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Resumo - Ciclo de Krebs - Bioquímica Médica

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Ciclo de Krebs
Camilla Ribeiro de Oliveira
Ciclo de Krebs, ciclo dos ácidos tricarboxílicos ou ciclo do ácido cítrico será o centro do metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas. Então, se caso este ciclo parar todo o metabolismo oxidativo será prejudicado e o organismo não conseguirá produzir toda a energia que precisa.
Todos os substratos energéticos precisam se tornar acetil-coenzima A ou algum intermediário do ciclo de Krebs.
O piruvato da via glicolítica é oxidado e forma acetil-coenzima A. O ciclo de Krebs ocorre dentro da mitocôndria enquanto que a via glicolítica ocorreu no citoplasma. Sendo assim, o piruvato possui um transportador na membrana interna da mitocôndria para internalizá-lo. A acetil-coenzima A não atravessa membranas, dessa forma, se tiver acetil-coenzima A no citoplasma, ela não sairá de lá e ficará no citoplasma; se tiver acetil-coenzima A na mitocôndria, essa substância não sairá de dentro e entrará para o ciclo de Krebs. Acetil-coenzima A no citoplasma serve para síntese de lipídios e na mitocôndria serve para fazer ciclo de Krebs. O piruvato precisa ser internalizado para dentro da mitocôndria, para que ocorra a sua oxidação e forme acetil-coenzima A.
Os triglicerídios serão quebrados pela lipólise e formarão ácidos graxos. O ácido graxo sofre uma β-oxidação e liberará muita acetil-coenzima A. A síntese de ácidos graxos ocorre no citoplasma da célula, porém a sua quebra e a sua oxidação será dentro da mitocôndria. 
As proteínas precisam sofrer um processo de proteólise e liberarem aminoácidos. O aminoácido sofre um processo chamado transaminação e depois, desaminação, liberando acetil-coenzima A ou algum metabólito do ciclo de Krebs.
Todos os substratos energéticos irão cair dentro do ciclo de Krebs.
A acetil-coenzima A dentro da mitocôndria tem como primeiro destino o ciclo de Krebs. Já no citoplasma, a acetil-coenzima A serve para síntese de lipídios (esteroides, ácidos graxos e triglicerídios). Em grande excesso, essa acetil-coenzima A formará corpos cetônicos e produzirá uma acetose metabólica. 
O ciclo de Krebs é um processo aeróbio, tem que ocorrer dentro da mitocôndria, na matriz mitocondrial, é uma via com reações anapleróticas e é uma via anfibólica. A mitocôndria é responsável por todo o metabolismo com oxigênio. A via ser anfibólica significa que é um ciclo degradativo, mas também de biossíntese. Sendo assim, podem ser retirados intermediários do ciclo que sintetizarão substâncias importantes para o organismo. Exemplos: o intermediário succinil coenzima A que funciona para a biossíntese do grupo heme (que possui Fe+2); o oxalacetato é levado para a via de neoglicogênese e formará glicose. Dessa forma, o ciclo de Krebs fornece substratos para a biossíntese de grupo heme, que formará hemoglobina, para síntese de glicose e outras substâncias. Portanto, anfibólica caracteriza uma via de síntese e degradação. Esta via degrada acetil-coenzima A para produzir energia, mas também pode utilizar intermediários para produzir outras substâncias. Ademais, esta via possui reações anapleróticas porque no ciclo de Krebs existem várias reações que podem preencher a deficiência de alguma substância.
Exemplos de reações anapleróticas (reações de preenchimento): uma das substâncias que mais faltará será o oxalacetato, porque ele será muitas vezes desviado para a produção de glicose pela neoglicogênese. Então, o piruvato, o bicabornato (que vem do CO2 e água e é utilizado como tampão no organismo) e o ATP darão origem ao oxalacetado pela enzima piruvato carboxilase. Outra reação é com o fosfoenolpiruvato e o CO2 por uma reação de carboxilação pela fosfoenolpiruvato carboxiquinase que darão origem ao oxalacetato. Além disso, o piruvato e o NAD pela enzima málica darão origem ao malato (outro intermediário do ciclo de Krebs). Existem vários outros intermediários do ciclo de Krebs e eles serão sintetizados em reações anapleróticas principalmente a partir de aminoácidos a partir de um processo de transaminação. Todos os intermediários do ciclo de Krebs são α-cetoácidos, como o piruvato e o oxalacetato. 
O lactato e os aminoácidos para síntese de glicose podem vir do ciclo de Krebs. A conversão de glicose em glicerol para ser armazenado na forma de gordura. O glicerol pode ser produzido a partir da acetil-coenzima A quando ela sai da mitocôndria e vai para o citoplasma e o glicerol ajudará na síntese de triglicerídios. Fornece succinil- coenzima A para biossíntese de grupo heme. Além disso, fornece glutamato para síntese de proteínas. 
Reações anapleróticass: aminoácido dá origem ao glutamato. O glutamato por transaminação forma α-cetoglutamato e este é um intermediário para o ciclo de Krebs. A valina e a isoleucina são aminoácidos que por transaminação dão origem a propionil-coenzima A e esta forma succinil-coenzima A (intermediário para o ciclo de Krebs). Ademais, aminoácidos dão origem ao piruvato e ao fumarato, aspartato dá origem ao oxalacetato e outras substâncias preenchem o ciclo de Krebs.
O funcionamento normal do ciclo de Krebs é essencial para a manutenção da vida.
Regulação alostérica:
Já na matriz mitocondrial, o piruvato que veio de uma transaminação ou da via glicolítica precisará de um transportador para entrar na mitocôndria. Por um complexo enzimático chamado piruvato desidrogenase, pelo NAD e pela coenzima A, o piruvato é oxidado e forma acetil-coenzima A. Está é uma reação de ligação entre o metabolismo anaeróbio e aeróbio. Sem a piruvato desidrogenase não existe metabolismo aeróbio acarretando em graves problemas neurológicos e musculares. A piruvato desidrogenase é um complexo enzimático (sua deficiência prejudica o metabolismo aeróbio, não ocorrendo) que necessita de cinco coenzimas: tiamina pirofosfato, ácido lipólico ou lipoamina, coenzima A, FAD e NAD. Dessa maneira, se faltar uma dessas cinco coenzimas, ocorre desvio de metabolismo aeróbio para metabolismo anaeróbio. O sistema nervoso central e o músculo são os principais prejudicados com a deficiência de piruvato desidrogenase (problemas cardíacos, problemas musculares e problemas de sistema nervoso) levando ao desvio para o metabolismo anaeróbio, porque estes tecidos possuem a energia principalmente vinda do metabolismo aeróbio. A piruvato desidrogenase é inibida por NADH, acetil-coenzima A e ATP porque mostra que já tem muita energia e não precisa produzir mais energia a partir do ciclo de Krebs. Sendo assim, excesso de NADH, de acetil-coenzima A e de ATP é porque está quebrando muito lipídio e por quebrar muito lipídio é porque o glucagon está ativo e, por ele estar ativo, a insulina está baixa e a glicose está baixa. Então, precisa produzir glicose para aumentar a glicemia e o sistema nervoso não parar. Assim, a piruvato desidrogenase está inibida e o piruvato, por ser um dos substratos da glicose, é desviado para a neoglicogênese para produzir glicose. A piruvato desidrogenase é ativada por insulina (a insulina inibe a neoglicogênese porque mostra que já tem glicose no organismo), piruvato, coenzima A, ADP e NAD, porque mostra que não está quebrando lipídios, que tem excesso de glicose e posso usar essa glicose para produzir energia.
A neoglicogênese acontece no fígado quando tem glucagon ativo ou outros hormônios antagônicos da insulina agindo, porque o organismo está com hipoglicemia (glicose baixa) e o sistema nervoso central precisa de glicose. Então, a neoglicogênese age para produzir glicose e disponibilizá-la para o sistema nervoso central e para as hemácias. 
A glicogênese é ativada pela insulina e ocorre quando há grande quantidade de glicose no organismo. A glicogênese precisa de glicose, então, não ocorre com baixa quantidade de glicose sanguínea. 
Os lipídios são quebrados a luz dos carboidratos. Até para a acetil-coenzima A entrar no ciclo de Krebs são necessários carboidratos, porque se não tiver carboidrato irá faltar oxalacetato. O oxalacetato é desviado para a neoglicogênese. Portanto, se não tiver piruvato e fosfoenolpiruvato que vem da via glicolítica,não tem oxalacetato e a velocidade do ciclo de Krebs é reduzida. Mesmo que tenha acetil-coenzima, se não tiver piruvato ou fosfoenolpiruvato, a velocidade do ciclo de Krebs é diminuída. Consequentemente, a acetil-coenzima A é transformada em corpos cetônico e causa cetoacidose metabólica. Sendo assim, glicose é essencial para a vida. Sem oxalacetato que vem principalmente da via glicolítica não tem ciclo de Krebs e não produz nenhum outro substrato que libera energia. A neoglicogênese diminui a velocidade do ciclo de Krebs porque o piruvato e o oxalacetato são desviados para a neoglicogênese e por isso terá menos intermediários para o ciclo de Krebs. Todas as vezes que o organismo quebrar muitos lipídios irá formar muita acetil-coenzima A e se caso não tiver muito oxalacetato, a acetil-coenzima A não entrará no ciclo de Krebs e o excesso de acetil-coenzima A irá se juntar para formar corpos cetônicos.
Regulação por fosforilação e desfosforilação:
A inibição do complexo por fosforilação é catalisada pela piruvato desidrogenase quinase (PDK). A insulina age desfosforilando a piruvato desidrogenase quinase e inativando esta enzima. Ao contrário, o gliucagon age fosforilando a piruvato desidrogenase quinase e ativando esta enzima.
GLUCAGON SEMPRE FOSFORILA.
O glucagon ativa a piruvato desidrogenase quinase e esta fosforila a piruvato desidrogenase. Acetil-coenzima A e NAD são os alostéricos, portanto, ao fosforilar, irá desviar o piruvato para a neoglicogênese. Dessa forma, o glucagon desvia para a neoglicogênese.
A insulina age ativando a piruvato desidrogenase fosfatase e esta enzima quebra o fosfato, desfosforila a piruvato desidrogenase. Ao quebrar o fosfato, piruvato desidrogenase se torna ativa e faz com que o piruvato se torne acetil-coenzima.
A enzima piruvato desidrogenase fosforilada está inativa e desvia o piruvato para a neoglicogênese (glucagon). Ao desfosforilar, a enzima piruvato desidrogenase desfosforilada está ativa e o piruvato se torna acetil-coenzima A indo para o ciclo de Krebs (insulina).
Ciclo de Krebs:
A acetil coenzima A que veio do aminoácido, do triglicerídeo ou do piruvato vai se complexar com o oxalacetato, que vem do próprio ciclo, pela citrato sintase, formando citrato. Nesta reação, a acetil coenzima A ganha uma água e perde uma coenzima A. O produto desta reação é o citrato. O citrato inibe a fosfofrutoquinase 1 e diminui a velocidade da via glicolítica, porque mostra que já tem muita energia. O citrato possui um transportador para sair da mitocôndria. O citrato, ao sair da mitocôndria e ir para o citoplasma, leva acetil-coenzima A para o citoplasma também. Ele é um transportador para a acetil-coenzima A. Desse modo, o citrato poderá fazer lipídio. Quando está quebrando muita glicose (porque ingeriu muito carboidrato) e leva muito acetil-coenzima A para o citoplasma, é produzido muito lipídio e a pessoa engorda.
O citrato pela aconitase sofre um rearranjo e forma um isocitrato.
Pela isocitrato desidrogenase, a isocitrato forma α-cetoglutarato e CO2. Esta reação consome um NAD e libera um NADH + H+.
A α-cetoglutarato ganha uma coenzima A pela α-cetoglutarato desidrogenase e forma succinil-coenzima A através de uma reação de oxidação que utiliza NAD e libera NADH + H+.
A succinil-coenzima A sofre uma hidratação (consome água) pela succinil-coenzima A sintase e forma succinato. Esta reação consome um GDP e um fosfato inorgânico e forma um GTP. O GTP e ATP possuem energias iguais. A transformação de GDP em GTP é uma fosforilação a nível de substrato.
O succinato pela succinato desidrogenase forma fumarato. Há o consumo de um FAD e produção de um FADH2. A succinato desidrogenase fica na membrana interna da mitocôndria, pega um FAD e transforma-o FADH2 ao oxidar o succinato.
O fumarato pela fumarase é hidratado e produz malato.
O malato pela malato desidrogenase será oxidado e formará oxalacetato.
Foram produzidos 3 NADH (2,5 de ATP cada), 1 FADH2 (1,5 de ATP) e 1 GTP (1 ATP). Isto, na cadeia respiratória dará 10 ATPs. Entram dois piruvatos no ciclo de Krebs, portanto, uma glicose produz 20 ATPs pelo ciclo de Krebs.
Regulação do ciclo de Krebs:
Em jejum, o oxalacetato e o malato estarão sendo desviados para a neoglicogênese e a velocidade do ciclo de Krebs está diminuída. Por isso os lipídios são quebrados a luz dos carboidratos. As reações anapleróticas que produzem oxalacetato estão indo para a neoglicogênese. 
A citrato sintetase é inibida por ATP, NADH, succinil-coenzima A e acil-coenzima A. Estes produtos mostram que o ciclo de Krebs está muito rápido e está produzindo muita energia.
A isocritrato desidrogenase é ativada por ADP e inibida por ATP e NADH, porque a falta de energia pelo ADP mostra que preciso fazer mais ciclo de Kreb para produzir mais energia e o excesso de energia pelo ATP e NADH mostra que já tem muita energia e desvia para a neoglicogênese. O citrato pode ir para o citoplasma e formar triglicerídios.
A α-cetoglutarato desidrogenase também é regulada por regulação alostérica e é inibida por ATP, NADH, GTP e succinil-coenzima A.
Desvios:
O citrato pode fazer síntese de ácidos graxos e esteroides. Então, vai para o citoplasma para sintetizar lipídios.
O α-cetoglutarato sintetiza aminoácidos para produzir neurotransmissores.
A succinil-coenzima A pode sintetizar o grupamento heme para a hemoglobina.
O malato pode ser desviado para a neoglicogênese. 
O oxalacetato será desviado para a síntese de aminoácidos.
Todos os intermediários do ciclo de Krebs serão desviados para biossíntese de outras substâncias.
Patologias:
A piruvato desidrogenase é uma enzima muito importante para ligar o metabolismo anaeróbio para o metabolismo aeróbio.
Quando tem falta de vitamina B1 (tiamina) tem-se uma patologia denominada beribéri. Esta deficiência de vitamina B1 leva a uma falta de tiamina e a falta de ativação da piruvato desidrogenase. Quando não ativa piruvato desidrogenase, há uma redução de todo o metabolismo aeróbio, causando problemas cardíacos, musculares e neuropatias. Terá acúmulo de piruvato e alfa-cetoglutarato. Doença beribéri: desvio de metabolismo aeróbia para metabolismo anaeróbio. Pode causar também acidose metaóilica porque fará metabolismo anaeróbio e sobrará muito ácido lático. 
Alcoolismo leva a deficiência de vitamina B1.
Doença de Wernicke-Korssakoff é a deficiência de vitamina B1 somada ao alcoolismo, causando muito mais problemas. Terá comprometimento cardíaco e neurológico com fraqueza muscular, palpitação, edema, formigamento, demência, psicose. Isto porque terá falta de NAD e vitamina B1.
Intoxicação por erva-de-rato: esta erva possui fluoroacetato. O organismo biotransforma o fluoroacetato em fluoroacetil. Este fluoroacetil irá inibir a aconitase, inibindo, assim, o ciclo de Krebs. Se inibir o ciclo de Krebs, a pessoa morre. Bioativação: biotransformação.
Acidemia lática na infância: a piruvato desidrogenase quinase que fosforila a piruvato desidrogenase é desregulada. Dessa forma, esta enzima só fica fosforilada. Como consequência o piruvato não se torna acetil-coenzima A e todo o metabolismo aeróbio é comprometido. Pacientes com esta patologia tem o metabolismo anaeróbio aumentado, produzindo muito ácido lático e tendo acúmulo de piruvato, alanina α-cetoglutarato. Causa distúrbio do metabolismo do piruvato ou Ciclo de Krebs. Tem como sintomas clínicos a perda da função motora, os distúrbios neurológicos e o retardo mental. Como sintomas laboratoriais terá lactato, piruvato, alfa-cetoglutarato e alanina em níveis elevados. 
Fármacos:
Fármaco para emagrecer chamado Hidroxicitrato. Este remédio inibe a citrato liase reduzindo o citrato. Baixos níveis de citrato levam ao aumento da oxidação de carboidratos e ácidos graxos. Não produz ácido lático e por isso não engorda.
Intoxicação por arsênico:
O arsênico inibe via glicolítica e também inibe ciclo de Krebs. O arsênico combina-se com o ácido lipóico, inativado-o e inativando a piruvato desidrogenase e a alfa-cetoglutarato desidrogenase. Então,compromete a formação de acetil-coenzima A e compromete o ciclo de Krebs, diminuindo a produção de ATP.

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