Resumo - Via das Pentoses - Bioquímica Médica

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Via das pentoses fosfato
Camilla Ribeiro de Oliveira
Via das pentoses fosfato, chute das pentoses ou desvio das pentoses.
A glicose-6-fosfato é desviada da via glicolítica para a via das pentoses quando precisar sintetizar pentoses para produzir DNA e RNA. A via das pentoses sintetiza, então, pentoses para que o organismo possa produzir DNA e RNA. Além disso, quando precisar sintetizar NADPH, a glicose será desviada para esta via.
Esta via acontece no citoplasma e é uma via anaeróbia. 
O NADPH sintetizado nesta via serve para:
- Síntese de pentoses;
- Biossíntese de ácidos Graxos e esteroides (colesterol, sais biliares);
- Fagocitose de corpos estranhos;
- Sistema microssomal hepático, no citocromo P450 de detoxificação e excreção. Toda vez que se utiliza um fármaco, uma droga ou uma substância exógena, é necessário detoxificar o organismo e jogar essa substância exógena fora do organismo pela excreção. Isto ocorre pela biotransformação por meio do citocromo P450;
- Eliminação de radicais livres e redução da glutationa utilizando o NADPH;
- Manutenção da integridade da membrana das hemácias, por meio da eliminação de radicais livres com a redução de glutationa, caso contrário os radicais livres prejudicam a membrana das hemácias.
Ler sobre Granulomatose Crônica da Gérsika. Indivíduos com Granulomatose Crônica possuem deficiência de NADPH e nos fagócitos com a síntese de ácido perclórico e de água oxigenada.
A biotransformação transformará uma substância lipossolúvel em uma substância hidrossolúvel para que o organismo consiga excretar por meio da urina (urina é hidrossolúvel). Além disso, as membranas são lipoproteicas, portanto, uma substância lipossolúvel consegue fazer difusão lipídica nos túbulos renais e voltar para o organismo antes de ser excretada. Tanto por meio das fezes quanto da urina, se a substância for lipossolúvel, ela consegue voltar para o sangue fazendo difusão lipídica. No citocromo p450, neste fígado, são feitas principalmente reações de fase 1 que é colocar substância o radical hidrossolúvel na molécula. Ao colocar esse radical hidrossolúvel, essa substância de fase 1 na molécula passa para a fase 2. Nesta fase 2 ocorrerá a conjugação da substância com ácido glicurônico, com aminoácidos, com sulfato, com algum radical endógeno que é hidrossolúvel. Essa substância torna-se, assim, totalmente hidrossolúvel e inativa (não tóxica). Posso, então, eliminar esta substância do organismo. O citocromo P450 é uma cadeia transportadora de elétrons, podendo oxidar ou reduzir a substância química exógena. O citocromo P450 não sintetiza energia, não produz ATP, mas sim consome ATP. Existem várias famílias de citocromos P450, cada uma sendo responsável pela biotransformação de uma substância.
A via das pentoses é dividida em duas etapas:
- A primeira etapa que é oxidativa. Na fase 1 tem a produção de pentoses e NADPH;
- A segunda etapa que não é oxidativa. Na fase 2 tem a devolução dos carboidratos para a via glicolítica. Interconversão de pentoses em intermediários da via glicolítica.
Então, na via das pentoses, entram 3 glicose-6-fosfato + 6 NADP+ + 3 H2O e saem como produto 2 frutose-6-fosfato + gliceraldeído-3-fosfato + 6 NADPH + 6 H+ + 3 CO2.
A glicoquinase ou hexoquinase fosforila a glicose transformando-a em glicose-6-fosfato. Essa glicose-6-fosfato vai para a via glicolítica se precisar de energia e vai para a via das pentoses se precisar sintetizar novas células, fazer metabolismo oxidativo, fazer lipídios e reduzir glutationa para diminuir a quantidade de radicais livres. A glicose-6-fosfato só vai para a via das pentoses se precisar, caso contrário ela fica na via glicolítica. A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase desvia a glicose-6-fosfato para a via das pentoses utilizando NADP e liberando NADPH e H+. A glicose-6-fosfato é transformada em 6-fosfogliconolactona. Esse 6-fosfogliconolactona é hidratado e forma a 6-fosfogliconato. O 6-fosfogliconato pela 6-fosfogliconato desidrogenase forma a ribulose-5-fosfato utilizando NADP e formando NADPH e CO2. A ribulose-5-fosfato sofre uma isomerização pela fosfopentose epimerase e forma ribose-5-fosfato, substância importante para a produção de DNA e RNA, e xylulose-5-fosfato. Essas duas substâncias possuem cinco carbonos e a partir de agora começará a formar compostos com menos carbonos para devolver para a via glicolítica. A transcetolase vai produzir gliceraldeído-3-fosfato (3 carbonos, volta para a via glicolítica) e sedoehptulose-7-fosfato (7 carbonos, não volta para a via glicolítica). A transaldolase transforma gliceraldeído-3-fosfato e sedoehptulose-7-fosfato em eritrose-4-fosfato (não vai para a via glicolítica) e fructose-6-fosfato (pode voltar para a via glicolítica). A transcetolase novamente transforma eritrose-4-fosfato e fructose-6-fosfato em gliceraldeído-3-fosfato (pode voltar para a via glicolítica) e frutose-6-fosfato (pode voltar para a via glicolítica). Foi feito o que precisava e o resto foi devolvido para a via glicolítica. 
Patologias:
Deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase leva a uma anemia hemolítica porque tem uma redução de NADPH e aumento de radicais livres. As hemácias são células mais suscetíveis ao estresse oxidativo, então, os radicais livres irão alterar o ferro e a membrana das hemácias causando anemia hemolítica grave. 
Granulomatose crônica: deficiência de NADPH e NADPH oxidase, levando a uma doença que acarreta várias infecções crônicas. Na granulomatose, não haverá enzimas capazes de sintetizar NADPH dentro dos fagócitos, sendo assim, quando entra um corpo estranho na célula, o fagócito não consegue matar devido a falta de NADPH (não consegue fazer ácido perclórico e água oxigenada para matar o corpo estranho).
Catarata e nefropatias: porque terá muitos radicais livres no organismo e eles destruirão as células do olho e dos néfrons.
Estudar deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase e granulomatose crônica. 
Radicais livres:
Os principais radicais livres são os ânions superóxidos, água oxigenada e radical hidroxila. A partir do oxigênio pode formar radical livre: o oxigênio perde um elétron e forma um ânion superóxido (oxigênio com elétron desemparelhado). Esse elétron desemparelhado pode causar sérias lesões no organismo devido a sua capacidade de se ligar.
Para reduzir os radicais livres, o organismo possui vários mecanismos de proteção. Um deles é a glutationa peroxidase que reduz a água oxigenada transformando-a em água. A glutationa peroxidase, então, destrói radical livre. Após reduzir a água oxigenada em água, é preciso reduzir a glutationa peroxidase, que está oxidada (está oxidada porque precisou reduzir a água oxigenada), através da glutationa redutase, uma ajudante, para que a glutationa peroxidase volte a fazer a sua função. Esta glutationa redutase precisa de NADPH para reduzir a glutationa peroxidase para que ela volte a reduzir radicais livres. Caso tenha deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, o indivíduo terá uma anemia hemolítica. Se der um fármaco que contenha radical livre para um paciente com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, o paciente irá ter uma anemia hemolítica podendo morrer. Não existe reposição enzimática para a glicose-6-fosfato desidrogenase. 
As hemácias são mais suscetíveis aos radicais livres porque existe uma alta concentração de oxigênio dentro da hemácia, podendo formar ânions superóxidos. As hemácias estão no sangue, sendo assim, ao respirar e levar o oxigênio para o sangue, a primeira célula suscetível é a hemácia. Ao ingerir um alimento que possui muito radical livre, o sangue recebe esses radicais livres e as hemácias ficam suscetíveis porque estas organelas possuem muito oxigênio (que gera radical livre), não possuem núcleo, não conseguem reparar nada, a membrana delas é altamente suscetível e está em um ambiente (sangue) que recebe muito radical livre. A membrana da hemácia é extremamente vulnerável a peroxidação lipídica. As hemoglobinas fetais são ainda mais suscetíveis aos radicaislivres.
Metemoglobinemia ocorre com quem possui granulomatose crônica e deficiência de frutose-6-fosfato. 
A hemoglobina possui Fe+2 onde se liga o oxigênio. Para deixar o oxigênio no tecido forma um ânion superóxido, um radical livre, uma espécie reativa de oxigênio, e uma hemoglobina com Fe+3. Metemoglobina é a hemoglobina com Fe+3. Qualquer agente oxidante volta na metemoglobina. Quando tem mais de 2% de metemoglobina no sangue já recebe o nome de metemoglobinemia e consequência clínica dessa patologia é a hipóxia. Todas as substâncias que levam a produção de metemoglobinemia podem ser asfixiantes. 
Podem causar metemoglobinemia:
- Agentes químicos. Nitrito em alta concentração. O nitrito vem como conservante nos alimentos. Pessoas que possuem deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase não podem comer grandes quantidades de nitrito porque, se comerem, terão anemia hemolítica. 
- Idiopáticas (sem causa conhecida). Crianças com menos de 6 meses quando apresentam desidratação podem ter metemoglobinemia. A desidratação leva a formação de substâncias oxidantes, radicais livres, e formação de metemoglobinemia.
- Dieta (nitrato e nitrito). Nenhuma criança com menos de 6 anos podem comer nitrato e nitrito, porque eles não possuem maturação enzimática para destruírem os radicais livres, para reduzir a metemoglobina e possuem hemoglobina fetal ainda que é muito mais facilmente oxidada. 
- Anestésicos locais. Certas anestesias levam a um aumento de metemoglobinemia. Fumantes possuem um aumento ainda maior. Pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase não podem ser anestesiados porque podem ter uma grave anemia hemolítica e morrer.
- Genética: muito rara. Os heterozigotos conseguem viver com metemoglobinemia e os homozigotos morrem assim que nascem porque só possuem hemoglobina heme (com Fe+3). Outra que é devido a deficiência de diaforase I – citocromo B5 ou citocromo B5 redutase. 
Todos formam metemoglobina no organismo quando deixa o oxigênio no tecido, por isso todos possuem dois sistemas de redução de metemoglobina.
- A diaforase 1 é o sistema do citocromo B5 redutase e do NAD. É um sistema ativo, todos possuem esse sistema em funcionamento no organismo. O NADH (reduzido) precisa de dois citocromo B5 com Fe+3 para que, com a citocromo B5 redutase, ele jogue seus elétrons para o citocromo e forme NAD e dois citocromos B5 com Fe+2. Os dois citocromos B5 com Fe+2 precisa jogar esses elétrons para a metemoglobina, formando hemoglobina com Fe+2 e citocromo B5 com Fe+3.
- A diaforase 2 é o sistema do NADPH. É um sistema dormente. Só é ativado quando o organismo precisar. A diaforase 2 é dependente do NADPH e funciona quase da mesma forma, contudo, com o NADPH como redutor e precisando de uma flavina como coenzima. A flavina é reduzida pelo NADPH com a ajuda da redutase NADPH-dependente, o NADP sai oxidado e libera a diidroflavina. A diidroflavina joga o elétron para a metemoglobina formando hemoglobina com Fe+2 e flavina regenerada.
Ao ter uma intoxicação por metemoglobinemia dou para o paciente azul de metileno. O azul de metileno irá ativar a diaforase 2 para ela funcionar rapidamente. Esta substância entra no lugar da flavina por ser aceptor exógeno de elétrons. O azul de metileno irá pegar o elétron do NADPH, o NADPH reduz o azul de metileno para azul de leucometileno, ele joga o elétron para a metemoglobina e a hemoglobina sai oxidada como HbFe+2. Dá oxigênio e pode precisar de uma transfusão de sangue. Se tiver deficiência de NADPH ou de glicose-6-fosfato é ainda mais grave e deve tomar cuidado ao prescrever azul de metileno porque ele produz radicais livres.
Outro sistema de redução de metemoglobina: 
- A glutationa reduzida, precisando de NADPH. 
- O ácido ascórbito. Quem tem metemoglobinemia em heterozigose precisa tomar ácido ascórbito frequentemente para reduzir metemoglobina.
- Outros como: superóxido desmutase, catalase e glutationa peroxidase. Essas enzimas com o objetivo de reduzir radicais livres e, assim, reduzir a metemoglobina. A metemoglobina só se forma com radicais livres.
Agentes metemoglobinizantes:
- Anilina: corantes, medicamentos, antioxidantes, produtos para fotografia, praguicidas;
- Nitrobenzeno: ésteres e acetatos de celulose, essência em perfumaria;
- Dinitrobenzeno: corantes, explosivos, síntese orgânica;
- Trinitrotolueno: explosivos;
- Moca.
Fármacos metemoglobinizantes:
- Antimaláricos: cloroquina, primaquina;
- Anestésicos locais: lidocaína, benzocaína;
- Analgésicos/antipiréticos: fenacetin, paracetamol; 
- Antibióticos: sulfonamidas;
- Vasodilatadores: nitritos, nitroglicerina;
- Sulfonas.
Via do glicuronato
A via do glicuronato é responsável por sintetizar ácido glicurônico, pentoses e ácido ascórbito.
A glicose-6-fosfato é transformada em glicose-1-fosfato. A glicose-1-fosfato e a uridina-trifosfato-glicose ativam a uridina-difosfato-glicose e ela se torna uridina-difosfato-glicuronato. Esta uridina-difosfato-glicuronato pode dar origem ao ácido ascórbito ou vitamina C, a xilulose ou ao ácido glicurônico. 
Síntese de tudo:
Glicose-6-fosfato que veio da glicose na via glicolítica é transformada em piruvato. Essa glicose-6-formato pode ir para o ciclo de Krebs, pode se tornar lactato, pode ser desviada para a via das pentoses para produzir DNA e RNA, pode produzir NADPH para ajudar na síntese de ácidos graxos e pode ir para biossíntese de colesterol e de ácidos graxos.