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SAI IV – Hematologia Aula 2 Cecilia Antonieta 82 A 1 ANEMIAS CARENCIAIS FERROPÊNICA ABSORÇÃO DE FERRO ocorre principalmente no duode- no, na forma de heme (ferro orgânico) e parte é trans- formada em ferro inorgânica no intestino. DEFICIÊNCIA DE FERRO ASPECTOS CLÍNICOS glossite indolor, estomatite angu- lar, unhas frágeis, estriados ou em colher e perversão do apetite (síndrome de pica). ETIOLOGIA – FATORES em países desenvolvidos, a causa dominante é a perda crônica de sangue, sobretudo ute- rina e no TGI, e a deficiência dietética raramente é a cau- sa única ou predominante. FISIOLÓGICOS aumento da necessidade. Lactentes, adolescência, gestação, lactação e nas um- lheres no anos que menstruam, prematuridade, cresci- mento, tratamento com eritropoetina. NUTRICIONAIS dieta não balanceada com baixa dispo- nibilidade de ferro heme; uso de antiácidos, ingestão de fitatos, fosfatos, oxalatos e tanino – diminuem a absor- ção. PATOLÓGICOS perda de sangue ou diminuição de ab- sorção intestinal. Sangramento urogenital, gastrointestinal; parasitose; ingestão de aspirina, AINE, anticoagulante; gastrecto- mia, gastroplastia redutora, gastrite autoimune; hemóli- se intravascular e hemoglobinúria; sangramento do tra- to respiratório; doação de sangue; procedimentos como hemodiálise, cirurgia, flebotomia. ESTÁGIOS DEPLEÇÃO DOS ESTOQUES DE FERRO reservas dimi- nuídas ou ausentes, mas ainda não há comprometimen- to da oferta de ferro para a eritropoese. ERITROPOESE DEFICIENTE EME FERRO diminuição da oferta de ferro para a eritropoese, porém, não há redução dos valores da Hb. ANEMIA FERROPÊNICA diminuição da oferta de ferro à medula óssea reduz a síntese e o conteúdo de Hb nos precursores eritrocitários. DIAGNÓSTICO História clínica detalhada, exames físicos e a dosagem de proteína C reativa podem auxiliar na confirmação de um processo infeccioso ou inflamatório concomitante. A associação entre PCR normal, anemia hipocromica e microcítica e ferritina < 30 ng/mL praticamente confir- mam o diagnóstico de anemia ferropênica. HEMOGRAMA anemia microcítica, hipocrômica com baixa contagem de reticulócitos. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL anemia microcítica – talas- semias (alfa e beta) e outras hemoglobinopatias, anemia da doença crônica (ADC), anemia sideroblástica, intoxi- cação por chumbo e uso de medicamentos como pirazi- namida e isoniazida. TALASSEMIA BETA MENOR quando há suspeita de associação entre talassemia menor a anemia ferropêni- ca recomenda-se corrigir a deficiência de ferro e a anemia para posteriormente, quantificar a Hb A2. ADC valores de Hb variam entre 9-11 g/dL, a anemia é usualmente normocrômica e normocítica. Observa-se diminuição de ferro sérico e de saturação da transferri- na e, paradoxalmente, os valores do ferro medular e da ferritina estão normais ou elevados. TRATAMENTO Tratar sempre a causa base, além da administrar ferro para corrigir a anemia e repor os depósitos. ORIENTAÇÃO NUTRICIONAL aumento da ingesta de car- nes (principal fonte de ferro heme) e consumo concomi- tante de suco de fruta com vitamina C que potencializa a absorção do ferro, além do uso de panela de ferro para o preparo das refeições. EVITAR misturar leite e chá na mesma refeição, cereais integrais e chocolate como sobremesa no período de tratamento com sal ferroso. Talassemia grupo de doenças genéticas causadas pelas redução da síntese de globinas alfa a e não-alfa. O diag- nóstico é feito através da eletroforese de hemoglobina. SAI IV – Hematologia Aula 2 Cecilia Antonieta 82 A 2 *No uso de sais férricos o ferro é quelado com açúcar ou aminoácido, não havendo interação da sua absorção. FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO DO FERRO NÃO HEME Favorecem alimentos ricos em ácido ascórbico (caju, leguminosas, goiaba) e carnes em geral. Dificultam fitato, fosfatos e carbonatos (abacaxi, hortali- ças, leite), tanino (chá, café), fosfoproteína (gema de ovo) e medicamentos que elevam o pH gástrico (antiáci- dos, inibidores da bomba de próton, bloqueadores histamínicos H2). FERRO VO melhor meio de reposição. DOSE TERAPÊUTICA 2-5 mg/kg/dia por um período suficiente para normalizar os valores da Hb (um dois meses) e restaurar os estoques normais de ferro do organismo (dois a seis meses ou até se obter ferritina sérica maior que 50 ng/ml). Adultos 150-200 mg/dia de ferro elementar. SULFATO FERROSO rapidamente absorvidos, deve ser ingerido, preferencialmente, com o estômago vazio a intervalos de pelo menos seis horas. Efeitos adversos náuseas, vômitos, gosto metálico, epi- gastralgia, dispepsia, desconforto abdominal, constipa- ção ou diarreia. Podem ser amenizados fracionando a dose total diária, orientar o paciente a tomar o medicamente durante ou após as refeições, ou administrar doses menores. SAIS FÉRRICOS (ferripolimaltose) menor incidência de efeitos adversos. Eficácia semelhante em relação ao aumento da concen- tração da Hb circulante e melhores resultados com relação à reposição dos estoques de ferro que depende de um período mais prolongado de tratamento. CRITÉRIOS DE BOA RESPOSTA redução ou desapare- cimento de sintomas como fadiga e cansaço; maior tole- rância a exercícios já na primeira semana de tratamen- to; redução progressiva da queda de cabelo; reticuloci- tose (3º-5º dia após início e máxima entre 8º-10º dia) e aumento de, pelo menos, 2 g/dl após duas ou três semanas de tratamento. Recomenda-se dosagem subsequente de ferritina quan- do houver normalização da Hb e a cada dois ou três me- ses. A normalização da ferritina sinaliza a suspensão do tratamento. CAUSAS DE FALTA DE RESPOSTA hemorragia persis- tente, falta de ingestão das drágeas, diagnóstico errado (traço talassêmico, anemia sideroblástica), deficiência mista (folato ou vitamina B12), outras causas de anemia (tumor maligno, inflamação), má absorção (doença celí- aca, gastrite atrófica autoimune, infecção por H. pylori, cirurgia bariátrica), DRC, doença inflamatória ou infecci- osa associada, uso de preparações de liberação lenta. Deverão ser consideradas antes da indicação de ferro por via parenteral. FERRO POR VIA PARENTERAL deve ser administrado lentamente e só quando houver imperiosa e imediata necessidade de ferro, como em sangramento gastrin- testinal, menorragia severa, hemodiálise crônica sob te- rapia com eritropoetina, e quando o ferro oral se mos- trar ineficaz ou difícil e, quase que sistematicamente, em pacientes que se submeteram à cirurgia bariátrica. PRINCIPAIS INDICAÇÕES intolerância ao ferro via oral – efeitos adversos que elevaram ao abandono do trata- mento; resposta inadequada definida como incremento menor que 50% dos valores iniciais da Hb após 30 dias de administração oral de sulfato ferroso na dose de 5 mg/kg/dia de peso corporal; normalização mais rápida dos estoques de ferro; Hb < 7,0 g/dL, com o objetivo de se obter uma resposta terapêutica mais rápida e diminu- ir o risco da necessidade de transfusão de hemácias; pa- cientes em diálise, nos quis o valor de ferritina sérica desejado é de, pelo menos, 100 ng/ml, a fim de assegu- rar uma resposta ideal à administração de agente esti- mulador da eritropoiese. A administração de ferro IM é contraindicada devido à absorção irregular e aos efeitos adversos (dor, mancha hipercrômica e necrose muscular no local). ANEMIA DE DOENÇAS CRÔNICAS (ADC) Acomete pacientes com várias doenças inflamatórias crônicas e doenças neoplásicas, podendo estar relacio- nada ao trauma e diabetes melito. ASPECTOS CARACTERÍSTICOS ▪ Índices normocrômicos, normocíticos ou levemente hipocrômico-microcíticos (VCM raramente < 75 fL) e morfologia inexpressiva dos eritrócitos; ▪ Anemia leve e não progressiva; ▪ Ferro sérico e TIBC diminuídos; ▪ Ferritina sérica normal ou alta; ▪ Depósitos normais de ferro (reticuloendotelial) namedula óssea, mas ferro eritroblástico diminuído. Neutrofer® Noripurum® SAI IV – Hematologia Aula 2 Cecilia Antonieta 82 A 3 ETIOLOGIA – DOENÇAS Inflamatórias crônicas; Infecciosas: abcesso pulmonar, tuberculose, osteomielite, pneumonia, endocardite bacterina; Não infecciosas: artrite reumatoide, LES e outras doenças do tecido conectivo, sarcoidose, doença inflamatória intestinal, doença hepática; Doenças neoplásicas; Carcinoma, linfoma, sarcoma. PATOGÊNESE Incapacidade do organismo em aumentar a produção de eritrócitos em situações em que ocorre uma diminuição de sua sobrevida. É necessário 1-2 meses de infecção sustentada para ocorrer a anemia. LIBERAÇÃO DE CITOCINAS IL-1, IL-6 e TNF-α. Podem de- sencadear uma cascata, incluindo a secreção de INF pelos linfócitos T. AUMENTO DA HEPCIDINA estimulado pela IL-6. Inibe a absorção intestinal do ferro pelos enterócitos e interrompe sua liberação pelos macrófagos DIMINUIÇÃO RELATIVA NA PRODUÇÃO DE EPO DIMINUIÇÃO DA VIDA DAS HEMÁCIAS DIMINUIÇÃO DA RESPOSTA MEDULAR à eritropeti- na e outros estímulos. A gravidade da anemia é proporcional à severidade da doença associada como febre, perda de peso e debilidade geral. ACHADOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS Anemia de gravidade severa e intensidade leve a mode- rada com níveis de Hb entre 7-11 g/dl. Achados clínicos são, normalmente, despercebidos de- vido à predominância dos sintomas associados à doença de base. HEMOGRAMA anemia normocítica*, normocrômica com baixa contagem de reticulócitos. *Pode ocorrer microcitose na associação com anemia ferropriva. Fe sérico baixo, depósitos de Fe aumentados e diminui- ção da capacidade total de ligação de ferro – anemia sideropênica ou siderose reticuloendotelial. Níveis de transferrina baixos, níveis dos receptores solú- veis de transferrina normais (x normais na ferropriva). FERRO MEDULAR macrófagos com quantidades nor- mais ou aumentadas dos depósitos de Fe, refletindo redução da exportação. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ANEMIA FERROPRIVA Normal Def de Fe ADC Fe plasmático 70-190 30 30 TIBC 40-250 450 200 Sat de Fe 30 7 15 Fe no macrófago da medula óssea 2+ 0 3+ Ferritina sérica 20-200 10 > 150 Receptores de transferrina sérica 8-28 aumentada normal ANEMIA DILUCIONAL ocorre em pacientes com doen- ças avançadas, sobretudo neoplasias, e a supressão da medula óssea induzida por medicamentos elimina side- rose nos macrófagos. ANEMIA DA DOENÇA CRÍTICA achados similares, mas ocorre em dias (destruição mais rápida dos eritróci- tos) de instalação no contexto de uma doença grave. TRATAMENTO E PROGNÓSTICO A anemia não responde ao tratamento com ferro e é corrigida se houver sucesso no tratamento da doença basal. Em muitas condições, ela é complicada com anemia re- sultante de outras causas, como deficiência de ferro, fo- lato ou B12, insuficiência renal, insuficiência da medula óssea, hiperesplenismo, alterações endócrinas, anemia leucoeritroblástica. ERITROPETINA pode melhorar os sintomas com aumen- to de até 2 pontos na Hb sérica. Deve ser feita a reposição de Fe para manter a saturação de transferrina maior que 20% e ferritina sérica maior que 100 ng/ml. TRANSFUSÃO DE CONCENTRADO DE HEMÁCIAS reco- mendada em casos de anemia sintomática, sobretudo se os níveis de Hb estiverem abaixo de 7 g/dl, apesar do tratamento com o agente estimulador da eritropoese. MEGALOBLÁSTICA FISIOPATOLOGIA A hematopese normal compreende intensa proliferação celular, que implica a síntese de numerosas substâncias como DNA, RNA e proteínas. Folatos e vitamina B12 são SAI IV – Hematologia Aula 2 Cecilia Antonieta 82 A 4 indispensáveis para síntese de timidina, um dos núcleo- tídeos que compõe o DNA. Folatos participam da conversão da transferência do grupo metil da MTHF para homocisteína, formando metionina. Vitamina B12 participa indiretamente nesta reação, fun- cionando como enzima da conversão, transformando simultaneamente o 5-MHTF em THF, a forma ativa de folato que participa da síntese de timidina. A síntese inadequada de DNA tem como consequência retardo da duplicação e defeitos no reparo do DNA. A síntese de RNA não está alterada, portanto não há redu- ção da formação de proteínas citoplasmáticas e do cres- cimento celular. QUADRO MORFOLÓGICO idêntico nas duas deficiên- cias: dissociação de maturação núcleo-citoplasmática, produzindo células de tamanho aumentado e com alterações morfológicas características. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Diarreia, glossite (ardência, dor e aparência vermelha da língua, “língua careca”), queilite e perda do apetite. Po- de ser encontrada discreta a moderada esplenomegalia. DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12 sensações parestésicas dos pés (formigamento ou picada de agulhas), pernas e tronco, seguidas de distúrbios motores, principalmente dificuldades da marcha, redução da sensibilidade vibratória, comprometimento da sensibilidade postural, marcha atáxica, sinal de Romberg, e comprometimen- tos das sensibilidade termoalgésica e dolorosa “em bota” ou “em luva”. Tríade fraqueza, dor na língua e parestesias. MANIFESTAÇÕES MENTAIS depressão e déficits de memória, disfunção cognitiva e demência, além de dis- túrbios psiquiátricos graves como alucinações, paranoi- as, esquizofrenia. CAUSAS DE CARÊNCIAS DEPÓSITOS VITAMINA B12 (COBALAMINA) habitualmente sufici- entes para manter a eritropoese por dois a cinco anos após cessar a absorção. FOLATOS suficiente apenas para três ou quatro meses. VITAMINA B12 DIETA presente em alimentos de origem, não sendo encontrada em frutas e vegetais. A carência ocorre, em vegetarianos estritos, após vários anos sem ingerir alimento de origem animal. ABSORÇÃO principalmente no íleo terminal e depen- de de fator intrínseco (FI) produzido pelas células parie- tais da mucosa gástrica, o complexo é captado no íleo. TRANSPORTE E METABOLISMO conjugada a transco- balaminas. I tem turn-over lento e sua deficiência congênita é asso- ciada a baixos níveis séricos de vitamina B12, sem manifestações clínicas. II tem turn-over muito rápido, e a sua ausência congêni- ta produz uma forma rara de anemia megaloblástica grave com níveis séricos de vitamina B12 normais. OUTRAS CAUSAS gastrectomia total ou parcial, po- dendo estar associada à ferropenia (anemia dimórfica), mascarando as alterações megaloblásticas. Pessoas idosas são muito suscetíveis devido à dissociação inade- quada da cobalamina da proteína alimentar devido a alterações gástricas com atrofia parcial da mucosa. FOLATOS em geral são resultantes da associação de mais de um mecanismo. DIETA presente nos alimentos sob formas complexas, conjugado com múltiplos resíduos de ácido glutâmico que são removidos pela enzima conjugasse da mucosa intestinal e são absorvidos pelo jejuno proximal. Principais fontes vegetais frescos, fígado e frutas. Quando a dieta é carente, os níveis de folato sérico co- meçam a cair em duas semanas e a anemia megalo- blástica desenvolve-se após cerca de 3-4 meses. Grupos de risco dietas inadequadas devido à pobreza e nutrição, alcoólatras, idosos, crianças, em especial entre 2-18 meses de idade. ABSORÇÃO prejudicada por doenças intestinais crôni- cas com diarreia (doença celíaca, espru tropical e enteri- te regional), anticonvulsivantes (difenil-hidantoínas, primidona, carbamazepina, fenobarbital) e álcool. TRANSPORTE E METABOLISMO drogas inibem a di- hidrofolato redutase – metotrexate, pirimetamina e trimetoprim (em associação com sulfametaxazol). Anemia perniciosa ocorre atrofia e inflamação crônica da mucosa gástrica levando à ausência concomitante de FI e da secreção de ácido clorídrico, com má absorção da vita- mina B12. SAI IV – Hematologia Aula 2 Cecilia Antonieta 82 A 5 AUMENTO DAS NECESSIDADES intensa proliferação celulare síntese de DNA – portadores de dermatites crô- nicas exfoliativas, anemias hemolítcas crônicas, neopla- sias, gravidez e nos dois primeiros meses de vida. Os portadores de anemia hemolítica crônica grave, prin- cipalmente as congênitas são propensos à depleção de folato em virtude da eritropoese estar aumentada. Suplementação 5 mg/dia é primordial para manutenção da eritropoese e diminuição das necessidades transfusi- onais. ERROS INATOS má absorção do folato, deficiência de metilenotetraidrofolato e deficiência de glutamato for- miminotransferase. DIAGNÓSTICO QUADRO CLÍNICO as manifestações megaloblásticas são clinicamente indistinguíveis, a não ser pela história recente (ao redor de seis meses) na deficiência de folato e mais prolongada (três anos ou mais) na deficiência de vitamina B12. São importantes os sintomas gastrinstestinais e altera- ções da boca e língua. Graus variados de palidez, com pele cor de limão (palidez + icterícia) são comuns. Na anemia perniciosa é comum a “língua careca” (perda de papilas, língua lisa, brilhante e intensamente vermelha). Os casos mais graves são acompanhados de sinais de insuficiência cardíaca. O quadro neurológico que acompanha a deficiência de vitamina B12 auxilia na diferenciação. AVALIAÇÃO LABORATORIAL SANGUE PERIFÉRICO anemia macrocítica, leucopenia, trombocitopenia, anisocitose, macrocitose com macro- ovalócitos, poiquilocitose e granulócitos polissegmenta- dos. A contagem de reticulócitos é normal ou baixa, mas o cálculo do índice de reticulócitos corrigido indica anemia hipoproliferativa. Principais alterações morfológicas no esfregaço macro- ovalócitos, poiquilocitose com esquistócitos, dacrióci- tos, corpúsculos de Howell-Jolly, anel de Cabot, eritro- blastos, e até megaloblastos. Neutrófilos polissegmen- tados, leucopenia com neutropenia, trombocitopenia. MEDULA ÓSSEA intensa hiperplasia da medula com a- centuada hiperplasia da linhagem eritroide. Ferro me- dular aumentado. DOSAGEM DAS VITAMINAS Deficiência de folatos o folato sérico e o eritrocitário estão diminuídos, enquanto os níveis de cobalamina estão normais ou aumentados. Deficiência de cobalamina níveis de cobalamina estão geralmente baixos e os de folato normais. PESQUISA DE METABÓLITOS nos casos de dúvida diagnóstica, a dosagem sérica de ácido metilmalônico e de homocisteína total pode auxilar na diferenciação das duas anemias megaloblásticas. Deficiência de cobalamina ambos estão aumentados em cerca de 95% dos casos. Deficiência de folatos aumento apenas de homocisteína ocorre em 91% dos casos. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL doenças que cursam com anemia macrocítica ou com pancitopenia com macroci- tose – síndrome mielodisplásica. Hipocelularidade aparente da série vermelha, além de excesso de precursores granulócitos aberrantes, pode mimetizar leucemia aguda ou síndrome mielodisplásica. TRATAMENTO CARÊNCIA DE VITAMINA B12 recompor os depósitos com doses iniciais repetidas, seguidas de injeções perió- dicas a intervalos regulares para suprir as necessidades. Anemia perniciosa vitamina B12 parenteral por toda vida uma vez que o defeito de absorção é irreversível. Em pacientes idosos com atrofia gástrica e má absorção por dificuldade de dissociação da vitamina B12 do ali- mento, e vegetarianos beneficiam-se preventivamente com doses orais da vitamina em torno de 50 pg/dia. CARÊNCIA DE FOLATO correção da dieta, aumentando a ingestão de verduras. ÁCIDO FÓLICO VO 5 mg/dia até que a causa da carên- cia tenha sido removida. O risco do tratamento é a possibilidade de haver respos- ta parcial em paciente com anemia megaloblásitca por deficiência de vitamina B12. Nesses casos, o quadro he- matológico pode melhorar, mas a doença neurológica pode exacerbar. Tratamento permanente é necessário em pacientes que têm doenças que aumentam o consumo de folatos, co- mo anemias hemolíticas crônicas e pacientes submeti- dos à diálise. SAI IV – Hematologia Aula 2 Cecilia Antonieta 82 A 6 RESPOSTA AO TRATAMENTO a melhor subjetiva acon- tece em 48 hm com restabelecimento da hematopoese normal. CONTAGEM DE RETICULÓCITOS aumenta até atingir o pico no 5º-8º dia, e sua elevação é proporcional ao grau de anemia. HEMOGLOBINA E HEMATÓCRITO começam a me- lhorar já na primeira semana, e a hemoglobina deve atingir o seu valor normal em cerca de um mês. NEUTRÓFILOS número normaliza em uma semana e a hiperssegmentação desaparece em 10-14 dias. Quanto maior o tempo de duração dos sintomas neuro- lógicos, menor a probabilidade de serem reversíveis, po- dendo melhorar nos primeiros 6-18 meses, estabilizan- do-se depois. TESTES TERAPÊUTICO USO dúvida diagnóstica com outras doenças de mani- festações clínicas semelhantes ou nos casos em que não é possível dosar as vitaminas. ▪ Mielodisplais; ▪ Situações com base multifatorial (alcoólatra e AIDS); ▪ Indospinibilidade de métodos de dosagem. DOSE iniciar com vit. B12 para evitar melhora transitória, com progresso ou piora da sintomatologia neurológica. Ocorre elevação dos reticulócitos, que inicia no 2º-3º dia, atingindo o pico máximo no 5º-8º dia, acompanha- do de queda dos níveis séricos de LDH. Se não houver resposta dentro de dez dias, deve ser rea- lizado exame de medula óssea para a identificação de outra possível causa, como síndrome mielodisplásica. REFERÊNCIAS CANÇADO, Rodolfo D.; CHIATTONE, Carlos S. Anemia ferropênica no adulto: causas, diagnóstico e tratamento. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 32, p. 240-246, 2010. Hoffbrand, P.A.H.; Moss, J.E. Pettit – Fundamentos em Hematologia, 6ª. Ed – Artmed 2013. ▪ Capítulo 3 – Anemias hipocrômicas NAOUM, Paulo Cesar. Anemias: classificação e diagnóstico diferencial. São Paulo: Universidade Estadual Paulista, 2015. NETO, Rodrigo Antonio Brandão. Anemia da doença crônica. ZAGO, MA; FALCÃO, RP; PASQUINI, R. Tratado de Hematologia. 1ª edição. Rio de Janeiro: Atheneu, 2013. ▪ Capítulo 18 – Carências de Folatos ou Vitamina B12 - Anemias Megaloblásticas
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