Imunologia Ativação dos linfócitos T e B (3)

Prévia do material em texto

LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 1 
IMUNOLOGIA - 3 
Desenvolvimento dos Linfócitos 
Ativação dos linfócitos T e B; 
Produção de anticorpos 
RECEPTORES DOS LINFÓCITOS T 
 
O que corre dentro do linfócito T a partir do momento que ele reconhece o MHC 
COMPLEXO RECEPTOR DA CÉLULA T (TCR): composto pelo receptor da célula T (o que se liga direto do epítopo), o CD3 e o 
sigma 
• Receptor que se liga diretamente ao epítopo envia sinais de transdução para os correceptores (CD3 e sigma) à esses 
correceptores enviam sinais para dentro da célula que desencadeiam cascatas de reações que ativam genes que 
culminam com a ativação do linfócito T 
• Isso ocorre em TCD4 e TCD8 
RECEPTOR DA CÉLULA T: composto por 2 cadeias (alfa e beta), em que cada uma possui uma região variável e uma região 
constante 
• Chamado de receptor alfa beta 
• Região variável: pequenas porções das cadeias onde ficam as regiões hipervariáveis, as quais são as que variam de fato 
(o que diferencia um receptor do outro quanto ao antígeno que ele reconhece) 
o Regiões hipervariváveis: chamadas de CDR (regiões determinantes da complementaridade). Elas quem 
determinam se aquele receptor vai se ligar com aquele antígeno ou não 
o Existem 3 regiões hipervariáveis na região variável: CDR1, CDR2 e CDR3 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 2 
§ CDR3 é a mais variável e mais determinante, pois é a que envia sinais mais potentes para a ativação do 
linfócito 
• Existem linfócitos T que não possuem receptores alfa beta, mas sim gama e delta, os quais são menos variáveis e 
conseguem reconhecer diretamente um antígeno sem apresentação do MHC (reconhecem, portanto, antígenos que não 
são proteicos) 
• Região constante: igual em todo mundo e em todos os linfócitos 
DESENVOLVIMENTO DO REPERTÓRIO IMUNLÓGICO (LINFÓCITOS B E T) 
Como previsto na teoria da seleção clonal, existem muitos clones de linfócitos com especificidades distintas, talvez mais que 
109, e esses clones surgem antes do encontro com o antígeno. 
Não há genes suficientes no genoma humano para que cada possível receptor seja codificado por um gene diferente. 
De fato, o sistema imune desenvolveu mecanismos para gerar receptores antigênicos de um número limitado de genes 
herdados, e a geração da diversidade dos receptores está intimamente ligada ao processo de maturação dos linfócitos B e T. 
O desenvolvimento dos linfócitos a partir de células-tronco da medula óssea envolve compromisso de progenitores 
hematopoiéticos para a linhagem celular B ou T, a proliferação destas células progenitoras, o rearranjo e a expressão de genes 
de receptores antigênicos, e eventos de seleção para identificar e expandir as células que expressam os receptores antigênicos 
potencialmente úteis 
O comprometimento da célula B ou das linhagens celulares T está associado a alterações nos progenitores linfoides comuns da 
medula óssea. Estas alterações incluem a ativação de vários fatores de transcrição específicos da linhagem e acessibilidade 
aumentada dos genes de Ig e TCR para a maquinaria de recombinação genética 
Linfócitos imaturos passam por uma proliferação em vários estágios durante sua maturação. à estimulada pela IL-7, produzida 
por células estromais da MO e do Timo. (isso acontece antes da produção do receptor) 
inda, maior expansão proliferativa das linhagens celulares B e T ocorre após os linfócitos em desenvolvimento concluírem o 
rearranjo dos primeiros genes do receptor antígeno e criarem um receptor de pré-antígeno. Este passo é um ponto de 
verificação da qualidade no desenvolvimento dos linfócitos que garante a preservação de células com receptores funcionais. 
Os receptores de antígenos são codificados por vários segmentos gênicos que são separados uns dos outros na linhagem 
germinativa e se recombinam durante a maturação dos linfócitos. 
A diversidade é gerada durante o processo de recombinação, principalmente pela variação na sequência de nucleotídios nos 
locais da recombinação. 
Os linfócitos são selecionados em vários estágios durante o processo de maturação, de modo a preservar sua capacidade 
funcional. 
A seleção é baseada na expressão dos componentes intactos dos receptores de antígenos e como eles são reconhecidos. 
Células T imaturas são selecionadas para reconhecer as moléculas de MHC próprias no timo. Este processo, chamado de seleção 
positiva, assegura que as células completem a maturação e sejam capazes de reconhecer antígenos indicados pelas mesmas 
moléculas MHC nas APC 
Células B ou T fortemente autorreativas são eliminadas para evitar o desenvolvimento de respostas autoimunes; este processo é 
chamado de seleção negativa. 
A formação de genes funcionais que codificam os receptores antigênicos de linfócitos B e T é iniciada pela recombinação 
somática dos segmentos de genes que codificam para as regiões variáveis dos receptores, e a diversidade é gerada durante esse 
processo. As células-tronco hematopoiéticas da medula óssea e os progenitores linfoides iniciais contêm genes de Ig e TCR na 
sua configuração herdada ou na linhagem germinativa. 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 3 
Nessa configuração, os loci da cadeia pesada e da cadeia leve da Ig e os loci das cadeias a e b do TCR contêm múltiplos genes de 
regiões variáveis (V), numerados até algumas centenas, e um ou alguns genes de regiões constantes (C) 
Entre os genes V e C existem grupos de várias sequências de codificação curtas, chamadas de segmentos gênicos de diversidade 
(D) e de junção (J). à Todos os loci de receptores de antígenos contêm genes V, J e C, mas somente as cadeias pesadas de Ig e 
os loci b do TCR também contêm segmentos gênicos D. 
A recombinação somática de segmentos genéticos V e J, ou deV,DeJ,émediada por uma enzima linfoide-específica, recombinase 
VDJ, e enzimas adicionais, a maioria das quais não são linfócito-específicas e estão envolvidas nas quebras no DNA de dupla-
hélice. 
A recombinase VDJ é constituída pelas proteínas do gene de ativação da recombinase 1 e 2 (RAG-2 e RAG-1). Ela reconhece 
sequências de DNA que flanqueiam todo o receptor de antígeno e os segmentos genéticos V, D, J. Como resultado desse 
reconhecimento, a recombinase liga dois segmentos gênicos Ig ou TCR próximos e juntos e cliva o DNA em lugares específicos. 
A diversidade dos receptores de antí- genos é produzida pelo uso de diferentes combinações de segmentos gênicos V, D e J em 
diferentes clones de linfócitos (denominadas diversidade combinatória) e também por meio de alterações na sequência de 
nucleotídios inseridas nas junções dos segmentos gênicos recombinados V, D e J (chamadas de diversidade juncional). 
 
 
 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 4 
 
MATURAÇÃO DAS CÉLULAS T 
 
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
Principal papel dos linfócitos T é na imunidade mediada por células 
Age nas infecções intracelulares principalmente, pois os anticorpos agem no meio externo 
Existem 2 tipos de microrganismos que encontram refúgio no interior das células: 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 5 
• Os fagocitados por células, mas que resistem à digestão intracelular 
• Os microrganismos intracelulares obrigatórios e facultativos, como vírus e bactérias 
Linfócitos TCD4: auxiliam os linfócitos B na produção de anticorpos e auxiliam na ativação e potencialização da ação de outras 
células 
Linfócitos TCD8: citotóxico 
ETAPAS DAS RESPOSTAS DA CÉLULA T 
Os antígenos são levados até os linfócitos T virgens no paracórtex dos linfonodos pelas APCs para que sejam ativados 
• TCD4: 
o Algumas ativadas ficam nos linfonodos para auxiliarem os linfócitos B 
o Outras vão para o local da infecção pela circulação 
• TCD8: 
o Vão para o local da infecção 
 
Existem 3 estímulos principais para ativação dos linfócitos T: 
• Reconhecimento do antígeno apresentado pelas APCs 
• Coestimulação 
• Direcionamentoao longo das vias de diferenciação 
RECONHECIMENTO DE UM ANTÍGENO 
Primeiro o linfócito precisa reconhecer o antígeno e o MHC que o está apresentando 
• O receptor de antígeno do linfócito deve reconhecer o antígeno péptico no MHC 
• O CD do linfócito deve reconhecer o MHC se ligando à sua porção beta 2 ou alfa 3 
• Os correceptores CD3 e proteínas sigma enviam uma transdução de sinais para o interior do linfócito 
• Ativação dos linfócitos T 
#Super antígenos: causam ativação de muitas células T ao mesmo tempo de tal forma que os mecanismos reguladores não 
conseguem controlar, gerando uma inflamação generalizada 
MOLÉCULAS DE ADESÃO 
Estabilizam a ligação linfócito-antígeno-MHC 
Ficam na superfície dos linfócitos 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 6 
Integrinas: principal família de moléculas de adesão 
• Antígeno 1 associado à função dos leucócitos (LFA1): principal integrina das células T 
o Molécula de adesão intercelular 1 (ICAM1): ligante da LFA1 nas APCs 
• Não fica expressa o tempo todo na superfície do linfócito T, ela é expressa quando o linfócito se liga a um antígeno 
COESTIMULAÇÃO 
B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) são as principais proteínas coestimuladoras e ficam localizadas na superfície das APCs 
• Não ficam expressas na membrana das APCs o tempo todo. Sinais vindos de antígenos microbianos capturados pelas 
APCs fazem com que ela expresse essas proteínas 
o Dessa forma, ela não desencadeia reações autoimunes, pois autoantígenos não geram expressão dessas 
proteínas e, portanto, não há coestimulação de linfócitos T, não havendo sua ativação 
São reconhecidas na célula T pela proteína CD28 
Ligação entre CD28 e B71 ou B72 é o que à coestimulação dos linfócitos T 
CD40L (CD154) na superfície das células T e CD40 na superfície das APCs: outro exemplo de moléculas coestimuladoras 
• A ligação entre elas faz com que as APCs expressem ainda mais coestimuladores B7-1 e aumenta a secreção de citocinas, 
dentre elas IL-12 (intensifica a diferenciação das células T em células das células T efetoras e células T de memória) 
Substâncias adjuvantes: substâncias utilizadas nas vacinas que funcionam como coestimuladores 
Pode-se intensificar coestimuladores para combater tumores e infecções crônicas, pode-se inibir coestimuladores para reduzir a 
rejeição em transplantes de órgãos ou em doenças inflamatórias (inflamação excessiva, como artrite reumatoide – sistema 
imunológico do corpo ataca os próprios tecidos incluindo as articulações) 
RECEPTORES INIBITÓRIOS 
Controlam a expansão dos linfócitos 
CTLA4: reconhecem B7-1 e B7-2, ou seja, competem pelo sítio de ligação do CD28 
PD1: se liga em outros ligantes 
Ausência dessa inibição pode provocar: 
• Inflamação sistêmica (expansão linfocitária excessiva) 
• Doenças autoimunes 
EXCEÇÕES QUANTO AO LINFÓCITO TCD8 
As vezes precisam da apresentação cruzada (células dendríticas) 
Precisam do auxílio dos linfócitos TCD4 em sua ativação (quando as células dendríticas expressam o MHC classe 1 na apresentação 
cruzada, expressam também o 2, ativando linfócitos TCD4) 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 7 
 
VIAS BIOQUÍMICAS DA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T 
Após reconhecer o antígeno e o MHC e a coestimulção ocorrer, acontece a transdução dos sinais nos linfócitos para que haja sua 
ativação 
As vias bioquímicas são ativadas depois de vários MHCs se ligarem e serem reconhecidos pelo linfócito 
Disposição das ligações logo antes da ativação das vias bioquímicas: lembrar que é uma disposição 3D, as células são globos 
• É formado um anel pela CD28 ligada à B7-1 e B7-2 em que no centro há a ligação entre os CD do linfócito e seu ligante 
no MHC e o receptor de antígeno do linfócito ligado ao antígeno (também no centro) 
• Motivo dessa conformação: citocinas secretadas pelos linfócitos e/ou pelas APCs sejam liberadas no meio do desse anel, 
entre as células, para que haja maior chance de elas agirem nas células (isso é chamado de sinapse imunológica) 
• Quando o estímulo à ativação dos linfócitos T precisa cessar, enzimas atuam inibindo as moléculas de sinalização entre 
as ligações 
AS VIAS BIOQUÍMICAS EM SI: 
• Reconhecimento do antígeno e do MHC pelo linfócito T + coestimulação à proteína LCK (fica próxima ao CD4 ou CD8) 
fosforila os ITAM (motivos de ativação de imunoreceptores via tirosina) associados às proteínas coestimuladoras CD3 e 
sigma à ITAMs fosforilados da cadeia sigma tornam-se locais de ancoragem da proteína ZAP70 à a proteína ZAP70 é 
fosforilada então pela LCK à ZAP70 fosforilada vai fosforilar proteínas adaptadoras e enzimas que vão mediar fenômenos 
de sinalização adicionais que vão de desencadear a síntese de fatores de transcrição à estímulo à produção de citocinas, 
receptores de citocinas (3ª cadeia do receptor de IL-2), indutores do ciclo celular e moléculas efetoras (como CD40L) 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 8 
 
SECREÇÃO DE CITOCINAS E EXPRESSÃO DE RECEPTORES PARA AS CITOCINAS 
 
São sintetizadas e secretadas principalmente por linfócitos TCD4 na imunidade adquirida 1 ou 2h depois de ativados 
IL-2: 
• Age preferencialmente de maneira de autócrina porque estimula a proliferação e diferenciação de células T específicas 
para o antígeno da infecção (que é justamente a célula T que foi ativada) 
• Age também sobre os linfócitos TCD8 causando as mesmas ações supracitadas 
EXPANSÃO CLONAL 
Depois de 1 ou 2 dias de ativados a expansão clonal começa. É tão grande que depois de 1 semana do início da infecção, cerca de 
20% dos linfócitos do organismo são específicos para o antígeno causador da infecção 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 9 
PROPRIEDADES DA EXPANSÃO CLONAL: 
• Os linfócitos proliferados são antígeno-específicos já ativados 
• Mesmo numa infecção causada por microrganismos complexos (que possuem vários antígenos), os clones proliferados 
serão específicos para poucos antígenos do microrganismo (somente os imunodominantes) à isso já é suficiente para 
uma resposta imune eficiente) 
• A expansão das células TCD8 é muito maior que as TCD4 
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS T APÓS A EXPANSÃO CLONAL EM CÉLULAS T EFETORAS 
Depois de se tronarem células efetoras (TCD4 e TCD8) elas migram para o local da infecção, onde realização suas funções 
• Alguns linfócitos T auxiliares vão para os folículos dos órgãos linfoides, onde vão auxiliar os linfócitos B 
Antígenos diferentes vão levar a ações diferentes da célula que ele sensibiliza (APC e linfócito) à os linfócitos TCD4 efetores vão 
se diferenciar em TH1, TH2 ou TH17 
• Cada subgrupo deles vai ter ações diferentes no organismo 
 
 
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS T APÓS EXPANSÃO CLONAL EM CÉLULAS T DE MEMÓRIA 
Células de vida longa (sobrevivem após a infecção ser combatida) 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 10 
Encontradas em órgãos linfoides e tecidos periférios (sobretudo nas portas de entrada de infecção, como as mucosas e pele) 
IL-7: mantém as células de memória vivas 
Não se conhece ainda os estímulos que levam à diferenciação em células T de memória 
Essas células não continuam nem a produzir citocinas e nem a destruir células infectadas, contudo caso encontre um antígeno 
para o qual ela é específica, ela é capaz de produzir citocinas e destruir células infectadas mais rapidamente que outra célula T 
normal 
2 CLASSIFICAÇÕES DE CÉLULAS T DE MEMÓRIA: 
• Células T de memória central: presentes nos tecidos linfoides e responsáveis pela raída expansão clonal depois de uma 
re-exposição ao antígeno 
• Células T de memória efetoras: presentes nos tecidos periféricos e responsáveis por medias funções efetoras rápidas 
após a re-exposição 
declínio da resposta imune: 
Devido à notável expansão dos linfócitos antígeno-específicos no pico da resposta imunológica, espera-se que uma vez que a 
resposta esteja terminada o sistema retorne ao seuestado de equilíbrio, chamado de homeostase, de forma que ele esteja 
preparado para responder à próxima infecção por patógenos. 
Durante a resposta, a sobrevivência e a proliferação das células T são mantidas pelo antígeno, por sinais coestimuladores das 
CD28 e por citocinas como a IL-12. 
Uma vez que a infecção e o estímulo para a ativação dos linfócitos tenham desaparecido, muitas das células que tinham 
proliferado em resposta aos antígenos são privadas desses sinais sobreviventes. Como resultado, essas células morrem por 
apoptose (morte celular programada). 
A resposta é reduzida em 1 ou 2 semanas após a infecção ser erradicada, e o único sinal de que a resposta imunológica mediada 
por célula T ocorreu é um conjunto de linfócitos de memória sobreviventes. 
Vários mecanismos têm evoluído para ultrapassar os desafios que as células T enfrentam na geração de uma resposta 
imunológica mediada por células auxiliares. 
Em primeiro lugar, as células T virgens precisam encontrar o antígeno. Esse problema é resolvido pelas APC que capturam o 
antígeno e concentram-no nos órgãos linfoides especializados, por meio dos quais as células T virgens recirculam. 
Em segundo lugar, o tipo correto de linfócito T (i.e., células T auxiliares CD4+ ou CTL CD8+) precisa responder aos antígenos 
presentes nos compartimentos extra e intracelular. Essa seletividade é determinada pela especificidade dos correceptores CD4 e 
CD8 pelas moléculas do MHC classes II e I, respectivamente, e pela separação dos antígenos proteicos em extracelulares 
(vesiculares) e intracelulares (citosólicos) para a apresentação dos primeiros por moléculas do MHC classe II e dos últimos por 
moléculas classe I. 
Em terceiro lugar, as células T devem responder aos antígenos microbianos, mas não às proteínas inofensivas. Essa preferência 
por microrganismos é mantida, porque a ativação das células T requer a presença de coestimuladores cuja expressão na 
superfície das APC é induzida por microrganismos. 
Em quarto lugar, o reconhecimento de um antígeno por um pequeno número de células T precisa ser convertido em uma 
resposta grande o suficiente para ser eficaz. Isso ocorre por meio da expansão clonal robusta após a estimulação e por vários 
mecanismos de amplificação induzidos pelos microrganismos e ativados pelas próprias células T que levam a uma intensificação 
da resposta. 
Finalmente, a resposta tem de ser melhorada para combater diversos tipos de microrganismos. Isso é feito em grande parte 
pelo desenvolvimento de subgrupos especializados de células T efetoras. 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 11 
 
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B 
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS B 
 
O repertório de células B também é formado pela seleção negativa. Neste processo, se uma célula imatura B liga-se um antígeno 
multivalente na medula óssea com elevada afinidade, pode reativar a enzima recombinase VDJ, submetendo-se a uma 
recombinação V-J da cadeia leve adicional, gerando uma cadeia leve diferente, e, assim, alterando a especificidade do receptor 
de antígenos, um processo chamado de edição do receptor. 
A seleção negativa também pode envolver a eliminação de células B autorreativas. A seleção negativa elimina as células 
potencialmente perigosas que podem reconhecer e reagir contra antígenos próprios ubíquos. 
A maioria das células B maduras é chamada de células B foliculares, porque são encontradas dentro de linfonodos e folículos do 
baço. As células da zona marginal B, que são encontradas nas margens dos folículos do baço, desenvolvem-se a partir dos 
mesmos progenitores (pró-células B) como as células B foliculares. Os linfócitos B-1, uma população distinta encontrada em 
órgãos linfoides e na cavidade peritoneal, podem-se desenvolver mais cedo e a partir de diferentes precursores. 
ESTRUTURA DOS RECEPTORES DE CÉLULAS B E DOS ANTICORPOS 
 
Complexo receptor da célula B (BCR): composto por uma imunoglobulina alfa, uma imunoglobulina beta e o anticorpo receptor 
da célula B 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 12 
Estrutura do anticorpo: 
• Composto por 2 cadeias leves 2 pesadas 
• Cada cadeia leve tem uma região variável e uma região constante 
• Cada cadeia pesada tem 1 região variável e 3 ou 4 regiões constantes 
• Cada região variável (seja leve ou pesada) tem 3 regiões hipervariáveis (CDR1, CDR2 e CDR3) 
o Dentro das regiões variáveis, as regiões hipervariáveis são o que determinam a especificidade de cada anticorpo, 
sendo a CDR3 a mais importante 
• O que diferencia a cadeia pesada de um anticorpo para a cadeia pesada de outro anticorpo é sua região constante (ex: 
um IgM tem uma região constante da cadeia pesada diferente de um IgG, que é diferente de um IgE, que é diferente de 
um IgD) 
• As cadeias leves e pesadas são dispostas de tal forma que o anticorpo tem formato de Y 
o Os braços do Y são chamados de região FAB (fragmento de ligação do antígeno) 
o O caule é chamado de região FC (fragmento cristalino) 
• Anticorpo ligado à membrana possui uma porção final no caule que serve de sustentação na membrana, enquanto os 
anticorpos livres na circulação não possuem essa região 
• Existem 5 tipos de cadeia pesada: 
o Micro: IgM 
o Delta: IgD 
o Gama: IgG 
o Epslon: IgE 
o Alfa: IgA 
• Existem 2 tipos de cadeia leve: 
o K 
o L 
Tipos de anticorpos associados à membrana (receptores de linfócitos B): IgM e IgD 
Anticorpos secretados: IgM, IgG, IgA ou IgE 
Resposta imune humoral: mediada por anticorpos, sendo o principal mecanismo de defesa contra antígenos polissacarídicos e 
lipídicos 
 
AS RESPOSTAS DO ANTICORPOS AOS DIFERENTES TIPOS DE ANTÍGENOS SÃO CLASSIFCADAS COMO: 
• Respostas independentes T 
o Requer que mais de um anticorpo de membrana se ligue a um epítopo (região do antígeno que liga ao anticorpo) 
à isso é chamado de ligação cruzada 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 13 
§ Os epítopos podem ser de 2 ou mais antígenos diferentes (mas de mesma especificidade) que possuem 
1 epítopo apenas ou de um mesmo antígeno que possui 2 ou mais epítopos 
• Respostas dependentes de T 
o Os antígenos proteicos não conseguem fazer ligação cruzada, contudo eles estimulam os linfócitos B a 
apresentarem mudanças importantes que fazem com que eles fagocitem esse antígeno proteico e apresentem-
no para as células T à ativa linfócitos T auxiliares à linfócitos T auxiliares ativam células B para combater esse 
antígeno proteico 
As mudanças de cadeia pesada só ocorrem mediadas por linfócitos T auxiliadores. Como a repsosta a antígenos lipidicos e/ou 
polissacarídicos não é mediada por linfócitos T auxiliadores, não há mudança de cadeia pesada, ou seja, são combatidos com IgM. 
Já a resposta contra antígenos proteicos é mediada por linfócitos T, logo, pode haver mudança de cadeia pesada e secreção de 
outros tipos de imunoglobulinas 
SUBGRUPOS DE CÉLULAS B 
 
Cada subgrupo responde preferencialmete ou a proteínas ou a antígenos não proteicos 
Maioria das células B são as células B foliculares 
• Realizam a maioria das respostas contra antígenos dependentes de T, ou seja, responde preferencialmente a antigenos 
proteicos 
Células B da zona marginal: ficam na zona marginal da polpa esplênica 
• Respondem preferencialmente a antígenos polissacarídicos 
Células B-1: presentes nos tecidos das mucosas na cavidade peritoneal 
• Respondem a antigenos não proteicos presentes nesses locais 
• Seus receptores ppossuem diversidade limitada (faz parte da imunidade inata) 
SINALIZAÇÃO NAS CÉLULAS B INDUZIDA POR ANTÍGENOS 
Depois de ligado ao antígeno, o anticorpo envia sinais para as imunoglubulinas alfa e beta à essas imunoglobulinas funcionam 
como coreceptores e possuem ITAMs associados a elas à as proteínas FYN, LYN ou BLK fosforilam os grupos ITAM à depois de 
fosforilado, os ITAMs medeiam a ligação entre a proteína SYK e a imunoglobulina beta à a proteína SYK ligada à imunoglobulina 
beta é fosforilada pelasproteínas FYN, LYN e BLK à proteína SYK fosforilada vai fosforilar outras proteínas adaptadoras, as quais 
vão ativar vias de sinalização que vão desencadear na produção de fatores de transcrição 
Sinais da imunidade inata funcionam como ativadores da imunidade adquirida: proteínas do complemento ligadas ao 
microrganismos 
• C3d (proteína do complemento) se liga a um microrganismo à a célula B possui a proteína CR2 (receptor da C3d) à 
ligação entre as duas proteínas à a partir dessa ligação o microrganismo fica retido para que o BCR (complexo receptor 
de célula B) reconheça o antígeno e se ligue a ele à desencadeia a via de sinalização supracitada 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 14 
 
FUNÇÃO DOS LINFÓCITOS T AUXILIARES NAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS AOS ANTÍGENOS 
PROTEICOS – ANTÍGENOS DEPENDENTES DE T 
Os linfócitos B, para serem ativados, necessitam de ligação cruzada (mais de um anticorpo de membrana precisa se ligar ao 
epítopo). Porém, os antígenos proteicos não são multivalentes, isto é, não possuem mais de um epítopo, por serem moléculas 
menores. Portanto, para que esses antígenos ativem linfócitos B, é necessário o auxílio de linfócitos TCD4, por isso são chamados 
de antígenos dependentes de T 
ATIVAÇÃO E MIGRAÇÃO DAS CÉLULAS T AUXILIARES 
APCs (células dendríticas) ativam as células T auxiliares, passando a produzir citocinas e a apresentarem novos receptores de 
quimiocinas (diminuem a expressão do CCR7 e aumentam a expressão do receptor CXCR5) à isso faz com que elas migrem para 
a zona de células B 
• Mudanças opostas ocorrem com as células B ativadas com antígenos proteicos que não fazem ligação cruzada (aumentam 
CCR7 e reduzem CXCR5) 
• Dessa forma, as células T auxiliares e B encontram-se nas extremidades dos folículos ou nas zonas interfoliculares 
 
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS PELOS LINFÓCITOS B ÀS CÉLULAS T AUXILIARES 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 15 
Linfócitos B são APCs muito eficientes para os antígenos para os quais são específicos 
• Reconhecem os antígenos específicos por seus receptores de membrana à internalizam os antígenos e os processa à 
expressa por meio do MHC classe II em sua membrana apresentando-os para os linfócitos T auxiliares 
o A célula B expõem vários epítopos do antígeno para que um deles sensibilize a célula T específica 
#haptenos e vacinas conjugadas 
• Só conseguem estimular linfócitos T efetores (não conseguem estimular células T virgens) 
 
MECANISMOS DA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B MEDIADOS PELAS CÉLULAS T AUXILIARES 
Células T auxiliares possuem ligantes CD40-L e os linfócitos B possuem o receptor CD40 à a ligação entre eles somada às citocinas 
secretadas pelas células T auxiliares estimulam a expansão clonal das células B, a síntese e a secreção de anticorpos 
 
RESPOSTA IMUNE HUMORAL 
REAÇÕES EXTRAFOLICULARES E DE CENTRO GERMINATIVO 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 16 
A interação inicial entre linfócitos T auxiliares e B geram a produção de anticorpos, porém em níveis baixos e de baixa afinidade. 
Além disso, os plasmócitos dessa interação são de vida curta e a produção de células de memória é menor 
• Essas são as reações extrafoliculares 
Algumas células T auxiliares efetoras ativadas pelos linfócitos B expressam níveis altos de CXCR5 à isso atrai essas células para 
dentro dos folículos, as quais passam a serem chamadas de células T auxiliares foliculares (TFH) 
A geração e a função das células TFH dependem de um coestimulador vindo das células B chamado de CD28, e podem se 
desenvolver nos subgrupos característicos das células TCD4 (TH1, TH2, TH17) e secretarem as mesmas citocinas 
As células TFH dentro dos folículos atraem as células B de volta para dentro dos folículos (pois elas haviam saído por aumentarem 
a expressão de CCR7 e reduzirem de CXCR5) à células TFH estimulam a proliferação dessas células B, o que forma o centro 
germinativo (região corada dentro do folículo linfoide) 
• As células B do centro germinativo sofrem troca de cadeia pesada (as outras sofrem, porém muito pouco), as de maior 
afinidade são selecionadas para se desenvolverem em células de memória e plasmócitos de vida longa 
TROCA DE CADEIA PESADA 
Existem diferentes isótipos (cadeias pesadas) e cada tipo possui diferentes funções. As trocas de cadeia são sempre de IgM para 
outra qualquer (com exceção de IgD que não é secretado). Ao trocar o isótipo, aumenta-se a capacidade dos anticorpos de 
combater a infecção 
• Exemplo: parasitas helmintos são mais bem combatidos com IgE enquanto a poliomielite é mais bem combatida com IgA 
Mecanismo: inicia-se a partir da ligação entre o CD40 do linfócito B com o CD40 do linfócito TCD4 e com as citocinas secretadas 
por eles à são distribuídos sinais para o linfócito B (esses sinais foram estimulados pelo antígeno, se foi um helminto os sinais 
estimulam a troca de IgM para IgE, se foi um da poliomielite estimulam a troca de IgM para IgA) à esses sinais vindos dos 
antígenos geram ativação de zonas de transcrição no DNA do linfócito B, trocas entre íntrons das regiões constantes, conversão 
de citosinas em uracilas à como resultado há uma quebra do DNA de fita dupla, o qual é remodelado de tal forma que se tem 
uma nova sequência de genes à dessa forma há a produção do isótipo desencadeado pelo antígeno 
• Os antígenos desencadeiam sinais dentro do TCD4 que influenciam em quais citocinas o TCD4 vai secretar à essas 
citocinas secretadas determinam qual gene da região constante da cadeia pesada vai participar da remodelagem de troca 
o Exemplo: se o TCD4 secretar IFN-Y ocorre a troca de IgM para IgG 
o A localização do linfonodo também influencia a troca de cadeia pesada por conta das citocinas presentes em 
cada local 
• Esse processo todo de troca de genes descrito é chamado de recombinação de troca 
 
MATURAÇÃO DE AFINIDADE 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 17 
O linfócito TCD4 estimula mutações nos genes que codificam as regiões hipervariáveis das cadeias variáveis, que são justamente 
onde os antígenos se ligam 
• Essas maturações acontecem dentro do centro germinativo e esse processo é chamado de hipermutação somática 
Algumas células dendríticas entram no centro germinativo carregando complexos antígeno-anticorpos (antígenos opsonizados 
por anticorpos) 
• Os linfócitos B que passaram por essa hipermutação somática, se tiverem mais afinidade por esses antígenos trazidos, 
vão passar a se ligar a eles, fazendo com que os antígenos trazidos se desprendam dos anticorpos nos quais estavam 
ligados anteriormente 
• Caso os linfócitos B que, mesmo passando pela hipermutação somática não tenham mais afinidade por esses antígenos 
trazidos, eles sofrem apoptose 
• Assim ocorre a maturação de afinidade, pois há uma seleção sempre de linfócitos com maior afinidade 
RESPOSTAS DOS ANTICORPOS AOS ANTÍGENOS INDEPENDENTES DE T 
Polissacarídeos, lipídeos e outros antígenos não proteicos são multivalentes (é possível ligar mais de um epítopo a mais de um 
anticorpo de membrana dos linfócitos B) à conseguem fazer a ligação cruzada, desencadeando sinais suficientes dentro do 
linfócito B para que ele sofra expansão clonal e se diferencie em plasmócitos 
• Não precisam da coestimulação do TCD4 
No baço é onde acontece a maior parte das reações independentes de T, enquanto nos linfonodos é onde ocorre a maior parte 
das reações dependentes de T 
A partir do momento que os linfócitos B se diferenciam em plasmócitos (secretoras de anticorpos) e células de memória. Algumas 
delas sobrevivem por longo tempo (plasmócitos de vida longa e células de memória) e outras possuem vida curta (plasmoblastos 
– células secretoras de anticorpos que não vão para a medula óssea) 
• Perda gradual linfócitos B representa o declínio fisiológico da resposta imune humoral (ao fim da resposta) 
À medida que a resposta imune vai chegando ao fim, osplasmócitos secretam IgG, o qual se liga aos antígenos ainda circulantes 
e forma imunocomplexos à os linfócitos B ativados específicos daquela resposta imunológica possuem receptores para esses 
imunocomplexos chamados FcgRIIB, o qual se liga à extremidade Fc do IgG à a partir dessa ligação, o receptor de Fc (FcgRIIB) 
envia sinais negativos para dentro da célula B que suspendem os sinais antes induzidos pelo antígeno à isso ocasiona a suspensão 
da produção de anticorpos 
• Isso é chamado de retroalimentação de anticorpo e serve para finalizar a resposta imune humoral assim que quantidades 
suficientes de IgG tenham sido produzidas 
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 18 
 
REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS: RETROALIMENTAÇÃO DE ANTICORPOS 
Depois	que	os	linfócitos	B	se	diferenciam	em	células	secretoras	de	anticorpos	e	em	células	de	memória,	uma	fração	dessas	
células	sobrevive	durante	longos	perı́odos,	mas	a	maioria	das	células	B	ativadas	provavelmente	morre	devido	a	um	
processo	de	morte	celular	programada.		
Esta	perda	gradual	das	células	B	ativadas	contribui	com	o	declı́nio	fisiológico	da	resposta	imune	humoral.	As	células	B	
também	utilizam	um	mecanismo	especial	para	suspender	a	produção	de	anticorpos.		
AA 	medida	que	o	anticorpo	IgG	é	produzido	e	circula	pelo	corpo,	o	anticorpo	se	liga	ao	antı́geno	que	ainda	está	disponı́vel	no	
sangue	e	nos	tecidos,	formando	imunocomplexos.		
As	células	B	especı́ficas	para	o	antı́geno	podem	ligar-se	à	parte	antigênica	do	imunocomplexo	por	meio	de	seus	receptores	
de	Ig.		
Ao	mesmo	tempo,	a	“extremidade”	Fc	do	anticorpo	IgG	ligado	pode	ser	identificada	por	um	receptor	Fc,	que	se	expressa	
nas	células	B	(assim	como	em	muitas	células	mieloides),	denominado	FcgRIIB.		
Este	receptor	Fc	envia	sinais	negativos	que	suspendem	os	sinais	induzidos	pelo	receptor	do	antı́geno,	terminando	assim	as	
respostas	das	células	B.		
Esse	processo	em	que	os	anticorpos	ligados	aos	antı́genos	inibem	ainda	mais	a	produção	de	anticorpos	é	chamado	de	
retroalimentação	de	anticorpo.	Serve	para	terminar	as	respostas	imunes	humorais	assim	que	quantidades	suficientes	de	
anticorpos	de	IgG	tiverem	sido	produzidas.		
LAUANA GOMES – MEDICINA – UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAPÁ p. 19 
 
REFERÊNCIA: 
ABBAS, ABUL K. LICHTMAN, ANDREW H. PILLAI, SHIV - Imunologia Básica. 4ª Edição. Editora 
Campus. 2013.