Quimioterapia do Câncer

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Quimioterapia do Câncer
Câncer: doença caracterizada por uma por uma 
perda dos mecanismos normais de controle que 
regulam a sobrevida, proliferação e diferenciação 
celular. 
As células que sofreram transformação neoplásica 
costumam expressar antígenos de superfície, que 
podem ser do tipo fetal normal e podem exibir 
sinais de imaturidade aparente e anormalidades 
cromossômicas quali/quantitativas. 
Células tronco tumorais residem no interior da 
massa tumoral e tem capacidade de sofrer ciclos 
repetidos de proliferação e migrar para locais 
distantes do corpo → metástase. 
O câncer é classificado de acordo com o tipo de 
célula normal que o originou, e não de acordo com 
os tecidos para os quais se espalhou. Isso é o que 
pode se chamar de classificação primária. Pelo que 
se sabe sobre classificação primária do câncer, 
quase todos os tipos podem ser colocados em um 
dos seguintes grupos, onde o sufixo –oma significa 
literalmente tumor: 
- Linfomas: Originam-se de células conhecidas 
como linfócitos, encontradas em todo o 
organismo, particularmente em glândulas 
linfáticas e sangue. Os linfomas são divididos em 
Hodgkin e não-Hodgkin, de acordo com o tipo de 
célula afetada. 
- Leucemia: Este câncer origina-se de células da 
medula óssea que produzem as células sanguíneas 
brancas. Na leucemia ocorre uma concentração 
muito elevada de glóbulos brancos (de cerca de 
7,5.103/mm3 para 105-106/mm3) causando 
problemas nos quais as células anormais não 
funcionam apropriadamente, além de 
restringirem o espaço da medula óssea para que 
novas células sejam produzidas. 
 
 
Incidência, distribuição geográfica e o 
comportamento dos tipos específicos de câncer 
como sexo, idade, raça, pré disposição genética e 
exposição a carcinógenos ambientas são alguns 
dos fatores. 
Exposição ambiental → mais importante 
Vírus como hepatite b e c estão associados ao 
desenvolvimento de câncer hepatocelular; HIV 
está associado a linfomas Hodgkin e não Hodgkin. 
1/3 dos pacientes obtém cura por estratégias de 
tratamento local, como cirurgia ou radioterapia, 
quando o tumor permanece localizado no 
momento do diagnóstico. 
Quando estabelecido mais precocemente, o 
diagnóstico pode levar a uma maior taxa de cura 
com tratamento locais. 
Quanto mais precoce maior chance de cura por 
tratamentos locais. Em casos remanescentes, a 
ocorrência precoce de micro metástases constitui 
um aspecto característico, indicando a 
necessidade de uma abordagem sistêmica com 
quimioterapia para tratamento efetivo. 
Em pacientes com doença localmente avançadas, 
a quimioterapia costuma ser combinada com a 
radioterapia para possibilitar uma ressecção 
cirúrgica e uma abordagem de modalidade 
combinada leva a melhores resultados. 
Na atualidade, a quimioterapia é usada em três 
situações clínicas principais: 
1. Tratamento de indução primária para a 
doença avançada ou para cânceres para 
os quais não existe outra abordagem 
efetiva. 
2. Tratamento neoadjuvante para pacientes 
que apresentam doença localizada, para 
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os quais as formas locais de terapia, como 
cirurgia, radioterapia ou ambas não se 
mostram adequadas. 
3. Tratamento adjuvante para métodos 
locais de tratamento, incluindo cirurgia, 
radioterapia ou ambas. 
Quimioterapia administrada como tratamento 
primário a pacientes portadores de canceres 
avançados para os quais não existe tratamento 
alternativo. 
Principal conduta no tratamento de pacientes com 
doença metastática avançada e, na maioria dos 
casos, tem por objetivo avaliar os sintomas 
relacionados ao tumor, melhorar qualidade global 
de vida e prolongar o tempo de progressão do 
tumor. 
A quimioterapia do câncer pode ser curativa em 
apenas um subgrupo de pacientes que 
apresentam doença avançada. Em adultos, os 
passíveis de cura são: linfoma de Hodgkin e não 
Hodgkin, leucemia mieloide aguda, câncer de 
células mieloides e os infantis são linfoma de 
burkit, tumor de wilms, leucemia linfoblástica 
aguda. 
Uso de quimioterapia em pacientes com câncer 
localizado, para o qual existem terapias locais 
alternativas, como a cirurgia, mas que não são 
totalmente efetivas. 
É mais frequentemente administrada no 
tratamento de câncer anal, câncer de bexiga, 
mama, esôfago, laríngeo, pulmão de células não 
pequenas localmente avançado e sarcoma 
osteogênico. 
É quando a quimio é uma adjuvante de 
modalidades de tratamento local, como cirurgia 
ou radioterapia. 
Nesse sentido, a quimioterapia tem por objetivo 
reduzir a incidência de recidiva tanto local quanto 
sistêmica e melhorar a sobrevida global dos 
pacientes. 
Mostra-se efetiva para prolongar tanto a 
sobrevida sem doença (SSD) quanto a sobrevida 
global (SG) em pacientes com câncer de mama, 
gástrico, pulmão de células não pequenas. 
Pacientes com melanoma maligno primário que 
tem alto risco de recidiva local ou metástase tem 
benefício clínico do tratamento adjuvante com a 
alfa-interferona, um agente biológico, embora 
seja necessário administrar esse tratamento 
durante um ano para maior eficácia clínica. 
Agentes anti-hormonais tamoxifeno, anastrozol e 
letrozol mostram-se efetivos na terapia adjuvante 
de mulheres na pós menopausa com câncer de 
mama em estágio inicial cujos tumores expressam 
o receptor de estrogênio. 
O principal básico da cinética do ciclo celular foi 
estabelecido inicialmente usando a leucemia 
L1210 murina como modelo experimental (em 
roedores). 
A L1210 é uma leucemia de crescimento rápido, 
com alta porcentagem de células que sintetizam 
DNA, de acordo com a medição da captação da 
timidina tritiada (marcador). A fração de 
crescimento desta é de 100% com todas as células 
ativamente progredindo pelo ciclo celular e com 
ciclo consistente e previsível. 
Com base no modelo de L1210 murina, os efeitos 
citotóxicos do agentes antineoplásicos obedecem 
a uma cinética de destruição de logs de células 
ASSIM se pode prever que um determinado 
agente irá matar uma fração constante de células, 
em contraposição a um número constante. 
Por exemplo: se uma dose de fármaco leva a 
morte de três logs de células cancerosas e diminui 
a carga tumoral de 1010 para 107 , a mesma dose 
empregada na presença de uma carga tumoral de 
105 células irá reduzir a massa tumoral para 102 
células. 
Portanto, A DESTRUIÇÃO CELULAR É 
PROPORCIONAL, INDEPENDENTEMENTE, DA 
CARGA TUMORAL. 
Logo, a regra fundamental da quimioterapia é a 
relação inversa invariável entre o número de 
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células e a taxa de cura que foi estabelecida por 
esse modelo. 
Dados sugerem que a maioria dos tumores sólidos 
humanos não cresce de maneira exponencial. 
A fração de crescimento alcança um pico quando 
o tumor tem cerca de 1/3 de seu tamanho 
máximo. 
A informação sobre a cinética celular e 
populacional das células cancerosas explicam, em 
parte, a eficiência limitada da maioria dos 
fármacos antineoplásicos disponíveis. 
Na figura abaixo há um resumo esquemático da 
cinética celular que é relevante para o modo de 
ação, indicações e os esquemas dos fármacos 
específicos do ciclo celular (ECCs) e inespecíficos 
do ciclo celular (ICCs). 
 
 
 
Com raras exceções, os fármacos administrados 
como monoterapia em doses clinicamente 
toleráveis têm sido incapazes de curar o câncer. 
O uso da poliquimioterapia (PQT) é importante 
pois: 
• Possibilita uma destruição máxima das 
células dentro da faixa de toxicidade 
tolerada pelo hospedeiro para cada 
fármaco, contanto que a dosagem não seja 
comprometida. 
• Proporciona uma maior faixa de interação 
entre fármacos e células tumorais com 
diferentes anormalidades genéticas em 
uma população tumoral heterogênea. 
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• Pode impedir ou retardar o 
desenvolvimento subsequente de 
resistência celular aos fármacos. 
Certos PRINCÍPIOS orientam a seleção dos 
fármacos nas associações mais efetivas e 
fornecem um paradigma para o desenvolvimento 
de programas terapêuticos farmacológicos: 
1) Eficácia: 
Somente os fármacos reconhecidos por terem 
alguma eficáciaquando usados como medicação 
única contra determinado tumor devem ser 
selecionados para uso de associação. 
Quando disponíveis, os fármacos produzem 
remissão completa em alguma proporção de 
pacientes são preferidos aos que produzem 
respostas apenas parciais. 
2) Toxicidade: 
Quando vários fármacos de determinada classe 
estão disponíveis e são igualmente efetivos, deve-
se selecionar um fármaco com base na toxicidade 
para que esta não se sobreponha aos outros 
fármacos associados. 
Mesmo que essa escolha leve a uma variedade 
mais ampla de efeitos colaterais, ela minimiza o 
risco de efeito letal por múltiplas agressões no 
sistema orgânico e possibilita intensidade máxima 
de dose. 
3) Programação ideal do esquema: 
Os fármacos têm que ser usados na dose e 
programação ideias e as associações devem ser 
administradas a intervalos consistentes. 
Intervalos longos = efeito negativo sobre a 
intensidade da dose 
Intervalo sem tratamento entre os ciclos deve ser 
o mais curto para a recuperação do tecido-alvo 
normal mais sensível, que costuma ser a medula 
óssea. 
4) Mecanismo de interação: 
É preciso saber os mecanismos bioquímicos, 
moleculares e farmacocinéticos de interação entre 
os fármacos de determinada associação, a fim de 
obter um efeito máximo. 
A omissão de um fármaco de determinada 
associação pode propiciar o crescimento excessivo 
de um clone tumoral sensível a esse fármaco. 
5) Prevenção de mudanças arbitrárias nas 
doses: 
Uma redução arbitraria na dose de um fármaco 
efetivo para acrescentar outros fármacos menos 
efetivos pode reduzir a dose do agente mais 
efetivo abaixo do limiar de eficácia e anular a 
capacidade da associação de curar a doença de 
determinado paciente. 
Intensidade da dose é um dos principais fatores 
que limitam a capacidade da quimioterapia ou da 
radioterapia de produzir uma cura. 
Para a quimioterapia, a seletividade terapêutica 
depende da diferença entre as curvas de dose-
resposta dos tecidos normais e tumorais. 
Como os fármacos antineoplásicos estão 
associados a efeitos tóxicos, muitas vezes é 
atrativo ao médico evitar uma toxicidade aguda 
pela redução da dose ou pelo aumento do 
intervalo entre cada ciclo de tratamento. 
São usadas três condutas principais para a 
intensidade da dose na quimioterapia: 
1. Escalonamento de doses: aumento das 
doses dos agentes antineoplásicos. 
2. Administração de agentes antineoplásicos 
com base na intensidade da dose pela 
redução do intervalo entre os ciclos de 
tratamento. 
3. Programação sequencial dos agentes 
isolados ou dos esquemas de associação. 
Alguns tipos de câncer exibem resistência 
primária, isto é, ausência de resposta À primeira 
exposição aos agentes atualmente disponíveis. 
Ocorrem mutações do gene supressor p53 em até 
50% de todos os tumores humanos. Alguns 
mostraram que a perda da função do p53 resulta 
em resistência à radioterapia, bem como 
resistência a uma ampla variedade de fármacos 
antineoplásicos. 
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A resistência adquirida desenvolve-se em 
resposta à exposição a determinado agente 
antineoplásico. 
A resistência a fármacos pode ser altamente 
específica para um único fármaco e, em geral, 
baseia-se em uma alteração específica para um 
único fármaco e, em geral, baseia-se em uma 
alteração especifica no aparelho genético de 
determinada célula tumoral, com amplificação ou 
aumento da expressão de um ou mais genes. 
Esses fármacos são classificados em vários grupos 
diferentes. Entre as bis(cloroetil)aminas, as de 
maior utilidade são a ciclofosfamida, a 
mecloretamina, o melfalano e a clorambucila. 
 
• MECANISMO DE AÇÃO: 
Como classe, exercem seus efeitos citotóxicos pela 
transferência de seus grupos alquila para vários 
constituintes celulares. A alquilação do DNA no 
interior do núcleo é a principal interação que leva 
à morte celular. 
 
Além da alquilação, existe um mecanismo 
secundário para as nitrosureias, que envolve a 
carbamoilação de resíduos de lisina de proteínas 
pela formação de isocianatos. 
 
O principal local de alquilação dentro do DNA é a 
posição N7 da guanina. 
 
Essas interações podem ocorrem em uma única 
fita ou ambas as fitas de DNA, por meio de ligação 
cruzada, visto que os principais fármacos 
alquilantes são, em sua maioria, bifuncionais, com 
dois grupos reativos. 
 
A ligação cruzada do DNA parece ser de suma 
importância para a ação citotóxica dos fármacos 
alquilantes, e as células em fase de replicação 
mostram-se mais suscetíveis a esses fármacos. 
 
Por conseguinte, embora os agentes alquilantes 
não sejam específicos do ciclo celular, as células 
são mais sensíveis a alquilação nas fases G1 
tardia e S do ciclo celular. 
• RESISTÊNCIA 
O mecanismo de resistência adquirida aos agentes 
alquilantes podem envolver aumento da 
capacidade de reparo das lesões do DNA por meio 
da expressão e atividade aumentadas das enzimas 
de reparo de DNA, diminuição do transporte do 
fármaco alquilante para dentro da célula e 
aumento na expressão e atividade de glutationa e 
das proteínas associadas a estas necessárias para 
conjugar o agente alquilante, ou o aumento na 
atividade de glutationa S-transferase, que catalisa 
a conjugação. 
 
• EFEITOS COLATERAIS 
Os efeitos adversos geralmente associados aos 
fármacos alquilantes costumam estar 
relacionados com a dose e ocorrem 
principalmente em tecidos de rápido crescimento, 
como a medula óssea, o trato gastrintestinal e o 
sistema reprodutor. 
 
As náuseas e os vômitos podem representar um 
sério problema com vários desses fármacos. Além 
disso, são potentes vesicantes e podem causar 
lesão dos tecidos no local de administração, além 
de produzir toxicidade sistêmica. 
 
A ciclofosfamida é um dos fármacos alquilantes 
mais usados. Uma das vantagens potenciais desse 
composto está relacionada com sua alta 
biodisponibilidade oral. 
 
Ela é inativa em sua forma original e precisa ser 
ativada a formas citotóxicas por enzimas 
microssômicas hepáticas. 
 
Esses fármacos parecem exibir resistência cruzada 
com outros fármacos alquilantes. Todos exigem 
biotransformação, que ocorre por decomposição 
não enzimática, em metabólitos com atividade 
tanto alquilante como carbamoilante. 
São altamente lipossolúveis e tem capacidade de 
atravessar a barreira hematoencefálica, tornando-
as efetivas no tratamento de tumores cerebrais. 
Possui atividade no tratamento do carcinoma de 
células das ilhotas do pâncreas secretor de 
insulina. 
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Vários outros compostos apresentam mecanismos 
de ação que envolvem a alquilação do DNA como 
mecanismo citotóxico de ação. Esses fármacos 
incluem a procarbazina, a dacarbazina e a 
bendamustina. 
• PROCARBAZINA 
A procarbazina é um derivado da metil-hidrazina, 
ativa por via oral, que, no contexto clínico, é usado 
em esquemas de associação para o tratamento de 
linfomas Hodgkin e não Hodgkin, bem como de 
tumores cerebrais. 
 
O mecanismo preciso de ação da procarbazina é 
incerto. Todavia, o fármaco inibe a biossíntese do 
DNA, do RNA e das proteínas, prolonga a 
interfase e produz rupturas cromossômicas. 
 O metabolismo oxidativo da procarbazina por 
enzimas microssômicas gera azoprocarbazina e 
H2O2, que podem ser responsáveis pela clivagem 
das fitas de DNA. São formados vários outros 
metabólitos do fármaco, que podem ser 
citotóxicos. 
Um dos metabólitos é um inibidor fraco da 
monoaminoxidase (MAO), e podem ocorrer 
efeitos adversos quando a procarbazina é 
administrada com outros inibidores da MAO, bem 
como com agentes simpatomiméticos, 
antidepressivos tricíclicos, anti-histamínicos, 
depressores do SNC, agentes antidiabéticos, álcool 
e alimentos contendo tiramina. 
Verifica-se um risco aumentado de cânceres 
secundários na forma de leucemia aguda, e 
acredita-se que seu potencial carcinogênico seja 
maior do que o da maioria dos outros fármacos 
alquilantes. 
• DACARBAZINA 
A dacarbazina é um composto sintético que atua 
como fármaco alquilante após ativação 
metabólica no fígado por N-desmetilação 
oxidativado derivado monometílico. 
Esse metabólito sofre decomposição espontânea 
em diazometano, gerando um íon metilcarbônio, 
que se acredita seja a espécie citotóxica essencial. 
A dacarbazina é administrada por via parenteral e 
é usada no tratamento de melanoma maligno, 
linfoma de Hodgkin, sarcoma de tecidos moles e 
neuroblastoma. 
A principal toxicidade que limita a dose 
administrada é a mielossupressão; entretanto, as 
náuseas e os vômitos podem ser intensos em 
alguns casos. Trata-se de um potente vesicante, e 
é preciso ter cuidado para evitar o extravasamento 
do fármaco durante sua administração. 
• BENDAMUSTINA 
A bendamustina é um fármaco alquilante 
bifuncional. 
À semelhança de outros fármacos alquilantes, a 
bendamustina forma ligações cruzadas com o 
DNA, produzindo rupturas em fitas simples e 
duplas, com consequente inibição da síntese e da 
função do DNA. 
Essa molécula também inibe pontos de verificação 
da mitose e induz catástrofe mitótica, levando à 
morte celular. 
Convém assinalar que a resistência cruzada entre 
a bendamustina e outros fármacos alquilantes é 
apenas parcial, o que proporciona uma base 
racional para sua atividade clínica, apesar do 
desenvolvimento de resistência a outros fármacos 
alquilantes. 
Esse agente está aprovado para uso no tratamento 
da LLC, e observa-se também uma atividade em 
linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, mieloma 
múltiplo e câncer de mama. 
Os principais efeitos tóxicos que limitam a dose 
incluem mielossupressão, náuseas discretas e 
vômitos. Raramente, ocorrem reações de 
hipersensibilidade à infusão, exantema cutâneo e 
outras reações cutâneas. 
 
 
 
 
 
 
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A importância clínica dos agentes antineoplásicos 
induz a necessidade de estudo sistemático, o que 
primeiramente deveria ser feito com o uso de 
classificações químicas, levando-se em conta os 
diferentes grupos funcionais presentes na 
estrutura das moléculas dos agentes 
anticancerígenos. 
 
Contudo, a variedade de tipos de compostos 
utilizados em quimioterapia oncológica é tão 
grande, que tal classificação só pode ser feita 
indiretamente. Calabresi e Chabner, em texto 
clássico, descreveram uma classificação 
conveniente dos fármacos antineoplásicos onde o 
critério classificatório baseia-se no ponto de 
interferência no mecanismo de ação das 
diferentes etapas da síntese do DNA, transcrição e 
transdução. 
 
Entretanto, os autores consideram esta 
classificação arbitrária pois, por exemplo, os 
agentes hormonais, entre outros, não são 
classificáveis desta forma. 
De fato, existem diversos mecanismos que estão 
envolvidos na evolução de uma célula normal para 
uma célula potencialmente maligna, mas a maior 
parte deles interferem na divisão celular e, assim, 
o conhecimento do ciclo celular ou dos seus 
mecanismos é importante para que haja a 
compreensão da etiologia do câncer. 
 
A Figura 5b, mostra uma correlação aproximada 
dos ciclos metabólicos com os tipos de agentes 
quimioterápicos antineoplásicos mais comuns. 
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A célula que não está replicando apresenta-se na 
fase G0. Nesta fase, o DNA apresenta-se super-
enovelado, com atividade nuclear baixa. Este 
estágio pode ser modificado para a fase G1, onde 
há a preparação da célula para a multiplicação, 
com a produção de constituintes celulares que 
serão essenciais para a nova célula que será 
gerada, além da preparação para a síntese de 
DNA, que ocorrerá na fase S. 
 
Nas fases G1 e S existem diversos mecanismos 
reguladores que irão afetar a multiplicação 
celular. Os fatores de crescimento, como os 
produtos de oncogenes, ativam a multiplicação 
celular, enquanto que os controles de 
retroalimentação (“feedback”) são inibidores da 
multiplicação celular. 
 
Estes controles são, por exemplo, genes 
supressores tumorais, que detém a replicação 
celular quando há dano no DNA, para que ele seja 
reparado. As interleucinas, dentre outras 
substâncias, também afetam a replicação celular, 
entretanto seus mecanismos são obscuros. Outro 
mecanismo regulador é a apoptose (morte celular 
programada), que provoca a morte da célula em 
detrimento da possibilidade da célula tornar-se 
alterada, podendo levar ao câncer. 
 
Na fase G2 há a síntese de componentes para a 
mitose (divisão celular com manutenção do 
número de cromossomos específico da espécie) 
como a produção do fuso mitótico que é feita na 
fase M. Após a divisão do material nuclear há a 
citocinese (que é a separação da célula mãe, 
formando as duas células filhas com suas 
organelas e demais constituintes celulares), 
finalizando o ciclo de replicação celular (retorna à 
fase G0). A célula tumoral ou transformada não 
finaliza o ciclo de replicação celular (não retorna à 
fase G0), assim passa da fase M para nova fase G1. 
 
Muitos fármacos eficazes contra o câncer exercem 
sua ação sobre as células que se encontram no 
ciclo celular, e são denominados fármacos ciclo-
celular específicos (CCS). Um segundo grupo de 
agentes, denominados fármacos ciclo-celular não 
específicos (CCNS), tem a capacidade de 
exterminar as células tumorais 
independentemente de estarem atravessando o 
ciclo ou de estarem em repouso no 
compartimento G0. 
 
Os agentes hormonais não são citotóxicos, por 
serem modulares de proliferação celular, e devem 
ser classificados à parte; a ação hormonal depende 
de ligações entre o hormônio e o seu receptor 
citoplasmático específico. Esta ligação provoca a 
síntese de RNA mensageiro que, por sua vez, 
direciona a síntese de novas proteínas 
importantes para o crescimento e a multiplicação 
celular. 
 
A atividade antitumoral de vários agentes 
hormonais depende da mesma sequência de 
eventos, por vezes interferindo e bloqueando 
estes processos. Por exemplo, hormônios sexuais 
são utilizados no tratamento do câncer das 
glândulas mamárias e próstata. 
 
Os produtos naturais ciclo-celular específicos são 
outro tipo de agente antineoplásico importante e 
eficiente, e que se refere a muitos fármacos 
usados na terapia clínica do câncer e que 
originalmente não são compostos sintéticos. 
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Dentre alguns produtos naturais citotóxicos, 
usados clinicamente no tratamento de neoplasias, 
têm-se os alcalóides vegetais (produtos naturais 
nitrogenados derivados biossinteticamente de 
aminioácidos) como: 
• alcalóides da vinca (vimblastina e 
vincristina) – ação pela inibição do fuso 
mitótico, ligando-se às proteínas 
microtubulares e, consequentemente, 
interrompendo a divisão celular na 
metáfase8; 
• taxol éster alcalóide derivado do teixo 
ocidental (Taxus brevifolia) e do teixo 
europeu (Taxus baccata), (conhecido 
comercialmente como Paclitaxel) – ação 
também pela inibição do fuso mitótico, 
dimerização da tubulina e estabilização dos 
túbulos, protegendo-os da 
despolimerização, o que estabiliza resulta 
no bloqueio da multiplicação celular, o que 
resulta na perda da viabilidade celular; 
• podofilotoxinas (ou epipodofilotoxinas), 
tendo-se como exemplos principais a 
etoposida (VP-16) e teniposida (VM-26), 
Figura 6, derivados semi-sintéticos da 
podofilotoxina, extraída da raiz do podofilo 
- ação pelo bloqueio das células nas fases S 
e G2 e inibição da enzima topoisomerase II, 
o que promove lesão no DNA. 
 
Nas células neoplásicas, isto provoca a inibição da 
síntese de proteínas, resultando no bloqueio da 
proliferação celular. Por último é digno de nota 
ressaltar o uso recente de vacinas antitumorais, 
ainda em fase de teste, através da interação 
antígeno-anticorpo visando a imunização do 
organismo. 
 
Os agentes antineoplásicos mais antigos e mais 
usados são conhecidos como agentes alquilantes 
que, comprovadamente, interagem 
quimicamente com o DNA e não são ativos 
somente no processo de divisão celular. De fato, 
na quimioterapia são descritos muitos alvos que 
podem ser estudados com o intuito de se 
estabelecer novos fármacos antitumorais, sendo 
que o DNA apresenta-se como um dos alvos mais 
estudados. 
 
As moléculas com potencial atividade antitumoralcitadas mais detalhadamente neste trabalho 
atuam no DNA. 
a) o açúcar que compõe o DNA (desoxirribose), o 
RNA (ribose) e o ácido fosfórico; 
b) a fita dupla do DNA, mostrando as fendas 
menor e maior, além das ligações hidrogênio entre 
os pares de base nitrogenadas Adenina (A), Timina 
(T), Citosina (C) e Guanina (G). 
 
Os antineoplásicos, são fármacos quase tão 
heterogêneos (quando consideradas suas 
características químicas e mecanismos 
farmacológicos) quanto os tumores envolvidos. 
 
De fato, diversos antitumorais muito utilizados 
clinicamente são substâncias que apresentam 
mecanismo de ação ciclo-celular não específico e 
relacionado ao DNA (tipos como produtos 
naturais, complexos de coordenação de platina, 
agentes alquilantes e agentes intercalantes) mas, 
mesmo dentro desta subclasse tem-se grande 
heterogeneidade e é possível fazer uma 
subclassificação dos antitumorais em relação ao 
mecanismo de ação no DNA: 
• inibição da síntese de nucleotídeos: 
através do uso dos análogos das bases 
nitrogenadas; 
• efeito direto no DNA: são os agentes 
alquilantes como as mostardas 
nitrogenadas, nitrossuréias, complexos 
tipo cisplatina e outros. A bleomicina 
forma radicais livres que destroem o DNA, 
pois fragmenta as hélices, mecanismo 
diferente dos outros fármacos mostrados; 
• ligantes que interagem na fenda menor do 
DNA: berenil, pentamidina e análogos; 
• alterando as propriedades de pareamento 
das bases: intercalantes como a proflavina, 
acridina, amsacrina; 
• inibindo a DNA-girase: doxorrubicina; 
 
Assim, em uma classificação mais pormenorizada 
e ampla de agentes antineoplásicos que interagem 
com o DNA deve-se apresenta-los de maneira fiel 
às diferenças nos mecanismos de ação, delineados 
a seguir. 
 
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O desenvolvimento de fármacos com ações sobre 
o metabolismo intermediário das células em 
proliferação é importante do ponto de vista 
clínico, pois estes agentes são muito estudados e 
clinicamente empregados. 
 
Embora não se tenha ainda descoberto qualquer 
propriedade bioquímica peculiar compartilhada 
por todas as células cancerosas, as células 
neoplásicas possuem várias diferenças 
metabólicas quantitativas em comparação com as 
células normais, tornando-as mais suscetíveis aos 
diversos antimetabólicos ou análogos estruturais 
das bases nitrogenadas. 
 
Os agentes antimetabólicos exercem seus efeitos 
principalmente por bloquearem bioquimicamente 
a síntese do DNA e, portanto, são restritos à fase S 
do ciclo celular. Pode-se citar alguns exemplos de 
antimetabólicos utilizados clinicamente no 
tratamento do câncer, por meio das seguintes 
subclasses: 
Análogo do ácido fólico: Metotrexato (MXT); 
Antagonistas das pirimidinas: Fluorouracil (5-
Fluoroouracil; 5-FU) e Floxuridina (5-
Fluorodesoxiuridina; FUDR); Citarabina (citosina 
arabinosídeo, ara-C). 
 
 
 
 
 
 
Conforme relatado, apesar de que até agora tem-
se postulado que a atividade de fármacos 
anticancerígenos pode ser classificada somente 
em agentes ciclo-celular específicos (CCS) ou ciclo-
celular não específicos (CCNS), observou-se mais 
recentemente que dentre estes últimos, o fator 
mais importante para a atividade antitumoral e 
potencialidade para seu uso no tratamento das 
diferentes neoplasias, é que os antitumorais mais 
usados e estudados são agentes que geralmente 
atuam como eletrófilos sobre macromoléculas 
nucleofílicas, particularmente o DNA. 
Contudo, apesar de se admitir que estes agentes 
não são ciclo-celular específicos, já se observou 
que as células são mais sensíveis à alquilação nas 
fases G1 e S do ciclo celular, apresentando 
bloqueio em G2. Estes agentes antitumorais 
formam comprovadamente ligações cruzadas 
(“Cross-Link”) com as fitas ou filamentos do DNA, 
podendo-se observar, os diferentes tipos de 
ligações cruzadas que podem ocorrer. 
 
Todas estas ligações produzem lesões no DNA, 
sendo que as provocadas pelas ligações cruzadas 
interfilamentares são as mais citotóxicas, pois a 
alquilação de um único filamento de DNA pode até 
ser reparada facilmente, mas as ligações cruzadas 
interfilamentares, como as produzidas por 
agentes alquilantes bifuncionais, exigem 
mecanismos mais complexos de reparação, 
podendo até inibir sua replicação. 
 
Há diversas classes de agentes antineoplásicos que 
têm este tipo de mecanismo de ação, como os 
antitumorais mostrados a seguir, que serão 
abordados em relação às possíveis ligações 
cruzadas interfilamentares com o DNA. 
–
 
 
➢ MOSTARDAS NITROGENADAS 
O agente alquilante tipo mostarda nitrogenada, 
meclorometamina, foi utilizado com sucesso para 
induzir remissão tumoral transitória em um 
paciente portador de linfoma. 
 
Os agentes alquilantes são, também, os 
antineoplásicos mais estudados e considerados os 
agentes antitumorais mais usados na atualidade. 
Eles são capazes de formar ligações 
interfilamentares com o DNA e necessitam ser 
metabolizados pelas fosfamidases (enzimas 
microssomais hepáticas), para que seus 
metabólitos possam exercer o efeito alquilante 
celular. O principal sítio de alquilação no DNA é a 
posição N7 da guanina, porém outras bases 
podem ser menos extensivamente alquiladas, 
como a adenina nas posições N1 e N3, a citosina 
no N3 e a guanina no O6, assim como grupos 
fosfatos e proteínas associadas ao DNA. 
 
➢ NITROSSURÉIAS 
São agentes antitumorais que precisam ser 
biotransformados nos seus derivados alquilantes 
por decomposição não enzimática. Formam 
diferentes adutos de alquilação com o DNA, 
porém a formação da ligação cruzada 
interfilamentar entre a posição N1 da 
deoxiguanosina e N3 da deoxicitosina é a 
responsável pela atividade citotóxica. 
 
Também alquilam o RNA e inibem a auto 
reparação do DNA. As nitrossuréias utilizadas 
clinicamente são a Carmustina (BCNU), Lomustina 
(CCNU) e Semustina (metil-CCNU). Estes agentes 
antineoplásicos são altamente lipossolúveis, 
tornando-os úteis no tratamento de tumores 
cerebrais. 
 
➢ TRIAZENO 
Inicialmente considerado um antimetabólito, o 
derivado triazeno Dacarbazina (DTIC), funciona 
através de alquilação do DNA. A Dacarbazina exige 
ativação inicial pelo citocromo P-450, através de 
uma reação de N-desmetilação. Na célula alvo, a 
clivagem espontânea do metabólito libera um 
componente alquilante, o diazometano. 
 
➢ ALQUILSULFONATOS 
São agentes alquilantes derivados dos ésteres 
alcanossulfônicos. Muitos destes compostos são 
ativos sobre numerosas células cancerosas, porém 
o mecanismo exato pelo qual exercem seu efeito 
citotóxico não está totalmente elucidado. 
 
O fármaco Busulfan (Myleran®) e seus homólogos 
congêneres são os únicos compostos 
dissulfonílicos que se têm mostrado capazes de 
formar ligações cruzadas interfilamentares com o 
DNA. Uma subclasse interessante que deve ser 
citada é a dos 2-cloroetil-metanossulfonatos. 
–
 
 
O metanossulfonato (clomesona), apesar de 
apresentar atividade citotóxica menor que a do 
Bussulfan e congêneres, tem-se mostrado mais 
seletivo em relação ao DNA, quando comparado 
com as nitrossuréias. 
 
➢ COMPLEXOS DE COORDENAÇÃO DE 
PLATINA 
Os antineoplásicos formados por compostos de 
coordenação com platina, como a cisplatina (cis-
DDP, comercialmente Platinil®, ou Platinol®) e 
carboplatina (CBDCA, Paraplatin®), alquilam o 
DNA. O mecanismo de ação está relacionado com 
a inibição seletiva da síntese do DNA. 
 
As propriedades citotóxicas destes compostos, 
assim como de numerosos análogos, têm sido 
atribuídas à sua habilidade de formar ligações 
cruzadas do tipo interfilamentares como também 
intrafilamentares. Mais recentemente, tem-se 
dado particular ênfase à capacidade da cisplatina 
em provocar mutações no DNA e alterar a ligação 
DNA-proteína. Os complexos de platina parecem 
ter efeito sinérgico com outros agentes 
antitumorais. 
 
- CISPLATINA 
O principal sítio de ligação é o N7 da guanosina, 
embora também ocorra interação covalente com 
a adenosina e citosina. 
 
Ressalta-se que a cisplatina exerce acentuada 
atividade antitumoral nos cânceresgenitourinários, particularmente o testicular, 
ovariano e vesical; também é usada no tratamento 
de carcinomas escamosos, como de cabeça e 
pescoço, esôfago e cérvix, carcinoma de bexiga, 
tireóides, endométrio, estômago ou pâncreas, de 
pulmão de pequenas e não-pequenas células, 
sarcomas, tumores trofoblásticos e 
coriocarcinoma. 
 
- CARBOPLATINA 
Análogo da cisplatina, apresenta em sua molécula 
o grupo dicarboxilato, que é mais estável. A sua 
ligação com as proteínas plasmáticas é menos 
irreversível que a da cisplatina e sua excreção 
também é mais rápida. 
 
É uma alternativa útil para a cisplatina, uma vez 
que apresenta menor toxidez gastrointestinal e 
renal, porém com toxidez mielossupressiva. Seu 
espectro de ação é semelhante ao da cisplatina, 
excetuando-se talvez os sarcomas e os tumores 
trofoblásticos, para os quais parece ser menos 
eficaz. 
 
Mais recentemente, tem-se desenvolvido 
complexos diméricos análogos à cisplatina mas, 
apesar de muito promissores, ainda estão em fase 
inicial de investigação. 
 
A radioterapia é um dos tratamentos mais comuns 
para o câncer. A radiação pode ser usada sozinha 
ou com outros tratamentos, como cirurgia, 
quimioterapia, hormônios ou terapia 
direcionada. Se o seu plano de tratamento inclui 
radioterapia, saber como funciona e o que esperar 
pode ajudá-lo a se preparar para o tratamento e a 
tomar decisões informadas sobre seus cuidados. 
A radioterapia usa partículas ou ondas de alta 
energia, como raios X, raios gama, feixes de 
elétrons ou prótons, para destruir ou danificar as 
células cancerígenas. 
A maioria dos tipos de radioterapia não atinge 
todas as partes do corpo, o que significa que não é 
útil no tratamento do câncer que se espalhou para 
muitos lugares do corpo. Ainda assim, a 
radioterapia pode ser usada para tratar muitos 
tipos de câncer isoladamente ou em combinação 
com outros tratamentos. Embora seja importante 
lembrar que cada câncer e cada pessoa é 
diferente, a radiação geralmente é o tratamento 
de escolha para os seguintes propósitos. 
A radioterapia pode ser administrada de 3 
maneiras: 
• Radiação externa (ou radiação de feixe 
externo) : usa uma máquina que direciona 
os raios de alta energia de fora do corpo 
para o tumor. É feito durante visitas 
https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/radiation/external-beam-radiation-therapy.html
https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/radiation/external-beam-radiation-therapy.html
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ambulatoriais a um hospital ou centro de 
tratamento. Geralmente é administrado 
ao longo de muitas semanas e às vezes será 
administrado duas vezes por dia durante 
várias semanas. Uma pessoa que recebe 
radiação externa não é radioativa e não 
precisa seguir precauções especiais de 
segurança em casa. 
• Radiação interna : A radiação interna 
também é chamada 
de BRAQUITERAPIA . Uma fonte 
radioativa é colocada dentro do corpo ou 
perto do tumor. Com alguns tipos de 
braquiterapia, a radiação pode ser 
colocada e deixada no corpo para 
funcionar. Às vezes, é colocado no corpo 
por um período de tempo e depois 
removido. Isso é decidido com base no tipo 
de câncer. Precauções especiais de 
segurança são necessárias para este tipo 
de radiação por um período de 
tempo. Mas é importante saber se a 
radiação interna permanece no corpo, 
depois de um tempo ela acaba deixando de 
ser radioativa. 
• Radiação sistêmica : Medicamentos 
radioativos administrados por via oral ou 
colocados em uma veia são usados para 
tratar certos tipos de câncer. Essas drogas 
então viajam por todo o corpo. Você pode 
ter que seguir precauções especiais em 
casa por um período de tempo após a 
administração desses medicamentos. 
O tipo de radiação que você pode receber 
depende do tipo de câncer que você tem e de 
onde ele está. Em alguns casos, mais de um tipo é 
usado. Sua equipe de tratamento do câncer pode 
responder a perguntas específicas sobre o tipo de 
radiação prescrito para você, como isso afeta seu 
corpo e quaisquer precauções que possam ser 
necessárias. 
A imunoterapia é um tratamento que usa o 
próprio sistema imunológico de uma pessoa para 
combater o câncer. A imunoterapia pode 
impulsionar ou alterar a forma como o sistema 
imunológico funciona para que possa encontrar e 
atacar as células cancerígenas. 
A imunoterapia é um tratamento que usa certas 
partes do sistema imunológico de uma pessoa 
para combater doenças como o câncer. Isso pode 
ser feito de duas maneiras: 
• Estimular ou aumentar as defesas naturais 
do seu sistema imunológico para que ele 
trabalhe mais ou de forma mais inteligente 
para encontrar e atacar as células 
cancerígenas 
• Fazer substâncias em um laboratório que 
são como componentes do sistema 
imunológico e usá-las para ajudar a 
restaurar ou melhorar a forma como seu 
sistema imunológico funciona para 
encontrar e atacar células cancerígenas 
Existem vários tipos principais de imunoterapia 
usados para tratar o câncer, e muitos estão sendo 
estudados. 
• Inibidores de checkpoint : Esses 
medicamentos basicamente tiram os 
'freios' do sistema imunológico, o que o 
ajuda a reconhecer e atacar as células 
cancerígenas. 
• Terapia com células T do receptor de 
antígeno quimérico (CAR) : Esta terapia 
pega algumas células T do sangue de um 
paciente, mistura-as com um vírus especial 
que faz com que as células T aprendam a 
se ligar às células tumorais e, em seguida, 
devolve as células às células T. o paciente 
para que eles possam encontrar, anexar e 
matar o câncer. 
• Citocinas: Este tratamento 
utiliza CITOCINAS (pequenas proteínas 
que transportam mensagens entre as 
células) para estimular as células do 
sistema imunológico a atacar o câncer. 
• Imunomoduladores : Este grupo de 
medicamentos geralmente estimula partes 
do sistema imunológico para tratar certos 
tipos de câncer. 
• Vacinas contra o câncer : As vacinas são 
substâncias colocadas no corpo para iniciar 
uma resposta imune contra certas 
doenças. Geralmente pensamos neles 
https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/radiation/internal-radiation-therapy-brachytherapy.html
https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/radiation/systemic-radiation-therapy.html
https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/immune-checkpoint-inhibitors.html
https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/car-t-cell1.html
https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/car-t-cell1.html
https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/cancer-vaccines.html
–
 
como sendo administrados a pessoas 
saudáveis para ajudar a prevenir 
infecções. Mas algumas vacinas podem 
ajudar a prevenir ou tratar o câncer. 
• Anticorpos monoclonais (mA bs ou 
MoA bs): São versões artificiais de 
proteínas do sistema imunológico. Os 
mAbs podem ser muito úteis no 
tratamento do câncer porque podem ser 
projetados para atacar uma parte muito 
específica de uma célula cancerosa. 
• Vírus oncolíticos: Este tratamento usa 
vírus que foram modificados em 
laboratório para infectar e matar certas 
células tumorais 
A cirurgia é usada para prevenir, diagnosticar, 
estadiar e tratar o câncer. A cirurgia também pode 
aliviar (paliar) o desconforto ou problemas 
relacionados ao câncer. Às vezes, uma cirurgia 
pode cuidar de mais de um desses objetivos. Em 
outros casos, diferentes operações podem ser 
necessárias ao longo do tempo. Você encontrará 
operações específicas de câncer discutidas nas 
informações de tratamento para cada tipo de 
câncer. 
CIRURGIA PARA DIAGNOSTICAR CÂNCER: A 
cirurgia é uma maneira de ajudar a diagnosticar o 
câncer. Na maioria dos casos, a única maneira de 
saber se uma pessoa tem câncer e que tipo de 
câncer é, é retirar um pequeno pedaço de tecido 
(chamado de AMOSTRA ) e testá-lo. Odiagnóstico 
é feito observando as células da amostra com um 
microscópio ou fazendo outros exames de 
laboratório. Este procedimento é chamado 
de BIÓPSIA . As biópsias feitas durante a cirurgia 
são muitas vezes referidas como BIÓPSIAS 
CIRÚRGICAS. Como uma amostra é coletada 
depende de onde o tumor está e qual tipo de 
câncer é suspeito. Por exemplo, o método usado 
para biópsias de próstata é diferente daqueles 
usados para biópsias pulmonares. 
CIRURGIA PARA ESTADIAR CÂNCER: A cirurgia de 
estadiamento é feita para descobrir quanto câncer 
existe e até que ponto ele se espalhou. Durante 
esta cirurgia, a área ao redor do câncer, incluindo 
linfonodos e órgãos próximos, é examinada. Isso é 
importante porque fornece informações para 
orientar futuras decisões de tratamento e prever 
como as pessoas responderão ao tratamento. 
CIRURGIA CURATIVA: A cirurgia curativa ou 
primária geralmente é feita quando o câncer é 
encontrado em apenas uma parte do corpo e é 
provável que todo o câncer possa ser removido. É 
chamado de "curativo" porque o objetivo da 
cirurgia é remover completamente todo o 
câncer. Neste caso, a cirurgia pode ser o principal 
tratamento. Pode ser usado junto com outros 
tratamento como quimioterapia ou radioterapia, 
administrados antes ou após a operação, mas a 
cirurgia também pode ser usada isoladamente. 
CIRURGIA PARA DIMINUIR O CÂNCER: A cirurgia 
de debulking é usada para remover alguns, mas 
não todos, do câncer. É chamado de "redução de 
volume" porque o tumor que está sendo tratado é 
um objeto grande e volumoso e pode estar 
localizado muito próximo a órgãos ou tecidos 
importantes. Assim, "desagregar" o tumor pode 
ajudar a torná-lo menor. Esta cirurgia às vezes é 
feita quando a remoção de todo o tumor causaria 
muito dano aos órgãos ou tecidos próximos. Por 
exemplo, pode ser usado para câncer avançado de 
ovário e alguns linfomas. Nesses casos, o médico 
pode retirar o máximo possível do tumor e depois 
tratar o que resta com radiação, quimioterapia ou 
outros tratamentos. 
CIRURGIA PALIATIVA: Este tipo de cirurgia é usado 
para tratar problemas causados por câncer 
avançado . A cirurgia paliativa pode ser usada com 
outros tratamentos para corrigir um problema que 
está causando desconforto ou incapacidade. Por 
exemplo, alguns cânceres na barriga (abdômen) 
podem crescer o suficiente para bloquear 
(obstruir) o intestino. Se isso acontecer, a cirurgia 
pode ser usada para remover o bloqueio. A 
cirurgia paliativa também pode ser usada para 
tratar a dor quando a dor é difícil de controlar com 
medicamentos. A cirurgia paliativa ajuda a aliviar 
os problemas causados pelo câncer e ajuda as 
pessoas a se sentirem melhor, mas como o câncer 
geralmente está em estágio avançado, não é feito 
para tratar ou curar o câncer em si. 
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–
 
CIRURGIA DE SUPORTE: A cirurgia de suporte é 
feita para ajudar a tornar mais fácil para as pessoas 
obterem outros tipos de tratamento. Por 
exemplo, um dispositivo de acesso vascular como 
Port-A-Cath ® ou Infusaport ® é um tubo fino e 
flexível que pode ser colocado cirurgicamente em 
uma grande veia e conectado a um pequeno 
dispositivo semelhante a um tambor que é 
colocado logo abaixo da pele. Uma agulha é 
colocada no tambor da porta para administrar 
tratamentos e extrair sangue, em vez de colocar 
agulhas nas mãos e braços toda vez que fluidos 
intravenosos, transfusões de sangue ou 
tratamentos são administrados. 
CIRURGIA RESTAURADORA/ RECONSTRUTIVA: A 
cirurgia reconstrutiva é usada para melhorar a 
aparência de uma pessoa após uma grande 
cirurgia de câncer. Também é usado para 
restaurar a função de um órgão ou parte do corpo 
após a cirurgia. Exemplos incluem reconstrução 
mamária após mastectomia ou uso de retalhos de 
tecido, enxertos ósseos ou materiais protéticos 
(metálicos ou plásticos) após cirurgia para câncer 
de cabeça e pescoço. 
CIRURGIA PREVENTIVA/PROFILÁTICA: A cirurgia 
preventiva ou profilática é feita para remover o 
tecido do corpo que provavelmente se tornará 
câncer – mesmo que não haja sinais de câncer no 
momento da cirurgia. Às vezes, um órgão inteiro é 
removido quando uma pessoa tem uma condição 
que a coloca em risco muito alto de ter câncer. A 
cirurgia é feita para reduzir o risco de câncer e 
ajudar a prevenir a chance de câncer, mas não 
garante a prevenção do câncer. Por exemplo, 
algumas mulheres com forte histórico familiar de 
câncer de mama têm uma alteração hereditária 
em um gene de câncer de mama 
(chamado BRCA1 ou BRCA2 ). Como o risco de 
câncer de mama é muito alto, a remoção das 
mamas (mastectomia profilática) pode ser 
considerada. Isso significa que os seios são 
removidos antes que o câncer seja encontrado. 
 
 
 
 
 
 
 
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