Distúrbios de coagulação (Hemofilia, Doença de Von Willibrand, DF5F8).

TUT ORIA 1 - UC 1 7 Karolina Cabral Machado - P 6 2022. 1 fonte: Manual das coagulopatias hereditárias raras, Manual da hemofilia, Manual do tratamento de V onWillibrand, Guia do uso de hemocomponentes, https://bvsms.saude.gov .br/bvs/publicacoes/manual_diagnostico_coagulopatias_hereditarias_plaqueopatias.pdf TEMA: DISTÚRBIOS DE CO AGULAÇÃO 1- ENTENDER O PROCESSO DE HEMOST ASIA; O processo da coagulação tem a potencialidade de amplificar um pequeno estímulo inicial em um tampão hemostático, composto por fibrina e plaquetas ativadas. Esse processo é dinâmico e envolve três etapas: iniciação, amplificação e pro pagação. A coagulação inicia como resposta ao dano vascular , que expõe o subendotélio ao sangue. O fator de von Willebrand (FvW), que normalmente circula no plasma, pode ligar-se ao colágeno exposto da matriz extracelular e à Glicoproteína (Gp) Ib, presente na superfície plaquetária. As plaquetas próximas do subendotélio se ligam ao colágeno pela GpVI, o que promove uma sinalização em cascata e ativação das integrinas plaquetárias, que mediam a ligação das plaquetas com o subendotélio (adesão plaquetária). O Fator T ecidual (FT), presente no subendotélio, é exposto e se liga ao FVII circulante no plasma. O convertido a FVII ativado (FVIIa) e o complexo FT/ FVIIa resultante ativa os fatores IX e X. O FXa se liga ao FV a e converte pequenas quantidades de protrombina em trombina. A fonte do FV a para essa reação parece ser proveniente dos grânulos \u03b1 das plaquetas aderidas. A quantidade de trombina inicialmente gerada é insuficiente para a formação do coágulo, mas é suficiente para retroalimentar a coagulação através da ativação dos fatores V , VIII e XI e de receptores da superfície plaquetária. A etapa de amplificação inicia-se a partir do efeito de pequenas quantidades de trombina gerada na etapa de iniciação sobre os receptores plaquetários e fatores da coagulação. A trombina liga-se avidamente a GpIb. A trombina sofre uma alteração conformacional, que permite a clivagem dos receptores Ativadores de Protease Plaquetária (P AR) pela trombina. Essa ligação engatilha um processo de sinalização em cascata, que resulta na ativação plaquetária. Essa ativação leva a várias alterações, tais como: (i) mudança no citoesqueleto plaquetário com modificação da forma da plaqueta; (ii) aumento da expressão de Fosfatidilserina (FS) na superfície externa da plaqueta. Quando as plaquetas são ativadas, a FS migra para a porção externa da membrana, permitindo a formação dos complexos de amplificação da coagulação, os complexos tenase e protrombinase. O FV parcialmente ativado, presente nos grânulos \u03b1, é rapidamente convertido para a forma completamente ativa por ação da trombina ou do FXa. A ação da trombina sobre o FVIII ativa-o e promove sua dissociação do FvW . Assim, a etapa de amplificação resulta na geração de plaquetas ativadas que possuem os cofatores V a e VIIIa ligados em sua superfície. As plaquetas ativadas juntamente com os cofatores V a e VIIIa ligados em sua superfície funcionam como plataforma para o ancoramento de proteínas e formação dos complexos. O FIXa, formado durante a etapa de iniciação, liga-se às plaquetas ativadas de duas formas: dependente e independente do FVIIIa. Na ação dependente do FVIII, ocorre a formação do complexo FIXa/VIIIa (complexo tenase), que ativa o FX na superfície plaquetária. O FXa ligado a plaqueta forma um complexo com o FV a também ligado a plaqueta (complexo protrombinase), que é capaz de converter protrombina em trombina. A TUT ORIA 1 - UC 1 7 Karolina Cabral Machado - P 6 2022. 1 trombina cliva o fibrinogênio e, ao liberar dois pequenos radicais aminados das subunidades a e b (fibrinopéptides A e B), converte o fibrinogênio em monômeros de fibrina. Esses monômeros se agregam espontaneamente em protofibrilas. Por último, a trombina ativa o FXIII que estabiliza essas protofibrilas e torna o coágulo estável. *Púrpura petéquias equimoses: desaparece com vito/digitopressão. - Sangramento precoce ~ hemostasia primária - Sangramento tardio ~ hemostasia secundária - Interdependência das 2 hemostasias; \u25cf H. PRIMÁRIA: 1- ADESÃO: exposição da membrana do endotélio com liberação de colágeno, isso provoca adesão das plaquetas formando o tampão plaquetário. - plaquetas usam as glicoproteínas para adesão (GP6 = colágeno) + (GPIb + Fator de V on Willebrand); 2- A TIV AÇÃO: chamar novas plaquetas (degranulação das plaquetas). - sinais: tromboxano A2, ADP; - trombina prepara as plaquetas já no trombo para receber as novas plaquetas chamadas pelos sinais; 3- AGREGAÇÃO: - novas plaquetas exibem (GP2b3a + fibrinogênio). - fibrinogênio use as plaquetas entre si; EXAMES DA H. PRIMÁRIA: VR plaquetas: 150-450k/mm³ TUT ORIA 1 - UC 1 7 Karolina Cabral Machado - P 6 2022. 1 O tempo de sangramento (VR:3/7min) é a medida da função plaquetária in vivo. Consiste na realização de uma perfuração com cerca de 1mm de profundidade, de modo a lesar apenas pequenos vasos. Estará prolongado em casos de trombocitopenia. Habitualmente esse prolongamento é proporcional à redução do número de plaquetas. Utilizado no screening pré-operatório. *A valia problema na qualidade das plaquetas! Só avalia função plaquetária se o número de plaquetas estiver normal, demonstrando que o problema não é quantitativo! Disfunção qualitativa das plaquetas: TS > 10min + plaquetas norma is. \u25cf H. SECUNDÁRIA: - evitar que o tampão plaquetário seja levado pela corrente sanguínea. - evitar que o paciente sangre novamente após a formação do tampão; - produção da rede de fibrina, a partir da cascata de coagulação!!!! EXAMES de h. secundária: 1) TTP A (tempo de ação da tromboplastina parcialmente ativada) - via intrínseca (TTPa alargado) - alterações em vivo são em fator 8, 9 ou 1 1 ( subtipos das hemofilias ); - VR: 21-35s *Só tem função in vitro!!! Causas de TTP a alargado: - hemofilias; - heparina não fracionada: até o momento que o TTPa normaliza; - heparina fracionada (mais comum é a enoxaparina), avaliar o fator 10. Faz dose plena e o paciente já fica coagulado. - hemofilia adquirida: anticorpos contra fatores (ex: puérpera desenvolve anticorpos contra o fator 8); 2) T AP ou TP (tempo de ação da protrombina) - via extrínseca (T AP alargado) - tromboplastina é quem dá o start (fator tecidual); - fator 7 é o importante! e único que pode ser alterado; - via mais rápida, só um fator é significativo. - VR:10-14s *INR: razão 0,8-1 TUT ORIA 1 - UC 1 7 Karolina Cabral Machado - P 6 2022. 1 Causas de alargamento de T AP: 1- hereditária: deficiência rara de produção de fator 7! 2- alterações de vit. K - 2.1) uso de cumarínico: anti-vit K (a vitamina K é responsável pela produção dos fatores 2, 7, 9, 10 - o 7 é o que tem meia vida mais curta!). Pode alterar o TTPa a longo prazo. - 2.2) hepatopatas (fatores dependentes 2,7,9,10)! 7 primeiro a ser alterad o!!!!!!! *Diagnóstico diferencial: fornecer vit. K! Melhorou? Então é falta de vit. K . 3- Doença hemolítica do RN 3) Via COMUM: - fibrinogênio I é enfileirado e forma a fibrina! - fator 13 só funciona in vivo , logo a pessoa com deficiência nele sangra mas os exames são normais; - fator 13 funciona como agregador das fibrinas = rede de fibrina! Problemas da via comum: T AP e TTPa alargados!!! Principal causa: CIVD. Principais fatores acometidos: - V , II, X, I (fibrinogênio): mais consumido! Fazer a dosagem (VR:200-400). Problema quantitativo: \u2193\u2193\u2193 fibrinogênio Problema qualitativo: tempo de trombina alargado (VR:14-21s) + fibrinog ênio normal! 2- ELUCIDAR OS DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO; \u25cf HEMOFILIA: A hemofilia é uma doença hemorrágica hereditária ligada ao cromossomo X, caracterizada pela deficiência ou anormalidade da atividade coagulante do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B). As hemofilias são transmitidas quase que exclusivamente a indivíduos do sexo masculino por mães portadoras da mutação. A apresentação clínica das hemofilias A e B é semelhante, caracterizada por sangramentos intra-articulares (hemartroses), hemorragias musculares ou em outros tecidos ou cavidades. As hemartroses afetam mais frequentemente as articulações do joelho, tornozelo, cotovelo, ombro e coxofemoral. TUT ORIA 1 - UC 1 7 Karolina Cabral Machado - P 6 2022. 1 * Hemorragias intracranianas: é o que tem maior fatalidade. Diagnóstico \u2192 TTPa alargado + T AP normal associado à clínica! Subtipos: \u25cf Hemofilia A: \u2193\u2193\u2193 fator 8 \u2192 alteração da via intrínseca da cascata de coag ulação! - não produzido no fígado, produzido pelo endotélio - muito fácil de ser degradado! É liberado junto com FvWB , que só libera o FVIII quando ele for necessário. - 1/10 nascimentos, normalmente meninos; - maior probabilidade de ser grave; \u25cf Hemofilia B: \u2193\u2193\u2193 fator 9 - normalmente meninos, meninas só são portadoras do gene - 1/100.000 \u25cf Hemofilia C: \u2193\u2193\u2193 fator 1 1 - normalmente meninas, sangramento menstrual excessivo; - 1/1 milhão No tratamento sob demanda ou episódico, o concentrado de fator de coagulação deficiente é administrado somente após a ocorrência de um episódio hem orrágico. TUT ORIA 1 - UC 1 7 Karolina Cabral Machado - P 6 2022. 1 Existem situações clínicas onde está recomendado o uso de profilaxia intermitente, que deve ser utilizada com o objetivo de se evitar o ressangramento ou interromper/amenizar as complicações hemorrágicas. Deve-se lembrar de que alguns pacientes (em geral aqueles com hemofilia grave) terão indicação e, assim, se beneficiarão do tratamento de profilaxia de longa duração (primário, secundário ou te rciário). O acetato de desmopressina (1-deamino-8-D-arginina vasopressina, DDA VP) é um análogo sintético da vasopressina (hormônio antidiurético), que tem a vantagem de não apresentar os efeitos vasopressores, como o hormônio natural. Esse medicamento é utilizado no tratamento das intercorrências hemorrágicas em indivíduos com hemofilia A leve e doença de von Willebrand (exceto tipo 3 e subtipo 2B, ou nos casos em que não se observa resposta adequada): - Aumento dos níveis plasmáticos do fator VIII; - Aumento dos níveis plasmáticos do fator de von Willebrand; - Aumento dos níveis plasmáticos do ativador tissular do plasminogênio; - Aumento da adesividade plaquetária; \u25cf DOENÇA DE VON WILLEBRAND (DVW): A DVW é um distúrbio hemorrágico resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do fator von Willebrand (FVW) . A DVW pode ser adquirida, sendo esta forma rara, secundária a doenças malignas (principalmente doenças linfo e mieloproliferativas) ou doenças auto-imunes, entre outras. É o distúrbio hereditário mais comum, com uma epidemiologia de 1/100. Mais comumente, a DVW é uma doença genética, congênita, transmitida como caráter autossômico, resultante de mutações no gene que codifica o FVW . O FVW é uma glicoproteína de alto peso molecular , produzida pelas células endoteliais e megacariócitos, presente no plasma e nas plaquetas. T em 2 funções principais: (1) ligar-se ao colágeno presente no subendotélio e nas plaquetas, promovendo a formação do tampão plaquetário (agregação plaquetária) no local da lesão endotelial; e (2) ligar e transportar o fator VIII , protegendo-o da degradação proteolítica no plasma. *tipo 1: traço autossômico dominante. *tipo 2: traço autossômico dominante ou recessivo, o FVW não consegue desempenhar seu papel de forma adequada às glicoproteínas. *tipo 3 se comporta como um hemofílico A !!! Níveis muito reduzidos ou indetectáveis do FVW ( 1%). Cerca de 10-15% desses pacientes desenvolvem aloanticorpos contra o FVW após múltiplas infusões de concentrado de fator . O paciente torna-se, então, não responsivo à infusão de concentrados, devido à degradação rápida do FVIII. TTP A alargado, influência da hemostasia secundária! T ransmissão é autossômica recessiva. Clínica: equimoses frequentes! O diagnóstico da DVW baseia-se na presença de 3 condições: a) história pessoal de sangramentos cutâneos e mucosos; b) história familiar de manifestações TUT ORIA 1 - UC 1 7 Karolina Cabral Machado - P 6 2022. 1 hemorrágicas; e c) exames laboratoriais que demonstram um defeito quantitativo e/ou qualitativo do FVW . As manifestações hemorrágicas típicas da DVW são equimoses aos menores traumatismos, epistaxe (que não cessa após 20 minutos com compressão local ou que leva à anemia ou que requer transfusão sangüínea), gengivorragia e, no sexo feminino, menorragia (não associada a problemas uterinos). Este último pode ser o único sintoma nas mulheres, iniciando mais comumente na menarca e podendo ser incapacitante. De acordo com alguns relatos, aproximadamente 13% de mulheres com menorragia apresentam DVW . Em crianças , os sintomas mais comuns são equimoses e epistaxe, sendo que a frequência das epistaxes diminui na vida adulta. Sangramentos aumentados após trauma e cirurgias, especialmente após extração dentária ou outros procedimentos na boca e nariz, podem ocorrer em qualquer idade e podem ser a apresentação inicial. Eventos hemorrágicos que sugerem DVW : - epistaxe prolongada sem história de trauma prévio , que não cessa após 20 minutos com compressão local ou que leva à anemia ou que requer t ransfusão sanguínea; - sangramentos cutâneos ou equimoses que surgem após traumatismo mínimo ou mesmo sem trauma aparente; - sangramento prolongado em ferimentos cortantes, com duração igual ou > a 15 minutos; - sangramento oral, como gengivorragia, ou após erupção dentária ou ferimentos cortantes em lábios ou língua, que necessitam de tratamento médico ou que recorre nos sete dias subsequentes; - menorragia não associada a problemas uterinos; T estes de triagem: \u2192 O tempo de sangramento (TS) avalia a integridade da função plaquetária e da parede vascular . O TS pode estar prolongado em doenças vasculares primárias (vasculites), doenças plaquetárias quantitativas (plaquetopenias) e qualitativas , além de condições que interferem na interação entre plaquetas e a parede dos vasos (adesão plaquetária), como a DVW . O TS pode prolongar-se, ainda, após o uso de AAS e AINES, devendo-se adiar a realização do exame por , pelo menos, 10 dias após o uso destes medicamentos. \u2192 Contagem de plaquetas , normalmente normal. \u2192 T empo de tromboplastina parcial ativada ( TTP A ), avaliação de via intrínseca (fatores 8,9). T estes confirmatórios: Os exames com maior utilidade para o diagnóstico da DVW são: estudo funcional do FVW por meio da sua atividade de co-fator de ristocetina (FVW :RCo) , o teste imunológico para o FVW (FVW :Ag) e o teste que avalia a função do FVIII (FVIII:C). Alguns autores recomendam que esses testes sejam repetidos 2x visando confirmar ou excluir o diagnóstico de DVW . \u2192 A quantidade de ristocetina deve ser elevada em relação ao FVW para propiciar alta estimulação. O FVW :RCo é baixo em todos os tipos de DVW , ele mede a função do FVW . \u2192 O teste ideal para determinação do FVW :Ag é por meio da técnica de ELISA, que emprega anticorpos contra a proteína para medir sua quantidade total no plasma. Os TUT ORIA 1 - UC 1 7 Karolina Cabral Machado - P 6 2022. 1 níveis de FVW:Ag se rão baixos nos tipos 1 e 3 de DVW (quantitativos) e normais ou limítrofes no tipo qualitativo de DVW (tipo 2). \u2192 A determinação da relação FVW :RCo/FVW:Ag orienta quanto à presença de uma anormalidade quantitativa ou qualitativa: - Se igual ou > 0,7 = proporcionalidade entre função e quantidade do FVW = DVW tipo 1. - Se 0,7 = desproporcionalidade entre a quantidade e função do FVW = DVW tipo 2. \u2192 T este da agregação plaquetária induzida pela ristocetina (RIP A): a ristocetina é adicionada ao plasma rico em plaquetas do paciente, visando avaliar a afinidade do FVW pelas plaquetas. A concentração mais alta de ristocetina sempre estimula a agregação plaquetária do plasma normal rico em plaquetas e a menor concentração nunca estimula a agregação plaquetária do plasma normal. A RIP A é normal ou discretamente reduzida no tipo 1. No subtipo 2A a RIP A está diminuída (hipoagregante). O tratamento da DVW tem por objetivo elevar as concentrações plasmáticas da proteína deficiente quando da ocorrência de manifestações hemorrágicas ou antes da realização de procedimentos invasivos. Procura-se corrigir as duas anormalidades hemostáticas: (1) a adesão e a agregação plaquetárias , que necessitam dos multímeros de peso molecular mais elevado, e (2) os baixos níveis do FVIII , que requerem o FVW como proteína transportadora. A normalização do TS é um indicador de tratamento adequado para os sangramentos mucosos. Na DVW , assim como em qualquer doença hemorrágica, a compressão local prolongada (5-10min) de lesões menores pode ser útil e ter poder hemostático. A desmopressina (DDA VP) é um análogo sintético da vasopressina (hormônio antidiurético), que produz aumento das concentrações plasmáticas do FVIII e FVW autólogos , geralmente sem provocar importantes efeitos colaterais quando empregada em indivíduos normais ou pacientes com hemofilia. A terapia de reposição de FVW está indicada aos pacientes que NÃO respondem à desmopressina . Nos casos de sangramento não controlado , apesar do uso adequado do concentrado de fator , especialmente quando também há TS aumentado, pode-se tentar a transfusão de plaquetas , após a administração do concentrado de fator . Geralmente é necessário em pacientes com DVW tipo 3, com baixos níveis de FVW int raplaquetário. As drogas antifibrinolíticas retardam a lise dos coágulos por saturar os sítios ligantes de fibrina presentes no plasminogênio. Impedem a ligação do plasminogênio à fibrina, tornando-o não-disponível no coágulo formado. Os antifibrinolíticos são bastante eficazes para controlar sangramento na mucosa oral, epistaxes, menorragias e após extração dentária. Podem ser utilizados como tratamento único, em sangramentos de menor gravidade nestes locais, ou associados à desmopressina ou ao concentrado de fator , para sangramentos mais graves em pré e pós-operatório. - T ratamento tipo 1/2: Desmopressina (estimula o endotélio a liberar mais FVIII, que libere mais FvWB). - T ratamento tipo 3: Reposição de FvWB e FVIIII (crioprecipitado!!!) . TUT ORIA 1 - UC 1 7 Karolina Cabral Machado - P 6 2022. 1 \u25cf DEFICIÊNCIA MÚL TIPLA F AMILIAR DE F A TORES DE COAGU LAÇÃO (DEFICIÊNCIA COMBINADA DE F A TORES V E VIII) : As doenças hemorrágicas raras e de origem genética, nas quais existe uma atividade plasmática reduzida de mais de um fator de coagulação. As DMFFCs que se manifestam como doenças hemorrágicas estão presentes durante toda a vida do paciente e em mais de um membro da mesma família. A deficiência combinada de FV e FVIII (DF5F8) é uma doença hemorrágica autossômica recessiva, caracterizada por níveis baixos concomitantes de fator V e fator VIII, usualmente entre 5% e 20%. A deficiência dos fatores é causada por mutações identificadas em duas proteínas responsáveis pelo transporte intracelular , recrutamento e/ou pela via de secreção simultânea dos dois fatores: LMAN1 e MCFD2. É uma doença rara, com prevalência de 1:1.000.000 na população geral, afetando de forma igual o sexo feminino e masculino. Esta deficiência é mais prevalente nos judeus do Oriente Médio e nos iranianos, provavelmente em função de casamentos consanguíneos. DF5F8 apresenta manifestação hemorrágica de leve a moderada intensidade. Sintomas leves como hematomas, epistaxes e gengivorragias são comuns. Sangramentos podem ocorrer após procedimentos cirúrgicos e extrações dentárias, após traumas, menorragias e pós-parto. As hemartroses podem ocorrer em cerca de ¼ dos pacientes. Pode ser observado sangramento de coto do cordão umbilical. Hematomas de partes moles, sangramentos gastrointestinais e de sistema nervoso central são infrequentes. Os testes laboratoriais de triagem mostram contagem de plaquetas e tempo de sangramento normais e prolongamento do TP e do TTPa. O tratamento é geralmente de demanda e não necessita de profilaxia regular . A reposição de FV deve ser feita por meio de infusão de PFC preferencialmente vírus-inativado. Para a reposição de FVIII vários produtos são disponíveis, incluindo concentrados de fator VIII derivados de plasma ou recombinante. No tratamento de mulheres (menorragia, gravidez e pós partos) os níveis de fator V não se elevam e podem até diminuir durante a gestação, enquanto os níveis de fator VIII aumentam. Assim, os sangramentos durante o parto e o pós-parto decorrem principalmente da deficiência do FV . Entretanto, as mulheres parturientes e puérperas com DF5F8 devem ser tratadas como as portadoras de hemofilia A que têm atividade de fator VIII

Distúrbios de coagulação (Hemofilia, Doença de Von Willibrand, DF5F8).

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