farmaco cinetica

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1
Profa. Christianne Brêtas Vieira Scaramello
FARMACOCINÉTICA
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2
INTRODUÇÃO
À
FARMACOLOGIA
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3
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4
II – Subdivisões da farmacologia e áreas relacionadas
Farmacoepidemiologia
Farmacovigilância
Farmacoeconomia
Assistência farmacêutica
Psicofarmacologia
Farmacologia clínica
Farmacologia veterinária
Biofarmacêutica
Toxicologia
Química médica
Farmacogenética
Farmacogenômica
Ciência farmacêutica
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5
III - Farmacologia e Farmácia: aspecto histórico
Desenvolvimento de fármacos
• Conhecimento da fisiologia / bioquímica normais
• Conhecimento da fisiopatologia
• Proposição de alvos farmacológicos
• Planejamento/Desenvolvimento de novas moléculas: relação estrutura X atividade
• Ensaios biológicos: “In vitro” “Ex-vivo” “In vivo”
• Testes pré clínicos em animais: 2 a 6 anos
• Testes clínicos em seres humanos
Fase 1: Pessoas sadias
Fase 2: Seleção de pacientes
Fase 3: Estudos amplos – doentes com doses definidas
Fase 4: Avaliação do processo – acompanhamento pela Vigilância Sanitária de
medicamentos liberados no mercado
• Assistência Farmacêutica
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6
IV – Estudo da Farmacologia
MEDICAMENTO DISPONIBILIZAÇÃO DO FÁRMACO
FÁRMACO NA CIRCULAÇÃO SISTÊMICA
TECIDOS BIOTRANSFORMAÇÃO
ELIMINAÇÃO
INTERAÇÃO FÁRMACO – RECEPTOR
EFEITO FARMACOLÓGICO
ADMINISTRAÇÃO
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃOFase Farmacodinâmica
Fase Farmacocinética
Fase Farmacêutica
Etapas entre a administração de um fármaco e a produção de seu efeito:
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7
IV – Estudo da Farmacologia
FARMACOCINÉTICA O que o corpo faz com o fármaco
Absorção – Distribuição – Biotransformação – Eliminação
Farmacocinética Clínica e a racionalização de esquemas terapêuticos
FARMACODINÂMICA O que o fármaco faz com o corpo
Interação fármaco-receptor – Mecanismo de ação dos fármacos
Efeitos farmacológicos desejados x indesejados
C
on
ce
nt
ra
çã
o
Estado de equilíbrio estável
(4 t1/2)
1
2
0
1 2 3 4 5 6
Tempo
(múltiplos da meia-vida de eliminação)
JANELA
TERAPÊUTICA
C.m.t.
C.m.e.
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8
MECANISMOS
DE
INTERAÇÃO
MEDICAMENTOSA
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Classificação das interações medicamentosas de acordo com o índice de risco
Classificação Característica / Conduta
A Nenhuma interação conhecida
B Nenhuma ação necessária
C Monitorar terapia
Benefício > risco
Ajuste de dosagem
D Considerar modificação da terapia
Benefício > risco ?
Ajuste de esquema terapêutico
Agentes alternativos ?
X Evitar combinação
Benefício < risco
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Mecanismos Farmacodinâmicos
Quando um fármaco interfere na ação de outro:
- Interações aditivas ou sinérgicas
- Interações antagônicas (fisiológicas ou farmacológicas)
10
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11
J Pharm Pharmaceut Sci (www. cspsCanada.org) 9 (3): 427-433, 2006
Prevalence of Potential Drug-Drug Interactions and its Associated Factors In a Brazilian
Teaching Hospital.
Joice Mara Cruciol-Souza and João Carlos Thomson
Departamento Tecnologia de Alimentos e Medicamentos; Universidade Estadual de Londrina (UEL);
Londrina-PR, Brazil. Departamento de Cirurgia; Hospital Universitário da Universidade Estadual de
Londrina (HU da UEL); Londrina-PR, Brazil.
Received, July 31, 2006; Revised December 21, 2006;
Accepted December 22, 2006; Published, December 31, 2006
______________________________________________
Características Casos Controles
Idade (anos) 12 – 98 (51.5 ± 21.4) 12 – 97 (50.6 ± 19.2)
Número de prescrições 1 – 4 1 - 3
Número de medicamentos 2 – 20 2 - 17
Número de códigos ATC 1 - 8 1 - 8
Total (1785) 887 898
Tabela 1. Características das amostras de prescrição
CONCLUSÕES: Pacientes do sexo feminino [(OR)=1.23 (P=0.035)], do setor de cardiologia
[OR=7.87 (P=0.0000)], hospitalizadas no final de semana [OR=1.24 (P=0.039)], com idade superior a
55 anos [OR=1.5 (P=0.0008)], e recebendo 7 ou mais medicamentos, incluindo digoxina [OR=16.79
(P=0.0000)], devem ser monitoradas cuidadosamente em função da significativa correlação com
DDIs em potencial.
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12
Digoxina
Monitorar ECG
• Bloqueadores �-adrenérgicos (tipo C)
Verapamil, diltiazem (tipo D)
Redução condução / automaticidade SA ou AV
Redução da contratilidade
• Diuréticos kaliuréticos (tipo B)
Aumento do efeito da digoxina
Risco de intoxicação digitálica
•Diuréticos poupadores de potássio (tipo C)
Redução do efeito da digoxina
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Exemplos Incidência
Ipratrópio e �2 agonistas 30 %
AINEs e metotrexato 16 %
AINEs e varfarina 10 %
�-bloqueadores e verapamil 7 %
Nitratos orgânicos e sildenafil 5 %
2.468 pacientes de 65 a 85 anos,
998 sujeitos a interações medicamentosas potenciais
2334 casos categorizados em 4 tipos (A – D)
119 casos tipo D
Efeitos adversos severos e perda de efeito farmacológico dificilmente evitadas por ajuste do esquema terapêutico
Exemplos de interações do tipo D e a freqüência média de incidência observada
Adaptado de Astrand et al., 2006
Eur. J. Clin. Pharmacol., v.62, p. 749-756, 2006
Detection of potential drug interactions – a model for a national pharmacy register.
Astrand, B.; Astrand, E.; Antonov, K. & Petersson, G.
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14
Mecanismos Farmacocinéticos
(DISPOSICIONAIS)
Quando um fármaco interfere na concentração plasmática de outro por
alteração dos processos farmacocinéticos:
- Absorção
- Distribuição
- Biotransformação
- Eliminação
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Digoxina
Monitorar [digoxina] sérica
• Quinidina (D), propanfenona (C), amiodarona (D), nifedipina (C), ciclosporina (D)
Redução Clearance e / ou Volume de distribuição - Aumento da Cp
• Colestiramina (C), neomicina (C), sulfasalazina (C)
Redução da biodisponibilidade - Redução de Cp
• Eritromicina (D), omeprazol (B), tetraciclina (B)
Aumento da biodisponibilidade - Aumento de Cp
• Albuterol (B)
Aumento do Volume de Distribuição - Diminuição de Cp
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16
PRINCÍPIOS
DE FARMACOCINÉTICA
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FARMACOCINÉTICA I
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
I – Definição
Taxa e extensão na qual um fármaco deixa o seu sítio de
administração alcançando a circulação sistêmica.
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III- Fatores que influenciam a absorção
2) Fatores fisiológicos
3) Vias de administração
·Vias enterais
·Vias parenterais
·Via Tópica
1) Propriedades físico-químicas do fármaco
· Lipossolubidade / hidrossolubilidade
· Grau de ionização do fármaco: pKa X pH do meio
·Tamanho das partículas e formulação farmacêutica
· pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção
· Área de superfície disponível para absorção
· Tempo de contato com a superfície de absorção
· Espessura da membrana
Eliminação pré-sistêmica = Metabolismo de primeira passagem
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19
I I – P a s s a g e m d e fá rm a c o s a tra v é s d e m e m b r a n a s
1 ) E s tru tu ra d a s m e m b ra n a s c e lu la re s
a - C a ra c te r ís t ic a s
D e p e n d e m d a s m o lé c u la s lip íd ic a s in d iv id u a is d e c a d a
m e m b ra n a :
· F lu id e z
· F le x ib i lid a d e
· R e s is tê n c ia e lé tr ic a
· Im p e rm e a b ilid a d e re la t iv a a m o lé c u la s p o la re s
b - P ro te ín a s d e m e m b ra n a
A lv o s p a ra a ç ã o d e fá rm a c o s :
· R e c e p to re s
· C a n a is iô n ic o s
· T ra n s p o rta d o re s
C a d e ia d e h id ro c a rb o n e to
( fa s e h id ro fó b ic a )
C a b e ç a h id ro f ílic a
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20
MMEECCAANNIISSMMOOSS MMOOLLEECCUULLAARREESS DDEE AABBSSOORRÇÇÃÃOO
· Difusão passiva de fármacos hidrossolúveis
· Difusão passiva das fármacos lipossolúveis
· Transporte ativo
· Pinocitose / fagocitose
· Difusão facilitada
· Passagem de substâncias via junções lacunares
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21
8 A
DD II FF UU SS ÃÃ OO PP AA SS SS II VV AA
D r o g a P M
Á c id o a c e t i l s a l i c í l i c o 1 8 0
N ic o t in a 1 6 2
F u r o s e m id a ~ 1 0 0
N ic o t in a m i d a ( V it . B 3 ) 1 2 2
S a c a r i n a 1 8 3
S u l f a n i la m id a 1 7 2
C a f e í n a 1 9 4
ü FF áá rr mm aa cc oo ss hh ii dd rr oo ss ss oo ll úú vv ee ii ss
C a r a c t e r í s t i c a s :
· A f a v o r d o g r a d i e n t e d e c o n c e n t r a ç ã o
A l t a c o n c e n t r a ç ã o B a i x a c o n c e n t r a ç ã o
· N ã o e n v o l v e c a r r e g a d o r
· N ã o é s a t u r á v e l
Moléculas que possuem PM menor que 150-200
Exemplos de fármacos hidrossolúveis que penetram nas células através de
canas aquosos da membrana:
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22
ü FF áá rr mm aa cc oo ss ll ii pp oo ss ss oo ll úú vv ee ii ss
C a ra c te r ís t ic a s im p o rta n te s d o fá rm a c o :
· C o n c e n tra ç ã o (o u d o s e ) d o fá rm a c o
· C o e fic ie n te d e p a rt iç ã o d e lip íd e o / á g u a = L ip o s s o lu b i lid a d e
· G ra u d e io n iz a ç ã o
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23
L I P O S S O L U B I L I D A D E
Q u a n t i f ic a ç ã o d o c o e f i c ie n t e l i p íd e o / á g u a :
F á r m a c o
( x m g )
ó le o
á g u a
P o / a = [ó le o ]
[á g u a ]
x x x
X x x
x x
X x
A b s o r ç ã o a p a r t ir d o
e s t ô m a g o e m 1 h o r a
( % d a D o s e )
1
5 2
5 8 0
B a r b i t a l
( p K a = 7 ,8 )
S e c o b a r b i t a l
( p K a = 7 ,9 )
T i o p e n t a l
( p K a = 7 ,6 )
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24
G R A U D E IO N IZ A Ç Ã O
E le tr ó l i to s fr a c o s e a in f lu ê n c ia d o p H
Á c id o s B a s e s
H A A - + H + B + H + B H +
E q u a ç ã o d e H e n d e rs o n H a s s e lb a c h
C o n c e n t ra ç ã o d a s fo rm a s io n iz a d a e n ã o io n iz a d a d e u m á c id o f ra c o
e m m e io s c o m d ife re n te s v a lo re s d e p H .
F á rm a c o
Á c id o f ra c o p K a 4 ,4
P la s m a
p H = 7 ,4
S u c o g á s t r ic o
p H = 1 ,4
[ A -] 1 0 0 0 0 ,0 0 1
[ H A ] 1 1
p H = p K a + lo g [ A -] / [H A ] p H = p K a - lo g [B H + ] / [B ]
K a K a
p H 7 ,4
n ã o
io n iz a d a
io n iz a d a
p H 1 ,4
n ã o
io n iz a d a
io n iz a d a
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25
TT RR AA NN SS PP OO RR TT EE AA TT II VV OO
C a ra c te rís t ic a s :
· T ra n s p o rte c o n tra o g ra d ie n te d e c o n ce n tra ç ã o
B a ixa c o n c e n tra ç ã o a lta c o n c e n tra ç ã o
· E n vo lve p ro te ín a s tra n s p o rta d o ra s e s p e c íf ic a s
C in é tic a d e s a tu ra çã o p a ra c a rre g a d o r
· D e p e n d e n te d e e n e rg ia (A T P )
A T P
A D P
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26
PPIINNOOCCIITTOOSSEE // FFAAGGOOCCIITTOOSSEE
Intra-celularExtra-celular
Transporte por vesícula
Lisosoma Fagolisosoma
Extracelular Intracelular
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27
F CF
C CF F
DIFUSÃO FACILITADADIFUSÃO FACILITADA
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28
F F
F F
TRANSPORTE PARACELULARTRANSPORTE PARACELULAR
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29
Forma farmacêutica
Desintegração
Grânulos
Desagregação
Partículas finas Solução ABSORÇÂO
Propriedades físico-químicas do fármaco
Tamanho das partículas e formulação farmacêutica
Exemplo: Via oral – comprimido x suspensão x solução
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30
FFAATTOORREESS FFIISSIIOOLLÓÓGGIICCOOSS
FLUXO SANGUÍNEO
Alterado por condições patológicas: Choque, edema, insuficiência cardíaca
Alterado por fármacos: beta-bloqueadores, vasoconstritores
Maior absorção
Menor absorção
Grande
Pequeno
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31
Maior absorção
Menor absorção
Grande
Pequena
A absorção também aumenta com o tempo de contato.
ÁREA DE SUPERFÍCIE ABSORTIVA
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32
ESPESSURA DA MEMBRANA
Maior
Maior absorção
Menor absorção
Menor
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33
FARMACOCINÉTICA II: VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Efeitos locais
X
Efeitos sistêmicos
Vias:
a)Enterais: oral, bucal, retal
b)Parenterais: intravenosa, intramuscular,
subcutânea
c)Tópico: mucosas, pele, conjuntiva
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34
Gasosas
Sólidas
- Papelotes (pó)
- Cápsulas
- Comprimidos ou Tabletes
- Comprimido revestido ou
Drágeas
- Comprimido efervescente
- Preparados de liberação
controlada
- Granulados
- Pastilhas
- Pílula
- Extratos
- Supositórios
- Óvulos
- Adesivos
Líquidas
Soluções
Injeções
Infusões
Xaropes
Poções
Emulsões
Suspensões
Colírios
Loções
Tinturas
Extratos fluidos
Elixires
Linimentos
Colodium
Semi-sólidas
- Pomadas
(ungüentos)
- Pastas
- Creme
- Geleia
- Gel
Aerossóis
Pulverizantes
(sprays)
FormulaFormulaççõesões
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35
1) Via oral
p H d o m e i o
Á r e a d e s u p e r f í c i e
E s v a z i a m e n t o
g á s t r i c o
T e m p o d e t r â n s i t o
i n t e s t i n a l
I n t e r a ç ã o c o m a l i m e n t o s
Motilidade Fluxo sanguíneo
Procinéticos
Antagonistas muscarínicos
NaHCO3 x cetoconazol
Quinolonas x Ca2+, Al3+, Mg2+
Tetraciclinas x Ca2+
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36
Fezes
Metabólitos
Fígado
Veia
porta
Parede do
intestino
Metabólitos
Circulação
sistêmica
Intestino
Efeito de primeira passagem: metabolismo pré-sistêmico
Ativos – Inativos - Tóxicos
?ábiodisponibilidade
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37
BIODISPONIBILIDADE
Conceitos:
“Termo usado para indicar a fração de uma dose de fármaco que alcança o seu sítio de ação ou fluido
biológico a partir do qual terá acesso ao seu sítio de ligação.”
Goodman & Gilman, 10a edição
“ A taxa e o grau em que uma preparação terapêutica é absorvida e torna-se disponível no local de ação
do fármaco.”
Food & Drug Administration / EUA
Fator de Biodisponibilidade (F)
Fração de uma droga ativa que em uma formulação atinge, sob forma não modificada, seu local de ação
ou líquido biológico a partir do qual tem acesso a seu local de ação.
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38
Determinação da biodisponibilidade
Horas
Cp
(mg/ml)
Tempo deTempo de CmaxCmax
Concentração plasmática
Máxima (Cmax)
Nível Plasmático
Efetivo MínimoDuração de AçãoDuração de Ação
Biodisponibilidade = AUC (oral)
AUC (iv)
Importância da Biodisponibilidade:
Veloc. Absorção Þ Início de Ação
Cmax Þ Eficácia/Toxic.
Quant. abs./elim. Þ Duração Ação
AUC
(mg/ml x hora)
AUC: “area under the curve” – área sob a curva
Biodisponibilidade
absoluta (F)
Administração VO
(Formulação e dose = IV)
Exemplo: VO
A biodisponibilidade relativa permite comparar as performances de formas
galênicas iguais ou diferentes e ainda administradas pela mesma via ou não:
Biodisponibilidade relativa = (ASCforma teste x 100) / ASCforma referência
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39
Intravenosa
Subcutânea
Intramuscular
2) Vias parenterais mais utilizadas
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40
Características das vias mais comuns de administração de fármacos
Via Padrão de absorção Utilidade especial Limitações
Intravenosa (IV) Evita absorção
Efeitos imediatos
Biodisponibilidade 100 %
Emergências
Ajuste da posologia
Proteínas e peptídeos
de alto PM
Grandes volumes
Substâncias irritantes
Alto risco de efeitos adversos
Injeção lenta
Inadequada para sol. oleosas / subst.
insolúveis
Monitorização constante
Incômoda / Difícil execução
Subcutânea (SC) Imediata para sol. aquosa
Lenta e mantida para
preparações de depósito
Biodisponibilidade 75–100 %
Suspensões insolúveis
Implantes (pellets sólidos)
Menor risco de injeção
intravascular
Inadequada para grandes volumes
Possível dor / necrose com substâncias
irritantes /abcessos estéreis / infecção
Intramuscular (IM) Imediata para sol. aquosa
Lenta e mantida para
preparações de depósito
Biodisponibilidade 75-100 %
Volumes moderados
Veículos oleosos
Substâncias irritantes
Desconforto / hematomas abcessos estéreis
ou sépticos
Não deve ser administrada durante
anticoagulação
Pode interfirir em certos exames diagnósticos
Oral (VO) Variável Conveniente
Econômica
Mais segura
Requer colaboração do paciente
Disponibilidade errática
Pode causar irritação da mucosa
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41
Via sublingual
Vantagens: Proteção contra metabolismo de primeira passagem
Fármacos instáveis em pH gástrico / metabolizados pelo fígado
Resposta rápida para fármacos não-ionizados e lipossolúveis
3) Outras vias de administração de fármacos
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42
Características · Absorção através do epitélio pulmonar e membrana de
mucosas - Acesso rápido à circulação pela grande área de
superfície e rica vascularização
· Pulmão como via de administração e eliminação
· Sem efeito de primeira passagem hepática
Efeito · Local - broncodilatadores para doenças respiratórias
· Sistêmico – anestésicos gerais em cirurgia
* Modificação química do fármaco / Atomização de partículas
Via inalatória
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43
Via retal
Utilidade Vantagens Desvantagens
§ Efeitos sistêmicos
Impossibilidade IV ou VO
§ Efeito local
Colite ulcerativa
§ Menor efeito de primeira
passagem
§ Absorção irregular e
incompleta
§ Inadequada para
fármacos irritantes da mucosa
do reto
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44
c) Via tópica
· Mucosas
Altamente vascularizadas
Conjuntiva – Nasofaringe – Orofaringe – Vagina – Cólon – Uretra – Bexiga
Objetivo: Efeito local
Caracteríticas: Absorção rápida
Possibilidade de efeitos sistêmicos
· Pele
ÍNTEGRA X ESCORIADA
Potencialização da absorção: Aumento da superfície de contato, lesões, fármacos lipossolúveos /
veículos oleosos, aumento do fluxo sanguíneo e temperatura local
Administração transdérmica
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45
3. Vias de administração utilizadas em ocasiões especiais
Características das vias intra-arterial, intratecal e intraperitonial de administração de drogas
Via Local de
administração
Ocasião de uso Características
Intra-arterial Artéria do órgão alvo Diagnóstico Valor terapêutico dúbio / Riscos
Necessidade de especialistas
Sem efeito de primeira passagem e depuração pelo
pulmão
Intratecal Espaço subaracnóide
(LCE)
Raquianestesia
Infecções agudas
SNC
Efeitos locais e rápidos nas meninges ou no eixo
cérebro-medular
Técnica especializada / Riscos
Peridural Espaço delimitado pela
Dura Máter que circunda
a medula
Alternativa a
raquianestesia
Maior risco de efeitos sistêmicos que via intratecal
Intraperitonial Cavidade peritonial Procedimento
laboratorial
Absorção rápida (grande área de superfície e
vascularização)
Efeito de primeira passagem pelo fígado
Risco de infecção e aderência
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46
FFFaaarrrmmmaaacccoooccciiinnnééétttiiicccaaa IIIIIIIII
DDDIIISSSTTTRRRIIIBBBUUUIIIÇÇÇÃÃÃOOO
I) Definição
Processo pelo qual o fármaco sai da circulação sistêmica,
alcançando diversos tecidos.
Fígado:
(Biotransformação)
Sítio-Alvo
Excreção
PlasmaPlasma
Fármaco
livre
Forma
conjugada
V. Oral
V. sublingual
V. Subcutânea
V. Intramuscular
Inalatória
Intravenosa
Reservatórios
Metabólitos
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47
II) Padrão de distribuição de fármacos
1) Fatores fisiológicos
·Fluxo sanguíneo tecidual
·Permeabilidade capilar
2) Propriedades físico-químicas dos fármaco
·Coeficiente de partição efetivo
·Ligação a proteínas plasmáticas
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48
F A T O R E S F I S I O L Ó G I C O S
F lu x o s a n g u í n e o t e c id u a l
F l u x o s a n g u í n e o t e c i d u a l e t o t a l
( n o r m a l i z a d o p e l o p e s o d e u m a d u l t o )
F l u x o s a n g u í n e o T e c i d u a l T o t a l
( m l / m i n ) ( m l / k g / m i n )
D é b i t o C a r d í a c o 5 4 0 0
M i o c á r d i o 2 5 0 8 3 3
F í g a d o 1 7 0 0 6 8 0
R í n s 1 0 0 0 3 3 3 3
S N C 8 0 0 6 1 5
G o r d u r a 2 5 0 2 5
O u t r o s ( m ú s c u l o s ) 1 4 0 0 2 5
R im
C é r e b r o
T e c id o
a d i p o s o
T e m p o ( m in )
[ F ] t e c i d o ( m g / L )
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49
Característica do tecido Exemplos Tipos de transporte
Espaços intercelulares Endotélio renal Transporte paracelular
Junções do tipo “tight”
(com oclusão)
Barreira
hematoencefálica
Transporte transcelular
Permeabilidade capilar
astrócitos
Fármaco
Junção
oclusiva
Capilar cerebral
Fármaco
FendasMembrana
Basal
Célula endotelial
Capilar do fígado
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50
Circulação materna
Circulação fetal
Lado materno da placenta
Lado fetal da placenta
Placenta
Fármacos usados durante a gestação podem causar anomalias congênitas ou efeitos
indesejados no neonato se administrados antes do parto.
• Plasma fetal ligeiramente mais ácido que o materno (7,0 x 7,4)
Risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos
• Placenta não é barreira absoluta de fármacos !
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51
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS
Coeficiente de partição efetivo (C. P. E.)
[Forma não-ionização] X Coeficiente de partição lipídeo / água
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52
R e la ç ã o e n t r e c o e f ic ie n t e d e p a r t iç ã o e f e t iv o e v e lo c id a d e d e
d is t r ib u iç ã o d e d i f e r e n t e s f á r m a c o s p a r a o f lu id o c é r e b r o - e s p in h a l
F á r m a c o p K a F r a ç ã o N I ,
p H 7 . 4
C o e f . P a r t .
L / A
C . P . E . , p H
7 . 4
T e m p o
( m i n )
T io p e n t a l 7 , 6 0 , 6 3 , 3 2 , 0 1 , 4
P e n t o b a r b i t a l 8 , 1 0 , 8 0 , 0 5 0 , 0 4 2 4
B a r b i ta l 7 , 5 0 , 6 0 , 0 0 2 0 , 0 0 1 2 2 7
Á c . s a l ic í l ic o 3 , 0 0 , 0 0 4 0 , 1 2 0 , 0 0 0 5 1 1 5
S u l f a g u a n id in a > 1 0 1 , 0 < 0 , 0 0 1 < < 0 , 0 0 1 2 3 1
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53
P R O P R I E D A D E S F Í S I C O - Q U Í M I C A S D O S F Á R M A C O S
L i g a ç ã o a p r o t e í n a s p la s m á t ic a s
T i p o s
· A lb u m in a : l i g a - s e a f á r m a c o s á c id o s
· G l ic o p r o t e í n a a 1 á c id a : l ig a - s e a f á r m a c o s b á s ic o s
C a r a c t e r í s t i c a s d a l ig a ç ã o
· R e v e r s í v e l
· N ã o s e le t i v a
· S a t u r á v e l
· L i g a ç ã o c o v a l e n t e a f á r m a c o s r e a t iv o s ( a lq u i la n t e s ) o c o r r e
o c a s io n a lm e n t e
D e t e r m i n a n t e s d a l ig a ç ã o
“ L e i d e A ç ã o d a s M a s s a s ”
· C o n c e n t r a ç ã o d o f á r m a c o l iv r e - F
· A f in id a d e d o f á r m a c o p e lo s l o c a is d e l ig a ç ã o – K
· C o n c e n t r a ç ã o d e p r o t e í n a s – P
F á r m a c o l i v r e A ( F A ) + P r o t e í n a ( P ) F A - P
K a
F á r m a c o l i v r e B ( F B )
F B – P + F A
K b
Fentanil, diltiazem, lidocaína
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54
Plasma
Cérebro
Fígado
Coração
Rins
Músculos
T. adiposo
Tiopental iv
REDISTRIBUIÇÃO
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55
Ossos
Músculos
Tiopental
-Tetraciclinas
-Agentes quelantes
de íons metálicos
divalentes
- Metais pesados
- RadioGordura
SangueSangue
Digitálicos
Tecidos reservatórios de fármacos
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56
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd)
Índice de quanto o fármaco é distribuído para os tecidos
Definição conceitual: Volume (Vd) necessário para conter a quantidade (Q) de
fármaco na mesma concentração que no plasma (Cp).
Vd = Q / Cp
Definição matemática:
Fatores que influenciam Vd:
• Características do fármaco – ligação a proteínas plasmáticas, lipossolubilidade
• Características do paciente – hipoalbuminemia, obesidade, sexo, idade
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57
Compartimento e volume Exemplos de fármacos
Água corporal (0.5 – 0.7 L/Kg) Pequenas moléculas hidrossolúveis (etanol)
Água extracelular (0.2 L/Kg) Moléculas hidrossolúveis maiores (manitol)
Sangue (0.08 L/Kg)
Plasma (0.04 L/Kg)
Moléculas fortemente ligadas a proteínas
plasmáticas e moléculas muito grandes
(heparina)
Adiposo (0.2 – 0.35 L/Kg) Moléculas altamente lipossolúveis (DDT)
Ósseo (0.07 L/Kg) Certos íons (chumbo, flúor)
Volumes físicos (L / Kg de peso corporal) de alguns compartimentos corporais a que os
fármacos podem distribuir-se
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58
FFFAAARRRMMMAAACCCOOOCCCIIINNNÉÉÉTTTIIICCCAAA IIIVVV
BBBIIIOOOTTTRRRAAANNNFFFOOORRRMMMAAAÇÇÇÃÃÃOOO EEE EEELLLIIIMMMIIINNNAAAÇÇÇÃÃÃOOO DDDEEE FFFÁÁÁRRRMMMAAACCCOOOSSS
Definição:
BIOTRANSFORMAÇÃO
Processo de metabolização de fármacos que ocorrem dentro do
organismo, com transformação dos fármacos originais em outras
identidades químicas (metabólitos) que podem possuir, ou não,
atividade farmacológica ou tóxica.
ELIMINAÇÃO
Processo no qual os fármacos são excretados do organismo.
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59
P rin c ip a is v ia s a tra v é s d a s q u a is o sP rin c ip a is v ia s a tra v é s d a s q u a is o s fá rm a c o sfá rm a c o s e s e u se s e u s
m e ta b ó lito sm e ta b ó lito s s ã o re m o v id o s d o c o rp os ã o re m o v id o s d o c o rp o
S u o r
S a liv a
L e ite
L á g rim a s
U rin a
F o rm a in a lte ra da o u
m e ta b ó lito s p o la re s
R in s
B ile , fe ze s
A m a io ria é rea b s o rv id a a
p artir d o in te s tin o
S is te m a
h e p a to b ilia r
A r e x p ira d o
A g e n tes a lta m e n te v o lá te is
o u g a s os o s
P u lm õ e s
ELIMINAÇÃO
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60
Leite
Plasma
Substâncias pequenas , não-eletrólitos
Etanol
uréia
pH 6,6pH 7,6
Bases
Eletrólitos
Plasma
Leite
Eliminação de fármacos no leite
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61
Plasma
venoso renal
FiltraçãoFiltração
Excreção
urinária
Arteríola
aferente
Arteríola
eferente
Capilares
peritubulares
ReabsorçãoReabsorção
SecreçãoSecreção
Influxo pela
Artéria
Renal
Eliminação renal
Influenciada por:
• Idade
• Doenças
• Fatores ambientais
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62
AINEs
Beta bloqueadores
Parâmetros que influenciam:• Taxa de filtração glomerular
• Extensão de ligação a proteínas plasmáticas
a- Filtração glomerular
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63
Sangue
Penicilinas
Diuréticos tiazidicos
Ácido úrico
Os mecanismos de secreção tubular
das drogas ácidas são independentes
daqueles das drogas básicas
Urina
Diuréticos de alça e tiazídicos, probenecida,
AINEs, penicilinas e cefalosporinas
b- Secreção tubular ativa
Exemplos de transportadores:
·Glicoproteína P – ânions anfipáticos
·MRP2 – metabólitos conjugados
·OCDs – bases orgânicas
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64
c - R e a b s o r ç ã o t u b u l a r p a s s i v a
C A S O 1
C A S O 2
P a r â m e t r o s q u e i n f lu e n c i a m :
· T a m a n h o m o l e c u l a r
· C o e f i c i e n t e d e p a r t i ç ã o e f e t i v o
g r a u d e i o n iz a ç ã o e l i p o s s o l u b i l i d a d e
p H u r i n á r i o
S a n g u e
T o d a s a s d r o g a s
d e p e s o m o le c u la r
b a i x o
U r i n a
E l e v a d o c o e f i c i e n t e d e
p a r t i ç ã o l i p í d io / á g u a
( l i p o s s o l ú v e l )
- N ã o s e i o n i z a r e m
- P e q u e n o t a m a n h o
m o l e c u l a r
S a n g u e
T o d a s a s d r o g a s
d e p e s o m o l e c u l a r
b a i x o
U r i n a
B a i x o c o e f i c i e n t e d e
p a r t i ç ã o l i p í d i o / á g u a
( N ã o l i p o s s o l ú v e l )
- I o n i z a d a s
- P e q u e n o t a m a n h o
m o l e c u l a r
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65
Retirado de: Gunne & Anggard 1974.
?ápH: NH4Cl
?-pH: NaHCO3, acetazolamida
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66
T
Saliva
Suco
gástrico
Fezes
Bile Circulação
enterohepática
T : Sistema de transporte análogos aos dos rins
glicoproteína P. MRP2, OCDs
Circulação entero hepática:
• Reabsorção de fármacos e metabólitos a partir do intestino
Hidrólise enzimática de metabólitos conjugados pela microflora intestinal. Influência de antibióticos?
•Dependendo da extensão pode prolongar significativamente a presença de fármacos e seus efeitos no
organismo
Eliminação pelo sistema hepatobiliar
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67
SubstânciasSubstâncias lipofílicaslipofílicas
MetabolizaçãoMetabolização
• Reações de Fase I - Funcionalização
• Reações de Fase II - Conjugação
Produtos mais
polares
Eliminação
Substâncias hidrofílicas
BIOTRANSFORMAÇÃO
Sítios: trato gastrintestinal, rins, pulmão e fígado
Saturável
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68
Fase IFase I Fase IIFármaco
Oxidação
Hidroxilação
Dealquilação
Deaminação
Hidrólise
Glicuronidação
Sulfatação
Acetilação
GlutationExposição /introdução de
grupo funcional
Ligação
covalente
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69
COOHCOOH
OCOCHOCOCH33
COOHCOOH
OHOH
COOHCOOH
OO
OHOH
OHOH
COOHCOOH
HOHO
OO
AspirinaAspirina ÁcidoÁcido SalicílicoSalicílico GlicuronídioGlicuronídioAAS
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70
Relevância da biotransformação:
• Metabolismo de Primeira Passagem
• Alteração da biodisponibilidade
• Eliminação de fármacos lipossolúveis
• Alteração das propriedades físico-químicas de fármacos
• Alteração da atividade de fármacos
Metabólitos ativos – inativos – tóxicos
Ativação de pró-fármacos
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71
Fatores que afetam o metabolismo de fármacos
Variabilidade interindividual no perfil de metabolização e excreção:
• Polimorfismo genético
• Doenças
• Sexo
• Idade
•Determinações ambientais
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72
F á rm a c o
a tiv oM e ta b ó lito s
P 4 5 0P 4 5 0
F á rm a c o
a tiv oM e ta b ó lito s
P 4 5 0P 4 5 0
In ib iç ã o c o m p e tit iv a o u n ã o
c o m p e t itiv a
F á rm a c o
a tiv o
M e ta b ó lito s
P 4 5 0P 4 5 0
S ín te s e d e e n z im a s m ic ro s o m a is
A d m in is tra ç ã o re p e tid a
C im e tid in a
E r itro m ic in a
S u c o d e
p o m e lo
C e to c o n a z o l
Q u in id in a
E ta n o l
O m e p ra z o l
F e n o b a rb ita l
R ifa m p ic in a
T a b a g is m o
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73
R e a ç õ e s d e F a s e I
S i s t e m a m o n o o x i g e n a s e d o c i t o c r o m o P 4 5 0 ( C Y P 4 5 0 )
O x i d a s e s d e f u n ç ã o m i s t a
· S u p e r f a m í l i a d e p r o t e í n a s h e m e - t i o la t o
R e t í c u l o e n d o p la s m á t i c o l i s o ( m i c r o s s o m a )
1 0 0 0 C Y P s c o n h e c id a s 5 0 C Y P s f u n c io n a lm e n t e a t i v a s n o h o m e m
S u b f a m í l i a ( 5 0 % h o m o lo g ia ) 1 7 f a m í l i a s ( 4 0 % h o m o lo g ia )
8 – 1 0 is o f o r m a s ( C Y P 1 , 2 , 3 ) E s p e c i f i c i d a d e p e lo s u b s t r a t o
P e r f i s c a r a c t e r í s t i c o s d e in ib iç ã o /
i n d u ç ã o
R e g io e e s t e r e o s s e le t i v id a d e
E x e m p l o : C Y P 3 A 4
F a m í l i a 3 , s u b f a m í l i a A , is o f o r m a 4
3 e -
O 2
1
N A D P HN A D P +
F l a v o p r o t r i n a
( o x i d a d a )
F l a v o p r o t r i n a
( r e d u z i d a )
P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 2 +2 +
P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 2 +2 +
P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 3 +3 +
P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 3 +3 +
O 2
R H
H 2 O
R - O H P r o d u t oo x i d a d oR - H
P r o d u t o
o r i g i n a l
2
e -
R H
4
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74
CYP Contribuição no
metabolismo
Exemplos de substratos
CYP3A4 50 % Alfentanila, alprazolam, anlodipino, aripiprazol, bosentana,
bromazepam, buspirona, carbamazepina, cetoconazol,
ciclosporina, claritromicina, diazepam, diltiazem, efavirenz,
estrogênios,progesteronas, fentanila, haloperidol,
levonorgestrel, norgestrel,midazolam, repaglinida, pioglitazona,
quetiapina, quinidina, salbutamol, sibutramina, ticlopidina,
trimetroprima, verapamil, venlafaxina, zolpidem, zolpiclona
CYP2D6 25 % Amitriptilina, amoxapina, aripiprazol, betaxalol, captopril,
claritromicina, codeína, desipramina, flufenazina, fluoxetina,
imipramina, labetalol, lidocaína, metilfenidato, mirtazapina
CYP2C8/9 15 % Amiodarona, carvedilol, fenitoína, fluoxetina, glimepirida,
glipizida, losartana, montelucast, nateglinida, paclitaxel
CYP1A2
CYP2C19
CYP2A6
CYP2E1
˜á10 % Aminofilina, cafeína, clozapina, guanabenzo, mexiletina
Carisoprodol, esomeprazol, fenobarbital, metossuximida
Dexmedetomidina, rifampicina
Clorzoxazona, enflurano, halotano, isoniazida, trimetadiona
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75
CYP Inibidores Indutores
CYP1A2 Quinolonas, amiodarona, cafeína,
cetoconazol, rofecoxibe, fluvoxamina,
primaquina
Aminoglutetimida, carbamazepina,
fenobarbital, primidona, rifampicina
CYP2A6 Miconazol, metoxizaleno, tranilcipromina Amobarbital, fenobarbital, pentobarbital,
rifampicina
CYP2C8/9 Miconazol, ác. Mefenâmico,cetoconazol,
fluconazol, flurbiprofeno, genfibrozila,
delavirdina, ibuprofeno, nicardipino,
pioglitazona, piroxicam
Rifampicina, carbamazepina, fenitoína,
fenobarbital, primidona, rifapentina,
secobarbital
CYP2C19 Miconazol,delavirdina Rifampicina, carbamazepina,
aminoglutetimida, fenitoína
CYP2D6 Miconazol, delavirdina, fluconazol,
genfibrozila, isoniazida, modafinila,
omeprazol, ticlopidina
-
CYP2E1 Dissulfiram -
CYP3A4 Miconazol, amprenavir, atazanavir,
cetoconazol, claritromicina, diclofenaco,
doxiciclina, enoxacino, imatinibe,
indinavir, isoniazida, itraconazol,
nelfinavir, nicardipino, propofol, quinidina,
ritonavir, telitromicina
Rifampicina, carbamazepina,
aminoglutetimida, fenitoína,
fenobarbital, nafcicilina, nevirapina,
oxcarbazepina, pentobarbital,
primidona, rifabutina, rifapentina
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76
Reação Enzima Característica Exemplos
Glicuronidação Uridina difosfato
glicurosiltransferase
(UGTs)
Álcoois
Ácidos carboxílicos
Aminas
Grupos sulfidrilas
Paracetamol
Morfina
Oxazepam
Lorazepam
Sulfatação Sulfotransferases
(STs)
Fenóis
Álcoois alifáticos
Metildopa
Paracetamol
Esteróides
Acetilação* N-acetiltransferases
(NAT1 / NAT2)
Aminas
Hidrazinas
Sulfonamidas
Sulfonamidas
Isoniazida
Dapsona
Clonazepam
Conjugação
com glutation
Glutation-S-
transferase
(GST)
Àlcoois Metabólito do
paracetamol
Reações de Fase II
Citossol
* Metabólitos menos hidrossolúveis = cristalúria com baixo fluxo urinário
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77
Clearance (Cl) – mL / min ou L / h
Medida da eficiência do organismo em eliminar um fármaco.
Volume de plasma livre de fármaco por unidade de tempo.
Cl sistêmico = Cl renal + Cl hepático + Cl outros
Cinética de 1a ordem: Sistemas de metabolização e eliminação não saturados
Velocidade de eliminação é função linear de Cp
Cinética de ordem zero: Sistemas de metabolização e eliminação saturados
Velocidade de eliminação não é função de Cp (cte)
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78
CL creatinina = [(140 – idade) x peso corporal] / (72 x creatinina plasmática)
Onde: Peso em kg; creatinina plasmática em mg/dL
Para mulheres, multiplicar o resultado por 0,85
Tabela 2: Variação do CL da creatinina (valores médios) de acordo com a faixa etária
Idade (anos) Número de indivíduos CL da creatinina (mL/min/1,73 m2)
17-24 10 140,2
25-34 73 140,1
35-44 122 132,6
45-54 152 126,8
55-64 94 119,9
65-74 68 109,5
75-84 29 96,9
Adaptado de Bressler & Bahl, 2003
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79
Tempo de meia-vida (t1/2)
100
50
25
10
1
C
on
ce
nt
ra
çã
o
da
dr
og
a
t1/2
1 2 3 4 5 6 7
Tempo (horas)
Tempo para que a concentração plasmática ou a quantidade do fármaco no organismo seja reduzida a metade.
t1/2 = (0,693 x Vd) / Cl
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80
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
&
ESQUEMAS TERAPÊUTICOS
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81
C
on
ce
nt
ra
çã
o
Estado de equilíbrio estável
(4 t1/2)
1
2
0
1 2 3 4 5 6
Tempo
(múltiplos da meia-vida de eliminação)
JANELA
TERAPÊUTICA
C.m.t.
C.m.e.
Css
Hipótese fundamental
Relação entre os efeitos farmacológicos de um fármaco e sua concentração no fluido
biológico a partir do qual terá acesso ao seu local de ação.
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82
• Dose de ataque: DA
DA = (Cp alvo x Vd) / F
• Dose de manutenção: DM
DM / T ou taxa de infusão = (Css x Cl) / F
Cp alvo: Concentração plasmática alvo
Vd: Volume de distribuição
F: Fator de biodisponibilidade
T: intervalo entre doses (administração intermitente)
Css: Cp no equilíbrio estável
Cl: clearance
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83
Relação entre a dose de antibiótico aminoglicosídeo e a depuração da
creatinina sérica
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84
Relação entre depuração de creatinina, a depuração de cimetidina
e o ajuste de dose adequado da cimetidina em um indivíduo adulto
de 75 kg. (Dose habitual de 300 mg a cada 8 h. Adaptado de
Atkinson e Craig 1990)
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85
AJUSTE DE ESQUEMA TERAPÊUTICO NO CASO DE INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS DO TIPO “C” E “D”
Interação Mecanismo Consequência Conduta
Indometacina
X
amicacina
Probenecida
X
penicilina G
Carbamazepina
X
diazepam
Dorzolamida
X
metanfetamina
Itraconazol
X
felodipino
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86
AJUSTE DE ESQUEMA TERAPÊUTICO NO CASO DE INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS DO TIPO “C” E “D”
Interação Mecanismo Consequência Conduta
Indometacina
X
amicacina
?áperfusão sanguínea renal pela
indometcina (?™PG e ?™tônus
vasoconstritor)
?•taxa de filtração glomerular
?áCl, ?at1/2,?aCp
amicacina
?áD e/ou ?aT
amicacina
Probenecida
X
penicilina G
Competição pelo transportador de
ácidos orgânicos do processo de
secreção tubular ativa
?áCl, ?¾t1/2,?¾Cp
penicilina G
?áD e/ou ?¾T
penicilina G
Carbamazepina
X
diazepam
?áCYP3A4 pela carbamazepina
?Ìbiotransformação
?ºeliminação do diazepam
?áCl, ?ct1/2,?cCp
diazepam
?áD e/ou ?cT
diazepam
Dorzolamida
X
metanfetamina
?ápH urinário pela dorzolamida
?³forma não-ionizada ?³reabsorção
?™eliminação da metanfetamina
?áCl, ?Bt1/2,?BCp
metanfetamina
?áD e/ou ?BT
metanfetamina
Itraconazol
X
felodipino
?áCYP3A4 pelo itraconazol
?fmetabolismo pré-sistêmico
?2absorção do felodipino
?áF, ?„Cp
felodipino
?áD e/ou ?„T
felodipino
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