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Inflamação e reparo tecidual

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Inflamação e reparo tecidual
Inflamação é uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício. 
O processo de inflamação representa um dos componentes mais importantes da execução das respostas imunitárias.
Agentes inflamatórios carregam ou promovem a síntese de moléculas sinalizadoras de agressão: alarmina.
Alarminas induzem a liberação de mediadores inflamatórios que por sua vez vão modificar a microcirculação para a saída de plasma e de leucócitos dos vasos e produzem estímulos para reparar danos produzidos pelas agressões. 
A lesão do tecido vascularizado resulta em uma série de eventos coordenados, complexos e dinâmicos. 
O objetivo final da inflamação e do reparo tecidual é restaurar a função pela eliminação da lesão patológica ou física, substituindo o tecido danificado ou destruído e promovendo a regeneração da estrutura tecidual normal. 
O processo de inflamação e reparo consiste em três fases: inflamação, proliferação e maturação.
· Inflamação: prepara a ferida para a cicatrização.
· Proliferação: reconstrói as estruturas danificadas e fortalece a consolidação da ferida
· Maturação: modifica o tecido cicatricial para a sua forma madura.
 
Fase de inflamação
Duração de 1 a 6 dias.
A inflamação começa quando a fisiologia normal do tecido está alterada por doença ou trauma.
Esta resposta tenta destruir, diluir ou isolar as células que podem estar deficitárias.
É um pré-requisito normal e necessário para a cicatrização.
Pode ser danosa quando é dirigida para o tecido errado ou quando é muito exuberante (artrite reumatoide).
Um aumento na circulação em uma dada área (hiperemia), contribui para o aumento da temperatura e vermelhidão na área de inflamação aguda. 
O edema local resulta da permeabilidade local aumentada, dilatação dos vasos sanguíneos locais e infiltração de fluido para os espaços intersticiais da área lesionada. 
A dor resulta da pressão do edema e da irritação de estruturas sensíveis à dor pelos agentes químicos liberados a partir das células lesionadas. 
Alguns mediadores humorais e neurais atuam para controlar a fase inflamatória. Imediatamente após a lesão, plaquetas e neutrófilos amplificam a resposta de agregação plaquetária iniciando uma cascata de coagulação. 
A inflamação de neutrófilos cessa dentro de poucos dias, e eles são substituídos por macrófagos Mudança da fase de inflamação para proliferação. 
Resposta vascular:
O trauma rompe fisicamente estruturas como capilares, vênulas pós-capilares e vasos linfáticos e pode produzir sangramento, perda de fluidos, lesão celular e exposição dos tecidos a material estranho, incluindo bactérias. 
Os vasos lesionados respondem rapidamente com constrição transitória afim de minimizar a perda de sangue.
Há uma vasodilatação arteriolar, produzida inicialmente e na maioria das vezes por ação da histamina e mantida por prostaglandinas, leucotirenos e fator de agregação plaquetária. 
Em consequência, há um aumento do fluxo de sangue para a área agredida, gerando hiperemia ativa e fluxo sanguíneo rápido ao mesmo tempo em que a vasodilatação ocorre. Dessa forma, os capilares se abrem, o leito vascular aumenta e a velocidade do sangue reduz. 
As vênulas menores se dilatam, mas as maiores sofrem constrição aumentando assim a pressão hidrostática na microcirculação. 
De modo geral, os mediadores aumentam a permeabilidade vascular, iniciando a exsudação de plasma para o interstício sangue mais lento e viscoso.
A vasodilatação e a permeabilidade capilar aumentada duram até 1h após o dano tecidual.
Histamina: liberada pelos mastócitos, causa dilatação e aumento da permeabilidade capilar nas vênulas – edema. 
A histamina também atrai os leucócitos para a área lesionada e é um dos primeiros mediadores liberados. 
Inicialmente na resposta inflamatória, os neutrófilos migram para a área lesionada. A sequência de eventos na jornada destas células de dentro até fora do vaso é conhecida como extravasamento. 
Os neutrófilos se alinham às paredes do vaso no processo de marginalização. À medida que as células se acumulam, elas se distribuem em camadas em um processo conhecido como pavimentação. 
 Edema: acumulo de fluido no interior do espaço extracelular e tecidos intersticiais. 
O fluido que primeiro forma o edema durante a reação inflamatória possui poucas células e proteínas – transudato. 
A medida que a permeabilidade dos vasos aumenta, mais células e proteínas plasmáticas cruzam a parede do vazo, tornando o fluxo extra vascular mais viscoso e turvo – exsudato. Caracterizado também pelo alto teor de lipídios. 
Quando a concentração de leucócitos aumenta no exsudato, ele é denominado pus ou exsudato supurativo. 
O pus consiste em neutrófilos, exsudato e bactérias – quando uma infecção está presente. 
Resposta hemostática:
Controla a perda de sangue quando os vasos são rompidos.
Imediatamente após a lesão, as plaquetas penetram na área e ligam-se ao colágeno exposto, liberando fibrina para estimular a formação de coagulo. 
As plaquetas desempenham papel de hemostasia, proliferação de fibroblastos e angiogenese. 
Resposta celular: 
O sangue circulante é composto por:
· Células vermelhas: eritrócitos.
· Células brancas: leucócitos.
· Plaquetas.
As células vermelhas possuem menor papel no processo inflamatório, embora migrem para espaços teciduais se a inflamação é intensa. 
Hematoma: acumulo se sangue em um tecido ou órgão. Os hematomas musculares podem causar dor, limitar o movimento e aumentar a formação de tecido cicatricial.
Hemartrose: fluido presente em uma circulação. 
Uma função crítica da inflamação é ofertar leucócitos para a área da lesão via sistema circulatório.
Inicialmente o número de leucócitos no local da lesão é proporcional à sua concentração no sangue circulante. 
· Como os neutrófilos possuem a mais alta concentração no sangue, eles predominam na fase inicial da inflamação. 
· Os neutrófilos livram a área da lesão e bactérias. 
De 24h a 48h após uma lesão aguda, os monócitos predominam. Os monócitos são convertidos em macrófagos quando eles migram dos capilares para os espaços teciduais.
O macrófago é considerado a célula mais importante na fase inflamatória e é essencial para a cicatrização. 
Os macrófagos produzem uma ampla gama de agentes químicos e desempenham papel principal na fagocitose pela produção de enzimas que facilitam a remoção do tecido necrótico e das bactérias. 
Eles também desempenham papel na localização do processo inflamatório e atração de fibroblastos para a área lesionada. Fazem os fibroblastos aderirem à fibrina. 
Resposta imune:
A resposta imune é mediada pelos fatores celulares e humorais. Em nível celular, os macrófagos apresentam antígenos para libertação dos linfócitos T.
Os linfócitos T ativados elaboram um grupo de mediadores inflamatórios, fazendo com que evoluam para células plasmáticas, as quais fabricam anticorpos que se ligam especificamente aos antígenos. 
Os anticorpos combatem bactérias e vírus inibindo sua função e promovendo sua fagocitose. 
Fase de proliferação
Duração de 3-20 dias.
Envolve tanto as células epiteliais como os tecidos conectivos. 
Seu propósito é cobrir a ferida e conceder força ao local da lesão. 
Quatro processos ocorrem simultaneamente na fase de proliferação:
1- Epitelização
2- Produção de colágeno
3- Contração da ferida
4- Neovascularização 
Epitelização: 
Reestabelecimento da epiderme, é iniciada precocemente na proliferação quando a ferida é superficial, geralmente dentro de poucas horas da lesão. 
Quando a ferida é profunda, a epitelização ocorre mais tarde, após a produção de colágeno e a neovascularizção. 
As células epiteliais não lesionadas das margens da área lesionada se reproduzem e migram, fechando o defeito. 
As células epiteliais que migram permanecem conectadas ás células geradoras, trazendo a epiderme intacta sobre a borda da ferida. 
Desde que limpas as feridas pequenas podem ser recobertas em 48h.
Leva diversas semanas para que essa camada fina se tornemúltiplas camadas e se diferencie nos vários estratos de epiderme normal. 
Produção de colágeno:
Os fibroblastos fabricam o colágeno. 
O crescimento do fibroblasto conhecido como fibroplasia, tem lugar no tecido conectivo. 
A medida que o número de fibroplasia aumenta, eles começam a se alinhar perpendicularmente aos capilares. 
Eles migram para a área lesionada juntamente com as fibras de fibrina.
As influencias quimiotáticas (suprimento de oxigênio, ferro e zinco) são necessárias para a fribroplasia ocorrer.
O tecido contendo capilares recém-formados, fibroblastos e miofibroblastos, é referido como tecido de granulação
Á medida que a quantidade de tecido de granulação aumenta, há uma redução concorrente no tamanho do coágulo de fibrina, permitindo a formação de uma estrutura de suporte mais permanente. 
O tecido de granulação não saudável é resultante de suprimento vascular precário ou de cargas bacterianas no leito da ferida. 
A granulação não saudável aparece como uma cor rosa pálida ou um vermelho fosco, sem brilho, porém não pode ser confundido com a primeira camada de tecido de granulação que surge na ferida que, também é rosa pálido, mas à medida que evolui se torna mais denso e brilhante. 
No 7º dia após a lesão existe um aumento significativo na quantidade de colágeno, fazendo com que a força de tensão da área lesionada aumente. 
No 12º dia, o colágeno tipo III imaturo inicial começa a ser substituído por colágeno tipo I, uma forma mais madura e mais forte. 
A produção de colágeno é máxima no 21º dia, porém a força da ferida é de 20% da derme normal. Cerca de 6 semanas após a lesão, quando a ferida está bem cicatrizada, ela possui cerca de 80% de sua força a longo prazo. 
Contração da ferida:
A contração da ferida é o mecanismo final para reparar uma área lesionada.
Em contraste à epitelização, que cobre a superfície da ferida, a contração traciona os bordos da ferida aproximando-os. 
A contração bem sucedida resulta em uma pequena área a ser reparada pela formação da cicatriz (miofibroblastos).
De acordo com a teoria da moldura, a ação dos fibroblastos é na margem da ferida. Embora as forças contrateis sejam iguais, o formato da moldura prediz a velocidade do fechamento. 
Feridas lineares com uma dimensão estreita contraem rapidamente, feridas quadradas ou retangulares- sem bordos próximos progridem em passo moderado e feridas circulares contraem mais lentamente. 
 Cicatrização por primeira intenção: lesão inicial com perda mínima do tecido e mínima contaminação bacteriana. A ferida pode ser fechada com suturas e assim, cicatrizar sem contração da ferida.
Cicatrização por segunda intenção: quando a lesão inicial causa perda significativa do tecido ou contaminação bacteriana a ferida precisa sofrer primeiro o processo de contração da ferida para fechar a ferida. 
Cicatrização por primeira intenção retardada: a aproximação tardia das margens da ferida com suturas ou aplicação de enxertos de pele podem reduzir a contração da ferida. 
Durante a fase de proliferação a cicatriz é vermelha e intumescida pelo aumento da vascularização e do fluido, pela inervação do local e cicatrização e pela imaturidade relativa do tecido. O tecido pode facilmente ser danificado e é sensível à tensão ou à pressão. 
Neovascularização: 
Angiogenese: o crescimento de novos vasos sanguíneos.
A cicatrização não pode ocorrer sem a angiogenese.
Os vasos da periferia da ferida migram para a área da ferida, eles preenchem a área lesionada, dando a ela uma área rosada a vermelho-clara. 
À medida eu a ferida cicatriza, muitas dessas alças a capilares interrompem sua função retraem, dando a meses após uma lesão. Cicatriz madura uma aparência mais esbranquiçada do que os tecidos adjacentes
Fase de maturação
Duração de 9 dias em diante. 
A fase de maturação é a fase mais longa no processo de cicatrização, podendo persistir até um ano após a lesão. 
Durante esse tempo, o numero de miofibroblastos, macrófagos e capilares diminui e o conteúdo de agua declina.
A cicatriz torna-se mais branca na sua aparência a medida que o colágeno amadurece e a vascularização diminui. 
Durante a fase de maturação, o colágeno sintetizado e depositado é predominantemente do tipo I (mais forte que o tipo III, depositado na fase de proliferação).
Queloides e cicatrizes hipertróficas são resultado de deposição excessiva de colágeno como resultado de inibição da lise. Acredita-se que essa inibição é causada por defeito genético. 
A síntese e a lise do colágeno podem durar o alto índice de modificação do colágeno durante este período pode ser visualizado como prejudicial ou benéfico.
Enquanto o tecido cicatricial parecer mais vermelho do que o tecido adjacente, a remodelagem ainda está ocorrendo.
A estrutura das fibras de colágeno é largamente responsável pela função da área lesionada, mesmo o colágeno do tecido cicatricial sendo menos organizado que o colágeno do tecido adjacente (as cicatrizes não possuem elastina).
Cada fase da resposta de cicatrização é necessária e essencial para a fase subsequente.
No cenário ótimo, a inflamação é um aspecto necessário da resposta de cicatrização e o primeiro passo em direção à recuperação, iniciando o estágio para outras fases da cicatrização. Entretanto, se insultos repetidos ou lesões ocorrem, uma resposta inflamatória crônica pode se desenvolver e afetar adversamente o resultado do processo de cicatrização. 
A inflamação crônica é a progressão simultânea da inflamação ativa, destruição tecidual e cicatrização. Ela emerge de duas formas:
1- Segue a inflamação aguda e pode ser um resultado da persistência de um agente injurioso (como trauma cumulativo) ou outra interferência com o processo de cicatrização.
2- Resultado de uma resposta imune seja para um tecido hospedeiro alterado ou um material estranho (implante, sutura) ou resultado de doença autoimune (artrite reumatoide).
O processo inflamatório agudo dura até 2 semanas. Após 4 semanas é conhecido como subagudo. Já a crônica dura meses ou anos. 
A inflamação crônica também resulta na proliferação de fibroblastos aumentada, a qual por sua vez aumenta a produção do colágeno e aumenta a formação de tecido cicatricial e de aderência. 
 Perda de função.
Cicatrização de tecidos musculoesqueléticos específicos
Cartilagem:
Possui capacidade limitada para cicatrizar porque carece de vasos linfáticos, sanguíneos e nervos.
Não formam coágulos ou recrutam neutrófilos ou macrófagos. As células adjacentes mostram uma capacidade limitada para induzir a cicatrização.
Estas lesões raramente se resolvem.
Tendões e ligamentos:
Tensões e ligamentos passam por estágios similares de cicatrização.
Ocorre inflamação nas primeiras 72h, e a síntese de colágeno ocorre na primeira semana.
O potencial de reparo do tendão é algo controverso. O resultado final depende de diversos fatores, incluindo o tipo de tendão, a extensão do dano à bainha do tendão, o suprimento vascular e a duração da imobilização. 
Muitas variáveis influenciam na cicatrização dos tecidos ligamentares: o tipo de ligamento, tamanho da lesão e quantidade de carga aplicada. As diferenças na cicatrização podem ser resultado do ambiente sinovial e da neovascularização limitada.
Os tratamentos que estabilizam os locais da lesão podem ajudar o ligamento a cicatrizar, entretanto, o tecido de reparo ligamentar maduro ainda é 30 a 50% mais fraco do que o ligamento não lesionado -> carga excessiva pode romper o processo cicatricial. 
Musculo esquelético: 
Os músculos podem se lesionar por traumas sem rompimento, causando contusão. Pela contração violenta, alongamento excessivo (estiramento) ou doenças musculares.
Embora as células musculares não possam se proliferar, o músculo tem uma pequena capacidade de reconstituição. As células satélites são as responsáveis pela regeneração do musculo esquelético. 
As células satélites são pequenas células miogênicas que tem potencial para, quando ativadas, se diferenciarem em mioblastos, se duplicarem ou migrarem para a região lesionadae fundirem-se às células musculares acelerando o processo regenerativo. 
Osso:
É um tecido especializado que é capaz de cicatrizar com tecido semelhante por sois mecanismos:
1- Cicatrização primaria: fixação interna rígida do osso.
2- Cicatrização secundária: ausência de tal fixação. 
O osso passa por uma serie de 4 estágios distintos no processo de cicatrização: inflamação, calo mole, calo duro e remodelagem óssea. 
Impactação: dissipação da energia a partir de um insulto. É mais provável que uma fratura ocorra se a força é grande ou se o osso é pequeno. 
Indução: estágio em que as células que possuem capacidades osteogênicas são ativadas –-> inicia-se após o momento do impacto. 
A inflamação começa logo após o impacto e perdura até que a união fibrosa ocorra. 
No momento da fratura, existe interrupção do suprimento sanguíneo e formação de um hematoma na fratura. Este ambiente favorece o crescimento de um calo inicial cartilaginoso ou fibroso. 
Este calo se forma mais facilmente do que o osso e ajuda a estabilizar o local da fratura e diminuir a dor. A quantidade de movimentação no local da fratura influencia a quantidade e qualidade do calo. 
Pouca movimentação estimula a produção.
O estágio de calo mole começa quando a dor e o edema remitem e dura até que os fragmentos ósseos sejam unidos por tecido fibroso ou cartilaginoso. 
Este período é marcado por grande aumento na vascularização, crescimento de capilares para o calo da fratura e aumento de proliferação celular. 
O estagio de calo duro começa quando um calo denso e suro cobre as extremidade da fratura e termina quando o novo osso se une aos fragmentos. Esse processo pode durar de 3 semanas a 4 meses. 
A remodelagem começa quando a fratura esta cicatrizada (raio X) e termina quando o osso retorna ao seu estágio normal e o canal medular é revisado. Pode durar vários meses e anos.