Artrite Reumatoide - Tratado Brasileiro de Reumatologia

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Cássia Mendes Ataide - UFMS 
Artrite Reumatoide 
Tratado Brasileiro de Reumatologia 
Introdução 
AR trata-se de uma enfermidade de etiologia desconhecida, 
imuneinflamatória crônica, sistêmica e progressiva 
Acomete preferencialmente as articulações sinoviais 
Mulheres são mais acometidas (proporção de 2-3 para cada 
homem) → sugere influência do perfil hormonal 
➢ Melhora da sintomatologia na fase lútea, melhora 
da atividade de doença em 50-80% no período da 
gravidez 
Pico de início entre os 35 e 55 anos / incidência de 5% em 
mulheres acima dos 60 
Os pacientes, quando comparados à população saudável, 
apresentam maior risco de complicações cardiovasculares, 
osteoporose, linfoma e de desenvolver infecções ao longo 
do tempo 
Etiologia 
Interação entre predisposição genética, fatores ambientais 
e diversos mecanismos inflamatórios e imunológicos 
Ligação com os antígenos HLA-DRβ1 (*0404 e *0401) do 
MHC classe II → alelo 0404 é associado à produção de AC 
antiproteínas citrulinadas 
Provavelmente pessoas geneticamente suscetíveis iniciam 
a sinovite poliarticular, que depois se 
autoperpetua 
O fator estabelecido de maior risco é o 
tabagismo → associado à presença de fator 
reumatoide (FR) e/ou AC antipeptídeos 
citrulinados cíclicos (anti-CCP) 
É possível que o primeiro evento que ocorra 
na doença reumatoide seja a ativação de 
linfócitos Th1 por algum antígeno, que é 
apresentado à célula T pela célula 
apresentadora de antígeno. A ativação de 
células T conduz inúmeros efeitos que 
incluem: ativação e proliferação de 
sinoviócitos e células endoteliais, recrutamento e ativação 
de outras células inflamatórias, secreção de citocinas e 
proteases pelos macrófagos e células sinoviais fibroblastos-
símiles, além da produção de autoanticorpos 
➢ TNF- e IL-1 são citocinas-chave na patogênese, 
são as principais liberadas pelos macrófagos na 
articulação de pacientes com AR → ambos com 
concentrações séricas e sinovial elevadas em 
paciente com a doença em atividade 
As células T correspondem a mais de 50% das células na 
membrana sinovial reumatoide 
Primeiro sinal de ativação: interação da proteína do HLA-
classe II (DRβ1) com o receptor da célula T 
Segundo sinal: liberação de moléculas coestimulatórias das 
células T (CD40 e CD28) - garantem a máxima resposta da 
célula T 
Antígenos que contribuem com a ação patogênica: 
colágeno tipo II, antígeno cartilaginoso glicoproteína-39 
(gp39), IgG e proteínas citrulinadas 
O início da inflamação reumatoide e da resposta imune 
parece ocorrer na membrana sinovial, representada pela 
neovascularização e pelo aparecimento de linfócitos e de 
leucócitos polimorfonucleares no fluido sinovial 
A IL-6 estimula produção de IL-17 → estimulam a liberação 
de citocinas, a produção de enzimas que destroem a 
cartilagem e a expressão de moléculas como o receptor 
RANKL, o qual é relacionado com a destruição óssea (ativa 
pré-osteoclastos, transformando em ativos → responsáveis 
pela absorção óssea, surgimento de erosões ósseas e pela 
osteopenia justa-articular) 
 
Manifestações 
• Musculoesqueléticas 
Instalação insidiosa + envolvimento poliarticular simétrico 
e remitente 
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Progride de forma aditiva da periferia para as articulações 
proximais 
Mais raro: instalação subaguda ou abrupta, início 
monoarticular e quadros oligoarticulares 
Se não controlar: deformidade articular com limitação 
articular total 
A diminuição do espaço articular e as erosões podem ser 
demonstradas já nos primeiros 2 anos de doença 
 
• Sistêmicas 
Vasculite cutânea 
 
Amiloidose 
 
Nódulos subcutâneos 
 
Pode ocorrer anemia e fadiga 
Comprometimento ocular + frequente: ceratoconjuntivite 
sicca (sobreposição da AR com Síndrome de Sjogren), além 
da esclerite e episclerite 
 
Esclerite pode evoluir com formação de úlceras na esclera 
(“escleromalacia perfurante”) 
 
Manifestações pulmonares mais comuns: doença pulmonar 
parenquimatosa difusa (DPPD) com fibrose de predomínio 
em bases, presença de nódulos pulmonares, derrame 
pleural e bronquiolite obliterante (mais raro) 
Há risco de pneumonite de hipersensibilidade secundária às 
drogas antirreumáticas modificadoras de doença 
(DMARDs) → geralmente ocorre no início do tratamento e 
a resolução se dá com a suspensão da droga e uso de 
glicocorticoides (GC) / o uso de metotrexato (MTX) tem 
risco menor que 5% para desenvolvimento desse quadro 
O envolvimento pulmonar é a 3ª causa de morte nesses 
pacientes. Ocorre mais comumente naqueles com FR+, 
doença de longa duração, tabagistas e com erosões ósseas 
à radiografia 
Síndrome de Felty: ocorre a presença de esplenomegalia e 
leucopenia em pacientes com AR soropositiva grave; pode 
ocorrer febre, úlceras de MMII, hepatomegalia, 
trombocitopenia e linfadenopatia 
Podem ocorrer neuropatias periféricas como síndromes 
compressivas (sd do túnel do carpo, mielopatia cervical - 
pensar nos pacientes com cervicalgia intensa, entre outros) 
AR na gestação 
No geral, ocorre melhora dos sintomas durante o período 
gravídico 
Na gravidez, há elevação dos níveis de DHEA, cortisol, 
estrógeno, progesterona e norepinefrina → importantes na 
mudança de perfil de Th1 para Th2, mesmo na ação anti-
inflamatória 
As mudanças imunológicas incluem: aumento da síntese de 
complemento induzido pelo estrógeno, diminuição da 
atividade de NK, aumento de receptores do TNF solúveis 
(aumentam sua ligação) e aumento de antagonistas de 
receptores IL-1 
As medicações costumam ser suspensas pelo risco 
teratogênico (gravidez precisa ser planejada) 
O MTX deve ser suspenso 3 meses antes da concepção 
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A leflunomida, se não utilizado o quelante colestiramina, 
pode precisar de até 2 anos para alcançar valores de 
concentração plasmáticas que não ofereçam risco de 
malformação 
Pacientes que entrarem em atividade de doença podem ser 
controladas com AINEs até o início do 3° trimestre e doses 
baixas de prednisona 
➢ Hidroxicloroquina e sulfassalazina podem ser 
usadas se não for alcançado controle com esses 
fármacos 
Casos de atividade severa: aumentar o corticoide ou iniciar 
anti-TNF, pesando os riscos 
Se em uso de qualquer uma das drogas biológicas, deve-se 
aconselhar a suspensão previamente à concepção 
Durante a amamentação, segue os mesmos princípios. 
Porém, até 90% das pacientes têm reagudização da doença 
no pós-parto, normalmente nos 3 primeiros meses 
Diagnóstico 
Compilação de achados clínicos sindrômicos, laboratoriais 
e de imagem 
➢ Não há nada que, isoladamente, diagnostique 
Classificação de 1987: 
 
Poliartrite periférica simétrica: o aspecto clássico mais 
característico é a artrite simétrica de ambas as mãos que 
compromete as articulações MCF e IFP, além dos punhos 
➢ Envolvimento aditivo de MTF aumenta a 
especificidade 
➢ Dx diferenciais: artrite psoriásica (APs), doença 
mista do tecido conjuntivo (DMTC), LES, Síndrome 
de Sjogren (SS), Sd Antissintetase, doença por 
deposição de pirosfofato de cálcio (DDPC) 
Apresentação atípica de monoartrite de grande articulação 
pede análise do líquido sinovial 
Nódulos reumatoides são encontrados em superfícies 
extensoras de membros, sobre tendões e superfícies que 
recebem pressão, sobre articulações 
➢ Altamente específicos, mas de pouco valor dx 
precoce 
➢ Associados à doença agressiva, com FR+ e anti-
CCP, além de manifestações extra-articulares 
➢ Podem ser confundidos com granulomas de 
granulomatose de Wegener e da Sd de Churg-
Strauss, eritema nodoso (hanseníase), nódulos 
associados à hiperlipidemia e tofos gotosos 
A positividade do FR acrescenta valor diagnóstico (ainda 
mais em altos títulos com clínica compatível), mas pode 
estar ausente na doença de início recente 
A radiografia simples (RsX) de mãos, punhos e pés é usada 
de rotina para avaliação diagnóstica e monitoramento 
clínico 
➢ Erosões ósseas marginais (inserções 
capsulossinoviais) com evolução central e perda 
cartilaginosasão achados de valor limitado para o 
dx inicial 
➢ A presença de erosões e de porose justa-articular 
são encontrados em diversas artropatias 
inflamatórias 
➢ A avaliação dos tecidos moles (sinóvia e 
cartilagem) acometidos precocemente e de 
pequenas erosões iniciais é mais bem realizada 
pela US e RM 
Novos critérios diagnósticos (soma  6 estabelece AR definitiva): 
➢ Aplicável em pacientes com no mínimo uma articulação com sinovite clinicamente detectável e que não possa ser 
mais bem explicada por outra enfermidade 
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Recomendação: pacientes com alto índice de suspeita com a presença de 1/+ dos achados (mais de 1 articulação edemaciada, 
envolvimento de MCFs ou MTFs -“squeeze test positivo”- ou presença de rigidez matinal >30 min) sejam encaminhados ao 
reumatologista dentro de até 6 semanas do início dos sintomas
Achados laboratoriais 
• Fator reumatoide 
Anticorpos dirigidos contra a porção Fc da IgG 
É + em inúmeras enfermidades reumáticas autoimunes e 
não reumáticas. Além disso, indivíduos saudáveis podem 
apresentar em títulos baixo a moderado 
Em média, 30% dos pacientes com AR são soronegativos 
para FR, podendo chegar a mais de 50% no início 
Pacientes com FR+ têm doença mais agressiva, erosiva e 
com maior risco de manifestações extra-articulares 
A variação dos títulos do FR não serve como marcador de 
atividade de doença 
 
 
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• Anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico (CCP) 
Esse tipo de AC reage com antígenos proteicos citrulinados 
presentes na sinóvia reumatoide e em outros tecidos 
inflamatórios 
Sua grande aplicação é no diagnóstico da poliartrite de 
início recente, principalmente nos casos de FR negativo em 
virtude de sua alta especificidade para AR, podendo sua 
presença antecipar em anos a instalação clínica da doença 
Sua positividade em pacientes com AR de início recente 
preditiva de pior progressão radiológica 
Uma redução dos títulos pode ser observada em pacientes 
com boa resposta aos DMARDs (biológicos ou não), mas em 
menor escala que o FR 
No LES e AP a presença de anti-CCP parece determinar 
doença articular mais erosiva 
 
• Hemograma 
Anemia moderada pode ser encontrada, especialmente em 
atividade de doença → caracteristicamente normocítica/ 
normocrômica, mas pode apresentar microcitose leve ou 
hipocromia; não está ligada à deficiência de ferro (ferritina 
normal) 
A detecção de deficiência de Fe pode sugerir perda no TGI 
por uso de anti-inflamatórios 
Nos períodos de atividade de doença também se observa 
trombocitose, leucocitose e eosinofilia 
Leucopenia e trombocitopenia é observada na Sd de Felty 
(particularmente neutropenia) ou relacionados com os 
efeitos de fármacos 
• Velocidade de hemossedimentação (VHS) 
Aumentada 
É útil como marcador de atividade da doença 
Seus níveis elevados persistentemente se associam a pior 
progressão radiológica 
Pode estar alterado em condições não inflamatórias e 
aumentado na anemia 
• PCR 
É útil no monitoramento da AR 
É produzida pelo fígado como reagente de fase aguda em 
resposta aos níveis aumentados de IL-6 
• Complemento 
Pode estar aumentado em fases de intensa atividade 
inflamatória sistêmica 
 
• Fluidos cavitários 
A análise do líquido sinovial de articulações ativas na AR é 
do tipo II (inflamatório), com contagem de leucócitos entre 
2 mil a 50 mil com predomínio de polimorfonucleares. 
Níveis de proteína aumentados e glicose pode aparecer 
com níveis menores que o sérico 
Comumente não se encontram cristais e a cultura é - 
A análise de líquido pleural de derrames reumatoides 
demonstra exsudato caracterizado por níveis de glicose 
reduzidos, por distúrbio no transporte da glicose pleural e 
aumentos acentuados de desidrogenase lática 
Achados radiológicos 
Sinovite reumatoide: processo inflamatório que evolui com 
erosão de elementos cartilaginosos e ósseos 
➢ Erosões são tardias 
Métodos de imagem com resolução para partes moles que 
permitem análise precoce de sinovite e detecção de 
elementos preditores de erosão têm sido usados 
RsX com destruição óssea e cartilaginosa, as quais se 
manifestam sob a forma de erosões e diminuição do espaço 
articular 
 
A articulação radioulnar mostrou ser um compartimento 
importante na detecção de sinovite, enquanto o carpo se 
mostrou útil na detecção de erosões, principalmente na 
fileira distal 
US pode detectar hiperemia sinovial (power doppler), 
sinovite, erosões, derrame articular, lesões tendíneas e 
ligamentares 
Além disso, a RM é a única capaz de detectar edema ósseo 
medular (preditor de futuras erosões) 
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Terapias 
Por se tratar de uma doença dinâmica, diferentes 
tratamentos funcionam para um mesmo indivíduo em 
diferentes momentos da doença 
Dessa forma, o tratamento precoce mais agressivo com 
reavaliações frequentes objetivando remissão total da 
doença passou a ser o alvo terapêutico inicial 
➢ Evidências de que as DMARDs e agentes 
anticitocinas podem controlar a sinovite e diminuir 
ou cessar a progressão radiológica sustentam esse 
início precoce e agressivo 
Considera-se AR de início recente ou precoce aquela com 
manifestações presentes por um período menor de 6 
meses 
 
Recomendar as terapias não farmacológicas e preventivas 
para todos os pacientes com AR → educação, intervenção 
psicossocial, repouso adequado, exercícios, fisioterapia e 
aconselhamento dietético; reduzir risco de doenças CV e 
osteoporose; imunização para reduzir o risco de 
complicações infecciosas das terapias imunossupressoras 
Terapia inicial para AR grave e precoce: AINEs + DMARDS 
Alguns pacientes podem ser candidatos ao uso de TNF-, 
corticoterapia sistêmica e infiltração intra-articular 
AINEs como terapia isolada devem ser usados por curto 
tempo → útil no controle da dor, mas não exerce efeito 
maior na inflamação e suas vias ativas 
➢ Pacientes que não possuam doença renal ou 
insuficiência cardíaca e sem história prévia de 
sangramento gastroduodenal durante seu uso 
 
• Glicocorticoides (GC) 
Inibidores da transcrição da IL-1 e do TNF-. Inibem o fator 
nuclear kB, a expressão de moléculas de adesão, 
metabolismo do ác. araquidônico e a produção de 
metaloproteinases 
São coadjuvantes no tratamento 
Não se pode usar doses maiores que 5-10 mg/dia de 
prednisona 
Usar principalmente durante períodos de atividade de 
doença 
➢ Dose alta de prednisona com retirada rápida + 
MTX pode fornecer boa respostas aos pacientes 
com AR precoce ativa 
Injeções intra-articulares são mais eficazes 
➢ Articulações refratárias têm boa resposta à 
infiltração com triancinolona hexacetonida nas 
doses de 20 e 100mg 
Considerar medidas profiláticas como suplementação de 
cálcio e vitamina D e uso de bifosfonatos para prevenir 
osteoporose induzida por GC 
• Drogas modificadoras da doença (DMARD) 
Tanto para supressão da sinovite e outros sinais e sintomas 
da doença em atividade quanto para a prevenção de 
erosões articulares e estreitamento dos espaços articulares 
O uso de DMARD deve ser feito sempre sob supervisão 
estrita para evitar ou detectar precocemente os efeitos 
colaterais 
Cássia Mendes Ataide - UFMS 
→ Metotrexato 
MTX é a DMARD de 1ª escolha para pacientes com doença 
grave, exceto hepatopatas e gestantes ou que planejam 
engravidar 
Pode ser usado continuamente 
Doses do MTX: 
➢ Inicial de 10 mg/semana VO 
➢ Tolerância: aumentar dose até o controle dos sinais e 
sintomas → dose máxima em 20-25 mg/semana 
➢ Função renal reduzida (TFG <60 ml/min): dose < 7,5 
mg/semana 
Manter o controle rigoroso e a monitorização da função da 
MO, fígado e pulmão (droga é tóxica) 
Sua excreção é exclusivamente renal 
A eficácia e os efeitos adversos devem ser monitorizados a 
cada 4 semanas inicialmente e em intervalos de 8-12 
semanas após tratamento em curso 
Os efeitos adversos do TGI e hematológicos podem ser 
reduzidos com uso de ácido fólico 
Se falha terapêutica(dose máxima sem efetividade após 6-
8 semanas) ou intolerância do TGI: utilizar via parenteral 
(subcutânea ou IM) ou associar/trocar por outro DMARD 
➢ Uso combinado entre MTX e hidroxicloroquina 
tem a melhor eficácia com menor toxicidade 
Se MTX contraindicado: utilizar como 1ª opção leflunomida, 
azatioprina, hidroxicloroquina, sulfassalazina ou 
ciclosporina 
• Terapia biológica 
Mecanismo de ação multifatorial. Inclui inibição das células 
endoteliais, da indução de metaloproteinases e das 
moléculas de adesão, inibição da neoangiogênese, 
regulação de citocinas inflamatórias, condrócitos e ativação 
de osteoclastos, além da diminuição dos níveis de IL-1 e IL-
6 após tratamento 
→ Anti-TNF- (etanercepte, infliximabe, adalimumabe) 
Associados a risco aumentado de infecções, incluindo TB 
Antes de iniciar o tratamento, é obrigatório rastreio para TB 
(histórico, PPD e RsX de tórax) 
➢ PPD + com RsX normal: considerar portador de TB 
latente → pode iniciar anti-TNF- 1 mês após 
iniciar terapia 
➢ Evidência de infecção ativa: não tratar com anti-
TNF- até resolução do quadro 
Estudos mostram menor mortalidade nos pacientes 
tratados com anti-TNF-, possivelmente pela redução da 
atividade da doença e por redução de eventos CV 
Infliximabe: pacientes com doença moderada ou severa 
que apresentam resposta inadequada ao MTX 
➢ Pode ser usado concomitantemente ao MTX 
Etanercepte: efetivo no controle dos sintomas, mais eficaz 
que o MTX isolado no retardo da progressão radiológica na 
AR grave 
Adalimumabe: administração subcutânea; uso isolado ou 
associado ao MTX 
➢ Totalmente humano 
Golimumabe: indicado para tratamento de AR associado ao 
MTX nos pacientes refratários aos DMARDS 
➢ Totalmente humano 
Certolizumab pegol: tratamento da AR associado ao MTX 
nos pacientes refratários aos DMARDS 
➢ Humanizado 
Rituximabe: pacientes com AR grave, refratária aos 
DMARDS e outros agentes biológicos 
➢ Causa depleção seletiva e transitória das células 
pré-B sem afetar as células tronco e plasmáticas 
Abatacepte: uso limitado à AR moderada/severa que 
apresenta baixa resposta ao MTX ou anti-TNF- 
➢ Bloqueia a coestimulação de linfócitos e sua 
ativação a partir de antígenos presentes nas 
células 
Tocilizumabe: alternativa terapêutica promissora com 
efeito rápido e potente, especialmente para quem 
apresenta resposta inadequada ou intolerância prévia a 
uma ou mais DMARDS ou aos anti-TNF- 
• Novas terapias 
Buscam os benefícios dos compostos biológicos com menor 
custo 
Incluem: inibidor da Janus quinase Tofacitinib (JAKs) e 
inibidor da tirosinaquinase esplênica Fostamatinib 
Estratégias de tratamento 
Consenso Brasileiro para tratamento da AR: recomenda o 
uso inicial de MTX e caso não ocorra resposta fazer troca ou 
preferencialmente adição de outro DMARD 
➢ Drogas biológicas iniciadas apenas após falha de 2 
dos esquemas propostos 
Novos guidelines: sugerem que após tratamento com MTX 
por 2-3 meses associado ou não a baixas doses de GC em 
combinação ou não com outra DMARD sem uma resposta 
adequada deve ser considerado a adição de um anti-TNF- 
(eficiente na redução da atividade da doença) 
➢ Paciente com resposta inadequada ao uso do 1° 
anti-TNF-: trocar de agente ou trocar a estratégia 
de tratamento (terapia anti-CD20, abatacepte ou 
tocilizumabe) 
MTX + anti-TNF- pode ser apropriado para pacientes com 
artrite inicial severa 
Seguimento da doença 
Acompanhar o tratamento com medidas que determinem 
a atividade da doença, o status funcional e o dano articular 
Em relação à atividade da doença, são utilizados índices 
compostos que fornecem valores absolutos, entre eles o 
índice de resposta do ACR, o qual mede as mudanças 
relativas, e o disease active score (DAS) e o DAS28 
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O critério de resposta do EULAR define o tratamento como 
tendo uma resposta boa, moderada ou sem resposta 
O status funcional normalmente é avaliado pelo HAQ 
modificado para pacientes com artrite 
Solicitar exames de imagem anualmente 
No início do tratamento, é recomendada reavaliação do 
doente a cada três a cinco semanas, com o objetivo de 
avaliar a atividade da doença e monitorizar possíveis efeitos 
colaterais