultados.
Fluoropirimidinas orais
Como tentativa de melhora dos resultados obtidos 
com o 5-FU e considerando o contexto histórico da 
época, em que o ganho de sobrevida conferido pelo 
uso infusional da droga151 e pela biomodulação com 
o leucovorin143 ainda não eram claros no início dos 
anos 2000, surgem pesquisas com o uso de fluoropi-
rimidinas orais, com destaque para a capecitabina e 
o uracil-tegafur (UFT).
A capecitabina trazia a ideia de, além de manter uma 
exposição prolongada ao 5-FU e ser mais conveniente 
pela administração por via oral, poder aumentar a 
concentração do 5-FU pelo fato da conversão da droga 
ocorrer preferencialmente dentro da célula tumoral, 
o que foi demonstrado em estudo in vivo153.
Nesse cenário, dois estudos de fase III randomiza-
dos154,155, com desenho e tamanho da amostra seme-
lhantes (cerca de 600 pacientes), foram conduzidos 
para demonstrar a equivalência da capecitabina (na 
dose de 2,5 g/m2 ao dia, dividida em duas tomadas 
diárias, por 14 dias, a cada 21 dias) ao 5-FU em bolus 
associado ao leucovorin (esquema Mayo). O objetivo 
primário era a taxa de resposta. Ambos os estudos 
apontaram equivalência dos esquemas em termos de 
tempo para progressão e sobrevida mediana global. 
O estudo conduzido por Van Cutsem E et al mostrou 
taxas de resposta equivalentes (18,9% versus 15%)155, 
diferentemente do estudo liderado por Hoff PM et al 
que revelou maiores taxas de resposta em favor da ca-
pecitabina (25,5% versus 11,6%, p = 0,005)154. A análise 
combinada dos 2 estudos posteriormente confirmou o 
ganho de taxa de resposta em favor da capecitabina156.
Outra f luoropirimidina oral que foi comparada 
ao 5-FU foi o UFT (combinação de tegafur, uma pró-
-droga do 5-FU e a uracila, um inibidor competitivo 
da dihidropirimidina desidrogenase - DPD). Dois 
grandes estudos, respectivamente com 816157 e 380158 
pacientes, compararam o UFT (300 mg/m2/dia) e 
leucovorin (75 a 90 mg/dia) administrados por 28 
dias, a cada 35 dias ao esquema Mayo clássico. Ambos 
demonstraram equivalência entre os esquemas, com 
perfil de toxicidade favorável ao UFT. 
Oxaliplatina e irinotecano
Os avanços conquistados com a quimioterapia no 
CCRm estimularam a pesquisa de novos quimioterápicos 
e aqui destacam-se a oxaliplatina e o irinotecano, com 
resultados que se consolidaram a partir do ano 2000.
12
3 
 | 
 
Tu
m
or
es
 d
o 
Có
lo
n
1744
A oxaliplatina, agente da família das platinas, 
já havia mostrado benefício no CCRm em pequenos 
estudos de fase II em pacientes virgens ou que já 
haviam recebido algum tratamento para doença me-
tastática, com taxas de resposta variando de 10 a 24% 
em monoterapia159-161, e de 20 a 50% em combinação 
com o 5-FU e LV162-164. Com base nesses resultados, 
um estudo de fase III foi conduzido com o objetivo 
primário de demonstrar ganho de sobrevida livre de 
progressão (SLP) da combinação da oxaliplatina (85 
mg/m2) ao esquema infusional de 5-FU (5FULV2, já 
descrito anteriormente150) em primeira linha de CCRm. 
Essa combinação ficou conhecida como FOLFOX4. Com 
a inclusão de 420 pacientes, esse estudo demonstrou 
ganho de SLP (6,0 versus 9,0 meses, p = 0,0003) e me-
lhor taxa de resposta (22,3 versus 50,7%, p = 0,0001) 
para o esquema FOLFOX4. A sobrevida global media-
na, embora numericamente favorável à combinação 
de três drogas (14,7 versus 16,2 meses) não atingiu 
significância estatística, sendo a hipótese levantada 
pelos próprios autores a presença de cross-over e de 
outro tratamento efetivo após a progressão no braço 
controle. A análise dos dados do estudo mostra que 
37% dos pacientes no grupo controle receberam algum 
outro tratamento após a progressão (com oxaliplatina 
e/ou irinotecano)165. Os melhores resultados com o 
FOLFOX4 foram acompanhados de maiores toxicida-
des, especialmente neutropenia e diarreia graus 3 e 
4 e neuropatia sensorial grau 3. O esquema FOLFOX4 
segue como o esquema que normalmente é utilizado 
nos estudos clínicos comparativos, porém na prática 
clínica diversas combinações foram estudadas, sendo o 
mFOLFOX6 o esquema mais comumente utilizado166,167. 
Na ausência de disponibilidade de bombas de infusão 
para o 5-FU, estudos de fase II suportam o uso de 
combinações de oxaliplatina e 5-FU em bolus (Mayo 
modificado com oxaliplatina, bFOL, NordicFLOX e 
mFLOX) como alternativas168-171. 
O uso da oxaliplatina trouxe o problema da neuropa-
tia cumulativa. Tentando-se superar isso, os conceitos 
de tratamento intermitente no CCRm sugiram. Como 
primeira estratégia, a ideia de se parar a oxaliplatina 
(continuando apenas o 5-FU), reintroduzindo-a na 
progressão, foi avaliada no estudo OPTIMOX1. Foram 
randomizados 620 pacientes em primeira linha para 
duas estratégias: FOLFOX4, utilizado até a progres-
são; ou FOLFOX7, por 6 ciclos, manutenção sem a 
oxaliplatina por 12 ciclos e reintrodução do FOLFOX7. 
Em relação à SLP, TR e SGm os braços não diferiram, 
porém o grupo da manutenção apresentou menores 
taxas de toxicidades graus 3 e 4 após o sexto ciclo 
de quimioterapia, validando-se essa possibilidade 
no tratamento do CCRm ao se utilizar esquemas tipo 
FOLFOX172. A outra estratégia foi a ideia de parar 
totalmente a quimioterapia (ideia já investigada 
anteriormente quando havia apenas o 5-FU, e que 
se mostrou factível, sem impactar a sobrevida173), 
avaliada no estudo OPTIMOX2 (agora com esquemas 
“mais recentes” com 5-FU e oxaliplatina). Nesse pe-
queno estudo de fase II randomizado (inicialmente 
desenhado como fase III, mas que foi alterado devido 
aos bons resultados com drogas de alvo molecular), em 
que também se avaliava o papel do uso do celecoxib 
junto com a quimioterapia, a SLP da estratégia de 6 
ciclos de FOLFOX7, sem nenhuma terapia de manu-
tenção após, foi inferior ao reportado no OPTIMOX1 
em termos de sobrevida global, o que questiona o 
papel da parada total da quimioterapia174. Hoje em 
dia a estratégia com quimioterapia de manutenção 
é a mais aceita, como será visto a seguir. 
Outra maneira de tentar contornar o problema da 
neuropatia foi com o uso preventivo, antes e depois 
da aplicação de oxaliplatina, de infusões de cálcio 
(Ca) e magnésio (Mg). Estudo francês retrospectivo 
e não cego, que incluiu pacientes recebendo qui-
mioterapia baseada em oxaliplatina, comparou 96 
pacientes tratados com infusão de gluconato de cálcio 
(1 g) e sulfato de magnésio (1 g), antes e depois da 
oxaliplatina, com 65 pacientes que não receberam 
essa intervenção. Observou-se menor incidência de 
neuropatia grau 3 no grupo que recebeu Ca e Mg, 
sem aparente modificação da eficácia175. O valor 
de tal estratégia foi avaliado no estudo CONCEPT 
(Combined Oxaliplatin Neuropathy Prevention Trial) 
que também estudava o papel da estratégia OPTIMOX1 
incorporando-se agora um anticorpo monoclonal à 
quimioterapia (bevacizumabe, citado abaixo). Na 
análise interina verificou-se menor taxa de resposta 
no grupo que recebia Ca e Mg, o que resultou no fe-
chamento precoce desse estudo e de outro estudo de 
fase III (North Central Cancer Treatment Group trial, 
N04C7), que estudava o efeito de Ca e Mg no cenário 
adjuvante176. Tal questão permaneceu em debate entre 
os grupos francês177 e americano176, até a divulgação 
dos resultados finais dos estudos CONCEPT e N04C7 
que confirmaram os efeitos da infusão de Ca e Mg na 
Seção V | Tum
ores Sólidos
1745
prevenção de neuropatia tardia, sem aparentemente 
comprometer a eficácia da quimioterapia (tendo-se 
como limitação o menor número de pacientes em 
relação ao planejado inicialmente, em razão do fecha-
mento prematuro dos estudos)178,179. Vale destacar que 
o estudo CONCEPT reforça a estratégia OPTIMOX1 (coma associação de quimioterapia baseada em oxaliplatina 
e bevacizumabe), mostrando que a parada apenas da 
oxaliplatina não compromete a SLP178.
Paralelamente ao desenvolvimento da oxaliplatina 
surgiu o irinotecano, droga da classe das camptote-
cinas. O papel do irinotecano como monoterapia no 
tratamento de primeira linha do CCRm foi demons-
trado em diversos estudos de fase II180-183. As taxas 
de resposta observadas variaram de 17 a 32%. O uso 
do irinotecano em segunda linha (após falha a 5-FU) 
também trouxe bons resultados em estudos de fase 
II181-186, que se confirmaram em dois grandes estudos 
de fase III187,188. Nesses dois estudos, o irinotecano 
foi comparado em segunda linha após falha a 5-FU, 
respectivamente, ao melhor cuidado de suporte clínico 
e IC de 5-FU. Ambos estudos mostraram ganho de 
sobrevida (SG1a: 36,2% versus 13,8%, p = 0,0001 e 
SG1a: 45% versus 32%, p = 0,035, respectivamente). Os 
resultados favoráveis da droga em primeira e segunda 
linha metastática (em monoterapia) e estudo de fase 
I com a combinação ao 5-FU189 motivaram a realização 
de estudo de fase III em primeira linha metastática. 
Conduzido por Saltz et al, 683 pacientes com CCRm 
virgens de tratamento, foram randomizados entre três 
braços de tratamento: combinação de irinotecano, 
5-FU e LV (esquema IFL), esquema Mayo clássico e 
irinotecano monodroga. O desfecho primário foi SLP. 
Os resultados foram estatisticamente favoráveis para 
a combinação (IFL), com melhor SLP (7,0 versus 4,3 
versus 4,2 meses), TR (50% versus 28% versus 29%) e 
SG (14,8 versus 12,6 versus 12 meses, p = 0,04 para IFL) 
do que os grupos que receberam Mayo e irinotecano 
isolado (e que apresentaram resultados equivalentes). 
Interessante é que o benefício de sobrevida global 
foi observado apesar de 56% do grupo tratado com 
5FU e LV ter recebido irinotecano em segunda linha, 
o que tem impacto comprovado, conforme relatado 
anteriormente. Em termos de toxicidade, o esquema 
IFL revelou menores taxas de mucosite, neutropenia e 
neutropenia febril, porém maior taxa de diarreia grau 
3 do que os demais grupos. As taxas de diarreia grau 
4 foram semelhantes entre os grupos190.
A experiência com o uso de esquemas infusionais 
como 5FULV2 e os diferentes esquemas de FOLFOX 
logo trouxeram a ideia de combinar o irinotecano 
aos esquemas de IC de 5-FU. Estudo que incluiu 387 
pacientes em primeira linha de tratamento comparou 
o esquema 5FULV2 sem e com a adição do irinotecano 
(esquema conhecido como FOLFIRI). De maneira 
muito semelhante ao que foi visto com o FOLFOX4, a 
quimioterapia com FOLFIRI resultou em maiores ta-
xas de resposta (49% versus 31%, p < 0,001) e tempo 
para progressão (6,7 versus 4,4 meses, p < 0,001), 
com ganho de sobrevida significantemente maior 
(17,4 versus 14,1 meses, p = 0,031)191. Estratégia de 
alternar o tratamento com FOLFIRI com períodos de 
descanso a cada 2 meses parece ser uma alternativa 
que não traz impactos negativos em sobrevida em 
ralação ao FOLFIRI contínuo, conforme relatado em 
estudo randomizado com 336 pacientes192.
Tendo as duas opções bem estabelecidas em pri-
meira linha (FOLFOX e FOLFIRI), restava a definição 
do melhor esquema a ser utilizado inicialmente e o 
esclarecimento do real benefício de utilização desses 
esquemas em segunda linha. Um estudo randomizado 
de grande impacto, apesar do relativo pequeno número 
de pacientes (226), estudou as sequências de FOLFIRI, 
seguido de FOLFOX6 e FOLFOX6, seguidos de FOLFIRI 
na progressão. Desenhado com o objetivo primário 
de avaliar a SLP não houve diferenças entre os gru-
pos, porém o que chama mais atenção nesse estudo 
é a sobrevida global mediana, que foi superior a 20 
meses em ambos os grupos (21,5 versus 20,6 meses, 
p = 0,99) e as taxas de resposta na primeira linha, 
também semelhantes (56% para FOLFIRI e 54% para 
FOLFOX). Como análise secundária, TR em segunda 
linha foi superior para o esquema FOLFOX (15% para 
FOLFOX e 4% para FOLFIRI)193. Reforçando esses dados, 
o Gruppo Oncologico dell’Italia Meridionale (GOIM) 
conduziu um estudo de fase III com um número maior 
de pacientes para quimioterapia com FOLFIRI ou 
FOLFOX4, com doses um pouco diferentes do trabalho 
anterior. Os resultados foram semelhantes, embora 
com TR (ao redor de 35%) e SG (ao redor de 15 meses) 
numericamente inferiores ao relatado por Tournigand 
et al193,194. As diferenças entre os estudos talvez possam 
ser explicadas por uma maior proporção de pacientes 
(40%) não terem recebido um regime de segunda linha 
no estudo italiano. Analisando-se os pacientes que 
de fato receberam a segunda linha de quimioterapia, 
12
3 
 | 
 
Tu
m
or
es
 d
o 
Có
lo
n
1746
a SG foi maior nesse subgrupo, aproximando-se dos 
20 meses de sobrevida relatados no estudo francês194. 
Consolida-se então a ideia de que os pacientes que 
recebem ao longo do tratamento as três drogas (5-FU, 
oxaliplatina e irinotecano) têm maior sobrevida, o 
que também foi sugerido pela análise combinada de 
7 estudos randomizados de fase III195. A diferença 
entre os esquemas está no perfil de toxicidade, com 
mais efeitos adversos gastrintestinais e alopécia com 
o uso de FOLFIRI, e maiores taxas de trombocitopenia, 
neurotoxicidade e reações de hipersensibilidade com 
o uso de FOLFOX. 
Dois grandes estudos, o FOCUS196 (Fluorouracil, 
Oxaliplatin, CPT-11: Use and Sequencing) e o CAIRO197 
(Capecitabine, Irinotecan, Oxaliplatin) reforçaram a 
ideia de que melhor sobrevida poderia ser atingida 
com o uso ao longo do tratamento, de maneira com-
binada ou sequencial, das três drogas com eficácia em 
CCRm (fluoropirimidinas, irinotecano e oxaliplatina). 
Pacientes que recebiam inicialmente apenas mono-
terapia com fluoropirimidina apresentavam menor 
chance de receber todas as três drogas nas linhas 
subsequentes, sugerindo que iniciar o tratamento 
com esquemas combinados poderia trazer melhores 
resultados, aumentando a chance de exposição do 
pacientes a todas as drogas ativas. 
Outras dúvidas importantes que surgiram foram 
em relação à igualdade de esquemas infusionais tipo 
FOLFOX com esquemas em bolus como IFL (muito utili-
zado na América do Norte), e se havia algum papel entre 
as combinações entre as duas novas drogas sem o 5-FU 
(IROX) e com o 5-FU (FOLFOXIRI). Em relação à primeira 
questão, no estudo N9741 verificou-se inferioridade 
do IFL em relação ao FOLFOX, com maior toxicidade e 
menores taxas de resposta (31% versus 45%), tempo 
para progressão (6,9 versus 8,7 meses) e sobrevida 
global mediana (15 versus 19,5 meses)198. Mesmo 
com a redução de doses (esquema rIFL) os resultados 
inferiores se mantiveram199 e a atualização dos dados 
em cinco anos confirmou definitivamente200. Ainda no 
estudo N9741 fica também evidente a inferioridade 
do esquema IROX (com resultados semelhantes ao 
IFL), reservando essa combinação como opção para 
pacientes com doença metastática que não possam 
receber fluoropirimidinas. Por fim, a administração 
concomitante das três drogas (FOLFOXIRI) foi ava-
liada pelo Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO) em 
estudo de fase III com 244 pacientes em comparação 
com FOLFIRI em primeira linha201. Esse estudo incluiu 
uma população extremamente selecionada (pacientes 
ECOG 0-2 menores que 70 anos e pacientes ECOG 0 ou 1 
quando acima dos 70 anos) e observou uma das maiores 
taxas de resposta objetiva já relatadas em favor do 
FOLFOXIRI (41% versus 66%, p = 0,0002), as custas 
de maior toxicidade hematológica (neutropenia) e 
neurotoxicidade. A incidência de neutropenia febril 
não foi diferente entre os dois braços. As taxas de 
ressecção R0 de metástases hepáticas foram também 
superiores no grupo de três drogas, tornando essa uma 
opção quando o objetivo do tratamento da doença 
metastática incluir a possibilidade de ressecção de 
metástases ou a necessidade de altas taxas de respos-
ta. Os dados de sobrevida também foram favoráveis 
ao FOLFOXIRI (16,7 meses versus 22,6 meses, p = 
0,032)201, o que reforça o papel das três drogas parase atingir SG superior a 20 meses. Deve-se observar 
que a associação das três drogas em uma população 
não tão cuidadosamente selecionada e com esquema 
um pouco diferente de FOLFOXIRI, sem excluir o bolus 
de 5-FU, não mostrou resultados tão animadores em 
estudo do Hellenic Oncology Research Group (HORG)202. 
A análise, posteriormente publicada, do subgrupo 
de pacientes idosos (>65 anos) revelou resultados 
inferiores e maiores taxas de toxicidades graus 3 e 4 
em relação aos pacientes jovens, mostrando que se 
trata de um regime indicado para poucos pacientes203.
Sendo o 5-FU e capecitabina semelhantes em mo-
noterapia156, restava a comprovação da equivalência 
das associações com oxaliplatina e irinotecano. Em 
relação à oxaliplatina, os estudos TREE167 e o AIO 
Colorectal Study Group204 não mostraram diferenças 
em termos de sobrevida dos esquemas CapeOX e CAPOX 
quando comparados a mFOLFOX6 e FUFOX (esquemas 
infusionais), respectivamente. Outro estudo de fase 
III também revelou semelhança entre as combinações 
de XELOX e FOLFOX4 em primeira linha de tratamento, 
com SLP de 8,0 e 8,5 meses e SGm de 19,8 e 19,6 meses, 
respectivamente205. Metanálise com 3.494 pacientes 
confirmou a equivalência da capecitabina com o 5-FU 
quando associados à oxaliplatina em relação à sobrevida 
global e sobrevida livre de progressão, porém com me-
nor taxa de resposta206. Já a associação de capecitabina 
e irinotecano se mostrou inferior no estudo BICC-C 
(fase III), com menor SLP e SG e maiores toxicidades 
graus 3 e 4 (diarreia, desidratação e vômitos) para o 
esquema CapeIRI em relação ao FOLFIRI207. O estudo 
Seção V | Tum
ores Sólidos
1747
CAIRO também já havia mostrado grande incidência 
de diarreia graus 3 e 4 para essa combinação197. Com 
base nesses resultados não se recomenda a associação 
com capecitabina e irinotecano. Da mesma maneira, 
associar irinotecano, oxaliplatina e capecitabina como 
substituição ao FOLFOXIRI, embora com atividade, 
também não é recomendado, em vista de maiores 
taxas de toxicidades graves, em especial diarreia208.
Em relação ao UFT, as combinações com irinotecano 
e oxaliplatina também foram avaliadas, embora em um 
menor número de publicações. Baseadas em estudos 
fase II, essas combinações são aparentemente efetivas, 
com taxas de resposta ao redor de 40% e sobrevida 
mediana semelhante ao observado com o 5-FU209,210. 
Outra droga, além do UFT, a incorporar o tegafur é 
o S-1, muito utilizada em países orientais e que se 
mostrou eficaz em estudo fase II/III em associação ao 
irinotecano (esquema IRIS) e não inferior ao FOLFIRI 
em segunda linha de tratamento211. 
Raltitrexato
O raltitrexato, um inibidor direto da timidilato 
sintetase (TS), foi avaliado em comparação com 5-FU 
e LV (esquema Mayo) em estudo de fase III em doença 
avançada, demonstrando resultados equivalentes 
em termos de sobrevida, tempo para progressão e 
resposta212. Estudos fase II em combinação com iri-
notecano213 e oxaliplatina214,215 mostraram atividade 
desses esquemas, no entanto, os dados do PETACC-1 
em adjuvância sugeriram maior mortalidade com o 
uso do raltitrexato216, levando à suspenção do estudo. 
Os melhores resultados com combinações de quimio-
terapia baseada em 5-FU, e o surgimento de diversas 
novas drogas impediram maiores avanços com essa 
droga. Hoje, se aceita o raltitrexato como opção para 
pacientes com doença avançada que tenham alguma 
contraindicação ao 5-FU, como deficiência de DPD 
ou vasoespasmo coronariano associado ao uso de 
fluoropirimidinas.
Mitomicina-C
O uso da mitomicina-C (MMC) no CCRm vem sendo 
descrito desde os anos 60217. A maioria dos estudos 
mais recentes com essa droga foi conduzida pelos 
ingleses do Royal Marsden Hospital, liderados pelo 
doutor David Cunningham. Embora existam relatos 
em séries mais antigas de taxas de resposta de até 
23%218, dados mais atualizados mostraram 0% de 
resposta em pacientes refratários à 5-FU, sem qual-
quer impacto em sobrevida219. A associação de MMC e 
5-FU em primeira linha trouxe benefício, com maior 
taxa de resposta e maior tempo para falha ao trata-
mento, sem ganho de sobrevida218. A associação de 
MMC e 5-FU infusional para pacientes que já haviam 
recebido 5-FU trouxe taxas de resposta de 12,5% e 
9,7%, com benefício clínico (pacientes com alguma 
resposta e doença estável) de 42% e 35,5% em dois 
estudos distintos220,221. 
Devido à eficácia com a associação MMC e 5-FU infu-
sional, surgiu o interesse em pesquisar a substituição 
do 5-FU pela capecitabina. Em primeira linha, essa 
combinação mostrou-se eficaz, com taxa de resposta 
de 38% e estabilização da doença em mais 33,3% dos 
pacientes, tornando-se uma opção aceitável em caso 
de indisponibilidade de oxaliplatina e irinotecano222. 
Em terceira linha, tal esquema, após o uso de 5-FU, 
oxaliplatina e irinotecano, mostrou 15,2% de taxa de 
resposta e SGm de 9,3 meses em 36 pacientes tratados. 
Trata-se de um resultado interessante, mas que deve 
ser visto com cautela, em razão do pequeno número 
de pacientes, provavelmente muito bem selecionados, 
e dos resultados nulos de resposta reportados nesse 
mesmo cenário com a MMC219 e capecitabina223,224 
administradas isoladamente, bem como os resultados 
desanimadores reportados em série retrospectiva com 
28 pacientes, com apenas 4% de taxa de resposta da 
associação MMC e capecitabina225. Recente análise 
retrospectiva multicêntrica com 109 pacientes tratados 
com mitomicina, a maioria recebendo a droga em 3ª ou 
mais linhas de tratamento (42% em monoterapia e 58% 
em combinação, a maior parte com fluoropirimidina), 
demonstrou melhora sintomática em 12% dos casos, 
porém com TR radiológica de 0% e SG mediana de 4,6 
meses, muito semelhante aos 4,5 meses observados 
em pacientes, nesse mesmo cenário, tratados apenas 
com medidas de suporte226. Frente esses dados, deve-
-se questionar se há realmente papel dessa droga em 
tratamento de 3ª linha ou posterior.
Por fim, em primeira linha, recentemente estudo 
de fase III não mostrou benefício da adição de MMC 
à esquema mais atual contendo capecitabina e uma 
droga antiangiogênica (anti-VEGF)227.
Drogas de alvo molecular
 Um grande passo no avanço do tratamento do 
câncer foi dado com as teorias de angiogênese e te-
12
3 
 | 
 
Tu
m
or
es
 d
o 
Có
lo
n
1748
rapia antiangiogênica propostas pelo doutor Judah 
Folkman, em 1971228,229. Desde então diversas drogas 
de alvo molecular, não apenas com ação antiangio-
gênica, mas também com ações em receptores de 
membrana celular e em outras proteínas (como as 
tirosina-quinases), foram desenvolvidas, em especial 
no câncer colorretal.
 
Terapia direcionada contra o VEGF
A primeira dessas drogas aprovadas para o trata-
mento do CCRm foi o bevacizumabe (BEV), anticorpo 
monoclonal dirigido contra o fator de crescimento 
endotelial vascular ou VEGF (vascular endothelial 
growth factor). Estudo de fase II em CCRm mostrou 
que, quando adicionado à quimioterapia com 5-FU, o 
bevacizumabe resultou em maiores taxas de reposta, 
tempo para progressão e sobrevida global mediana em 
relação ao 5-FU isolado230. Publicada posteriormente, 
a análise combinada dos resultados desse e de mais 
dois estudos (incluindo cerca de 240 pacientes em 
cada braço) revelou que a adição do BEV ao 5-FU e 
LV (em bolus) trazia maior sobrevida global mediana 
(17,9 versus 14,6 meses, p = 0,008), maior sobrevida 
livre de progressão (5,6 versus 8,8 meses, p < 0,0001) 
e maior taxa de reposta (24,5 versus 34,1%, p = 0,019) 
em relação ao grupo sem o uso do anticorpo231.
O primeiro estudo fase III com o uso de bevacizu-
mabe em CCRm foi publicado em 2004. Inicialmente, 
composto por três grupos (IFL com e sem BEV e 5-FU/
LV com BEV), após a primeira análise interina o braço 
sem irinotecano foi abandonado, pois as combinações 
com irinotecano se mostraram seguras. Com cerca de 
400 pacientes em cada braço, observou-se ganho de 
sobrevida nos pacientes que receberam o BEV (15,6 
versus 20,3 meses, p < 0,001).