Cancer de pele

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Câncer de pele
● Como a pele é um órgão heterogêneo(composto pela epiderme-córnea, granulosa,
espinhosa e camada basal, derme e hipoderme), esse tipo de câncer pode apresentar
neoplasias de diferentes linhagens. Os mais frequentes são o carcinoma basocelular,
responsável por 70% dos diagnósticos de câncer de pele, o carcinoma epidermóide ou
espinocelular, com 25% dos casos, e o melanoma, detectado em 4% dos pacientes.
●
● Lesões pré-neoplásicas
Queratose actínica ou Ceratose solar
● É uma lesão pré-maligna mais comum e é caracterizada por placas eritematosas,
secas, ásperas, com uma superfície descamativa e algumas crostas. Geralmente são
mais palpáveis que visíveis.
● É originada pela radiação UV, que leva à formação de queratinócitos aberrantes,
ocorrendo principalmente em áreas fotoexpostas como face, lábio inferior e
membros superiores.
● Esse tipo de lesão tem potencial risco de transformação em carcinoma
espinocelular(CEC)
● O tratamento consiste na retirada com cremes(imiquimod ou 5-fluorouracil) ou
através da criocirurgia(nitrato líquido) ou de curetagem (exérese magonica)
Doença de Bowen
● Não é uma lesão pré-maligna, e sim um carcinoma espinocelular in situ.
● Se caracteriza por ser uma placa eritematosa com descamação superficial, com ou
sem crostas
Corno cutâneo
● Lesão com aspecto de chife que corresponde ao acúmulo de material queratinizado.
Abaixo dele pode haver lesões malignas ou benignas, mas como não é possível
diferenciar, pode ser feito excisão.
Câncer de pele não melanoma
● O câncer de pele não melanoma é o mais frequente no Brasil e corresponde a cerca
de 30% de todos os tumores malignos registrados no país.
● Apresenta altos percentuais de cura, se for detectado e tratado precocemente. Entre
os tumores de pele, é o mais frequente e de menor mortalidade, porém, se não
tratado adequadamente pode deixar mutilações bastante expressivas.
● O câncer de pele não melanoma apresenta tumores de diferentes tipos. Os mais
frequentes são o carcinoma basocelular( mais comum e menos agressivo) e o
carcinoma epidermóide.
Carcinoma Basocelular
● Câncer de pele mais comum não melanoma
● É constituído de células semelhantes às células basais da epiderme(deriva da
epiderme), raramente evolui para metástase
● Menos agressivo entre os outros cânceres de pele, já que o risco de metástase é de
menos de 1%, tendo apenas invasão local na maioria das vezes.
● Pode ser muito destrutivo localmente, acometendo pele, partes moles, cartilagens e
até ossos, motivo pelo qual deve ser prontamente retirado para se evitarem
deformidades estéticas e funcionais
● O comportamento biológico típico do CBC, ou seja, invasão local e rara metástase,
pode estar relacionado com alterações de certos componentes da membrana basal,
incluindo antígenos do penfigoide bolhoso, epiligrinas e intergrinas
● Acomete mais homens do que mulheres e geralmente indivíduos acima de 40 anos,
porém a incidência em jovens vem aumentando, com estimativa de 900 mil casos por
ano nos EUA.
● Localiza-se preferencialmente nos dois terços superiores da face(pálpebras,orelhas,
nariz) sob formas diferentes.
● De modo global, as taxas de incidência do câncer de pele estão aumentando devido à
maior exposição recreacional ao sol, ao aumento da expectativa de vida e à depleção
da camada de ozônio.
● Fatores de risco
● O principal fator de risco para lesões pré-neoplásicas e para os cânceres de pele é a
radiação ultravioleta(Mecanismo de ação:Capacidade de induzir mutações no gene
p53. Essas mutações podem resultar de algum efeito da Exposição radioativa ou do
efeito direto pela produção de radicais livres, o que explicaria a alta incidência de
tumores em áreas expostas à radiação ultravioleta.
● O fator de risco mais importante para o desenvolvimento do CBC é a exposição à luz
solar, principalmente em indivíduos de pele clara, olhos claros, cabelos loiros ou
ruivos, história de queimaduras solares e sardas na infância.
● A história familiar de câncer de pele também torna o indivíduo mais suscetível.
● Em crianças e adultos jovens portadores de algumas síndromes hereditárias que
envolvem defeitos na reparação do DNA, como a do nevo basocelular, a de Basex, a
de Rasmussen, a de Rombo, albinismo e xeroderma pigmentoso, há o
desenvolvimento de carcinoma basocelular.
● Algumas terapias podem levar ao aparecimento de CBC anos mais tarde, como a
fototerapia para o tratamento de psoríase e a radioterapia no tratamento de tumores
● Exposição ao arsênico e tabagismo também podem aumentar o risco do
desenvolvimento do CBC
● Pode ocorrer CBC em úlceras crônicas e cicatrizes, porém o mais comum é
encontrar o carcinoma espinocelular nesses sítios
● Manifestações clínicas
● Cerca de 90% dos CBC ocorrem nas áreas expostas ao sol, como face, pescoço,
orelhas, couro cabeludo e braços. O nariz é o local mais comum.
● O CBC típico aparece sob a forma de pápulas de crescimento lento, brilhantes, da
cor da pele ou até mesmo róseas, com telangectasias e bordas “peroladas” elevadas.
Com o crescimento do tumor, o centro pode ulcerar e sangrar, embora não exista dor
ou sensibilidade associadas.
● O carcinoma basocelular raramente apresenta metástases e, em geral, é curável com
diversos tratamentos.Apesar de a taxa de mortalidade ser baixa, estes tumores
podem resultar numa morbidade significativa devido ao crescimento local invasivo
com desfiguração em potencial e destruição de pele, osso e cartilagem.
● Os tipos de CBCs são:
● Nodular:Nódulo eritematoso, brilho(perláceo) com telangiectasias.
● Nódulo-ulcerativo:É o mais encontrado. Trata-se de uma pápula rósea, perlácea que
cresce se tornando um nódulo que posteriormente se ulcera (ulceração central),
recobrindo-se com crosta. A lesão é típica, com bordas cilíndricas, translúcidas e
finas telangiectasias.
● Esclerodermiforme:O CBC esclerosante é placa branco-amarelada, escleroatrófica,
dura, lisa, com telangiectasias, bordas mal definidas de evolução lenta, que
raramente se úlcera. É o mais agressivo
● Pigmentado:É uma variável do nódulo-ulcerativo e deve ser diferenciado do
melanoma.Caracteriza-se pela hipercromia.
● Superficial:Placa fina de coloração rosa ou vermelha, que se pode apresentar borda
filiforme fina e telangiectasias.
● Plano-cicatricial:Caracteriza-se pela extensão em superfície de forma ulcerativa,
com cicatrização central.
● Metatipo ou carcinoma basoescamoso:Caracteriza-se por ser uma lesão constituída
pelos carcinomas basocelular e espinocelular.
● Os CBCs se localizam geralmente no tronco. Com a progressão da doença, o CBC
pode se estender em superfície com cicatrização central, tornando sua forma
plano-cicatricial. Caso se estenda em profundidade, com invasão e destruição de
músculo, cartilagem, ossos ou outros, dá-se a forma terebrante; se houver
proliferação central, a forma é chamada de vegetante.
● Patogenia
● A característica molecular do carcinoma de células basais decorre de mutações
funcionais em PTCH1, um gene supressor de tumor que regula negativamente a
sinalização Hedgehog; portanto, os tumores exibem a ativação constitutiva dessa via
de sinalização. A ativação excessiva de Hedgehog, por sua vez, ativa uma série de
genes (a jusante) associados ao crescimento e à sobrevivência celular, além de outros
fenótipos ligados à transformação maligna. No carcinoma de células basais
esporádico, as mutações em PTCH1 apresentam sinais reveladores de dano ao DNA
induzido pela radiação UV da luz solar.
● Histopatologia
● As células do CBC se assemelham às células basais da epiderme, com núcleos
grandes, ovais, basofílicos e citoplasma escasso. As células periféricas estão
organizadas em paliçada na membrana basal. As massas tumorais estão cercadas por
intenso estroma mucinoso e há retração dos elementos durante a fixação em
formalina, dando origem a espaços ao redor dos grupos de células, uma das
características da histopatologia do CBC. Pode haver infiltrado inflamatório aoredor do tumor, principalmente se houver ulceração. Existem vários padrões
histológicos do CBC, como nodular, superficial, micronodular, esclerodermiforme e
misto (vários padrões em uma só lesão). Os CBCs nodulares são os mais comuns e se
apresentam como massas tumorais grandes bem definidas, com paliçada periférica
evidente. Os superficiais se apresentam como brotos tumorais, originários da
epiderme e se estendendo para dentro das papilas dérmicas com paliçadas claras. Os
micronodulares consistem de múltiplos e pequenos nódulos tumorais com paliçada
menos evidente em estroma fibroso. No esclerodermiforme há cordões alongados de
células tumorais em estroma proeminente e esclerótico. As formas com mais chance
de recorrência são: a micronodular e a esclerodermiforme.
● Diagnóstico
● O diagnóstico O diagnóstico dos tumores de pele é feito por meio da biópsia
incisional ou excisional, que deve ser realizada sempre que haja suspeita.
● Tratamento
● Existem vários tipos de abordagem para os CBCs. O intuito de qualquer forma de
tratamento é a erradicação do tumor. Na maioria dos casos, a cirurgia é a principal
conduta. A escolha do procedimento depende do tipo do tumor, da localização,
tamanho e profundidade, por isso a importância da biópsia para confirmação do tipo
histológico. Outros fatores importantes para a escolha do método terapêutico são:
idade, condições clínicas do doente, número de lesões, tumor primário ou
recidivado, limites do tumor e exérese incompleta.
● Prognóstico
● O tratamento do carcinoma basocelular é quase sempre eficaz, e esse câncer
raramente causa a morte. Porém, quase 25% das pessoas com histórico de carcinoma
basocelular desenvolve um novo câncer basocelular no período de 5 anos após o
primeiro. Portanto, qualquer pessoa com um tumor desse tipo deve ser submetida a
exames de pele uma vez por ano. Assim, os pacientes portadores de CBC precisam
permanecer em observação e acompanhamento para detectar a recorrência local e
identificar novos tumores cutâneos. A probabilidade de desenvolver um segundo
carcinoma basocelular ou de células escamosas é em torno de 15% em 3 anos. Além
disso, estes pacientes apresentam maior risco de desenvolver um melanoma cutâneo.
A educação dos pacientes no que se refere à mudança dos fatores de risco (i.e.,
exposição ao sol) é um importante componente de acompanhamento
Carcinoma espinocelular(CEC)
● O carcinoma espinocelular (CEC) é um tumor maligno originado dos queratinócitos
da epiderme, com capacidade de invasão, destruição tecidual, metástase regional e
metástase à distância.
● Aproximadamente 10% dos carcinomas espinocelulares evoluem com recorrência
local e metástase.
● Os locais mais frequentes que podem originar metástases são orelhas, lábios e
genitais.
● No desenvolvimento do CEC, ocorre precocemente mutação no gene supressor
tumoral p53, que leva a diminuição da apoptose celular e proliferação tumoral.
● O carcinoma espinocelular (CEC) é o resultado da radiação solar cumulativa durante
toda a vida e além da radiação ultravioleta apresenta outros fatores de risco, como
áreas de queimaduras e úlceras crônicas, como na úlcera de Marjolin,
imunossupressão e infecção por HPV.
● É o tumor mais comum em pacientes acima dos 70 anos. Representa 25% de todas as
neoplasias cutâneas e é o segundo câncer mais frequente depois do carcinoma
basocelular. Acomete com maior frequência indivíduos brancos, do sexo masculino,
faixa etária dos 50 anos, com história de exposição solar frequente.
● Surge principalmente em: lábio inferior, hélice das orelhas, tronco, antebraços e
mãos, região genital e pernas.
● Fatores de risco
● Os fatores de risco associados ao desenvolvimento das lesões são: radiação
ultravioleta, radioterapia, fototerapia, carcinógenos (como arsênico),
imunossupressão (como pacientes transplantados, HIV), vírus (como HPV) e outras
dermatoses crônicas. O risco de progressão para carcinoma espinocelular invasivo,
quando não tratada, é de apenas 3 a 5% nas lesões extragenitais e aproximadamente
10% nas lesões genitais.
● Os fatores de risco são múltiplas queratoses actínicas, pacientes imunossuprimidos,
como transplantados (esses têm risco 250 vezes maior e relação de 3,5 CECs para
cada CBC) e infectados por HIV, pacientes expostos a agentes carcinogênicos como
radiação solar e tabagismo, além de arsênico, hidrocarbonetos e derivados do
alcatrão, trauma local, cicatriz de queimadura (úlcera de Marjolin), radiação
ionizante, inflamação crônica e dermatoses como albinismo, xeroderma pigmentoso,
lúpus eritematoso discóide crônico, sífilis tardia, lúpus vulgar, hanseníase, úlceras
crônicas, hidrosadenite supurativa, epidermólise bolhosa distrófica e poroqueratose
de Mibeli. Os tumores genitais estão mais comumente relacionados à infecção pelo
HPV, principalmente os subtipos 6, 11 e 16.
● Patologia
● O carcinoma de células escamosas da pele é causado principalmente pela exposição
à radiação UV da luz solar, o que leva a danos generalizados ao DNA e cargas
mutacionais extremamente elevadas. As mutações em TP53 são comuns, assim como
mutações ativadoras de RAS e mutações de perda de função em receptores Notch,
que transmitem sinais que regulam a diferenciação ordenada do epitélio escamoso
normal
● Manifestações clínicas
● Os locais mais frequentes de CEC são as áreas fotoexpostas como face, orelhas,
dorso de mãos, lábio e também mucosa. Pode também acometer a genitália externa.
● A apresentação clínica da lesão consiste inicialmente em um espessamento da pele
que evolui em uma pápula eritêmato-queratósica endurecida ou em um nódulo com
base infiltrada, com crescimento progressivo, e pode ficar aderido a planos
profundos. A lesão pode ulcerar, ficar queratósica ou tornar-se vegetante.
● Os tumores podem ter um componente exofítico ou endofítico (invasivo)
● O potencial metastático do CEC tende a ser baixo, especialmente em lesões
induzidas pela radiação solar, embora alguns locais sejam de alto risco para
metástase, como lábios e orelhas.
● A incidência de metástase também aumenta com o tamanho da lesão e com o grau
de imunossupressão do paciente. As lesões sobre cicatrizes e sítios de inflamação são
talvez os locais mais propensos à metástase.
Histopatologia
● A histopatologia da lesão mostra invasão da derme por queratinócitos atípicos
(células hipercromáticas pleomórficas, geralmente epitelióides com mitoses atípicas
● Pode apresentar pérolas córneas: quanto maior o número de pérolas córneas, mais
diferenciado é o tumor
● Ocorre invasão perineural nas formas mais agressivas.
● Conforme a proporção de células espinhosas atípicas e centros córneos, o tumor é
classificado em ordem progressiva de malignidade pela classificação de Borders:
grau I - tumor diferenciado (diferenciação maior que 75%); grau II - tumor com
diferenciação maior que 50%; grau III - diferenciação maior que 25%; grau IV -
tumor altamente indiferenciado.
● A ulceração e a inflamação não foram associadas a maior incidência de metástases
● Diagnóstico
● Quando há suspeita de CEC, a biópsia da lesão com exame histopatológico deverá
ser realizada sempre.
● O diagnóstico diferencial é feito com carcinoma basocelular, doença de Bowen,
queratose actínica, melanoma amelanótico, verruga vulgar, queratose seborreica
irritada, tumor neuroendócrino, tumor maligno anexial e prurigo nodular.
● Os pacientes devem ser submetidos a exame clínico completo e palpação de
linfonodos. Na presença de linfonodo suspeito, deve ser realizado exame por imagem
e biópsia do linfonodo por agulha fina para avaliação histopatológica.
● A pesquisa do linfonodo sentinela para detecção precoce de micrometástases e o
valor desse procedimento no aumento da sobrevida é ainda controverso e necessita
de estudos clínicos prospectivos controlados.
● Em um estudo realizado, a pesquisa de linfonodo sentinela permitiu a identificação
de micrometástases em 21% de pacientes de alto risco sem linfonodos palpáveisao
exame clínico.A pesquisa de linfonodo sentinela pode ser benéfica para aumentar a
sobrevida assim como melhorar o prognóstico de pacientes de alto risco. A
metástase linfonodal tem melhor prognóstico que as metástases à distância.
● O estudo por imagem deve ser realizado em pacientes com linfonodos palpáveis e/ou
sintomas sugestivos de envolvimento perineural. A escolha do exame
(ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância magnética e tomografia
com emissão de pósitrons, PET) depende do quadro clínico e orientação da
instituição.
● Tratamento
● Como acontece com o carcinoma basocelular, o CCE também pode ser curado por
excisão cirúrgica tradicional ou cirurgia de Mohs, crioterapia, terapias tópicas e
radioterapia.
● O 5- fluorouracil tópico, a terapia fotodinâmica ou o imiquimod podem
desempenhar um papel no tratamento do carcinoma epidermóide in situ.
● A abordagem ideal para um determinado paciente requer a consideração do risco de
lesões recorrentes ou metastáticas potenciais, fatores cosméticos e a experiência dos
médicos. Como ocorre no carcinoma basocelular, a cirurgia micrográfica de Mohs
apresenta a menor taxa de recidiva, com curas superiores a 90%. A microcirurgia de
Mohs é especialmente útil para os tumores recorrentes ou lesões que apresentam um
maior risco de metástases
● Prognóstico
● Os pacientes portadores de CBC e CCE precisam permanecer em observação e
acompanhamento para detectar a recorrência local e identificar novos tumores
cutâneos.
● A probabilidade de desenvolver um segundo carcinoma basocelular ou de células
escamosas é em torno de 15% em 3 anos. Além disso, estes pacientes apresentam
maior risco de desenvolver um melanoma cutâneo. A educação dos pacientes no que
se refere à mudança dos fatores de risco (i.e exposição ao sol) é um importante
componente de acompanhamento.
Melanoma
● São neoplasias malignas de melanócitos
● Os melanócitos são células pigmentadas localizadas na camada basal da epiderme,
infundíbulo e na região bulbar dos folículos pilosos, na coróide e em leptomeninges
● É o mais raro(ocorre em 3% dos casos), mas é o tumor maligno mais agressivo da
pele, já que possui um alto poder metastático, podendo atingir cérebro, ossos,
pulmão e vários outros órgãos.
● O melanoma afeta todos os grupos de idade, sendo a idade mediana no diagnóstico
de 50 anos, e é uma doença quase restrita à etnia branca, com uma incidência muito
baixa nos afro-americanos, asiáticos e hispânicos
● Atinge os fenótipos mais baixos, adultos jovens(pico entre 30-40 anos) e de
localidades equatoriais.
● O melanoma pode aparecer em qualquer parte do corpo, na pele ou mucosas, na
forma de manchas, pintas ou sinais. Nos indivíduos de pele negra, ele é mais comum
nas áreas claras, como palmas das mãos e planta dos pés.
● Fatores de risco
● Os fatores de risco para o melanoma incluem histórico familiar de melanoma,
melanoma prévio ou câncer de pele não melanoma, predisposição genética herdada e
exposição ao sol.
● O padrão de exposição também pode ser importante; a exposição intermitente
intensa em comparação com a exposição crônica pode implicar um maior risco de
melanoma
● As pessoas com um número aumentado de pintas benignas ou atípicas ou nevos
displásicos também apresentam um maior risco de melanoma. As pintas atípicas ou
nevos displásicos são importantes lesões precursoras do melanoma e também
servem como marcadores de risco elevado. Por exemplo, indivíduos com nevos
displásicos têm uma chance de 6% na vida de desenvolver melanoma, e este risco
aumenta, chegando a 80% das pessoas portadoras de nevos displásicos e com uma
história familiar de melanoma
● Tipos histológicos
● Melanoma disseminativo superficial (MDS):É o mais comum, correspondendo a
cerca de 60 a 65% das apresentações; normalmente associado à lesão pré-existente,
tem forma de crescimento radial presente por período de tempo relativamente longo,
permitindo diagnóstico em fase precoce; seu tratamento adequado é compatível com
a cura, em percentual significativo e sua apresentação clínica é a que mais se ajusta a
regra do ABCDE. Constitui a variante clínica mais frequente em indivíduos de pele
clara (70%). Localiza-se preferencialmente no tronco (dorso), nos doentes de sexo
masculino, e nos membros inferiores (pernas), nos femininos. A média de idade mais
acometida é de 40 anos.A lesão evolui lentamente em 1 a 5 anos, com crescimento
radial (horizontal) em nível epidérmico, e é frequente a associação com lesões
preexistentes, como nevos displásicos.Clinicamente, é assimétrica, com borda
ligeiramente elevada, arciforme com margens denteadas e irregulares; a superfície é
discretamente elevada e tem coloração variável que vai do marrom ao preto, podendo
ser mesclada de rosa, cinza e branco, e tem diâmetro maior que 6 mm.Cresce
horizontalmente, mas apresenta crescimento vertical nas fases mais tardias.
● Melanoma nodular(MN): Corresponde a 15-20% das formas de apresentação, sendo
agressivo por não possuir a fase de crescimento radial(horizontal), invadindo desde o
início as camadas dérmicas e, portanto, com alto poder de metastização.É a segunda
apresentação clínica mais comum nos indivíduos de pele clara (10 a 15%). É mais
frequente em tronco, cabeça e pescoço. Pode ocorrer em qualquer faixa etária com
média nos 40 anos. Tem evolução rápida (6 a 8 meses) e apresenta crescimento
vertical. O aparecimento é mais comum em pele aparentemente normal que em
lesões preexistentes. Clinicamente, apresenta-se como nódulo de 1 a 2 cm, elevado,
de cor escura ou acinzentada. Pode crescer com aspecto polipóide.
● Melanoma acral lentiginoso(MAL):Mais comum em mais comum em indivíduos da
cor não branca e amarela, nas superfícies palmo-plantares. Melanoníquia estriada é
uma lesão merecedora de atenção especial, pois pode ser precursora do subtipo
subungueal de melanoma acral. Localiza-se preferencialmente nas regiões
palmoplantares e falanges distais, podendo ser peri ou subungueais. Evolui
lentamente, tendo, no início, crescimento horizontal. Do ponto de vista clínico, a
lesão é macular, medindo de 2 a 3 cm, enegrecida (preta, marrom-escuro ou cinza) e
tem bordas irregulares. Pode evoluir com pápulas e nódulos.
● Melanoma lentigo maligno(MLM):é a forma clínica menos agressiva, comum na face
das pessoas idosas, correspondendo a 2 a 5% dos casos, apresentando a fase de
crescimento radial mais longa de todos os subtipos clínicos. Acomete em torno de
5% dos indivíduos de pele clara. Difere dos outros tipos clínicos pela aparência
clínica, localização anatômica (face e pescoço, mais frequente na região malar e
nasal), evolução lenta (3 a 15 anos) e tendência ao aparecimento tardio (média de 70
anos de idade). Passa por uma fase precursora de lentigo maligno antes de tornar-se
invasivo. Clinicamente, a lesão é maculosa, de coloração variável (marrom, preta,
acinzentada), com bordas irregulares medindo de 3 a 6 cm. Pode se tornar papulosa
ou nodular.
● Amelanocitico: Caracteriza-se pela ausência da coloração característica dos
melanomas.Todas as formas podem evoluir para amelanótico.
● Mutações genéticas
● Cerca de 20 a 40% dos casos de melanoma hereditário (0,2 a 2% de todos os
melanomas) são devidos às mutações germinativas no gene regulador do ciclo
celular, que codifica o gene inibidor da quinase 2A dependente de ciclina (CDKN2A,
de cyclin-dependent kinase inhibitor 2A).
● Um segundo locus de alto risco para a suscetibilidade ao melanoma, CDK4, está
localizado no cromossomo 12q13 e codifica a quinase inibida por p16. Mutações em
CDK4, que também inativam a via RB, são mais raras do que mutações em
CDKN2A.
● Mutações germinativas no oncogene linhagem-específico de melanoma que codifica
o fator de transcrição associado à micro�almia (MITF, de
microphthalmia-associated transcription factor) predispõem a ambos os melanomas
familiar e esporádico
● O gene que codifica o receptor de melanocortina-1 (MC1R, de melanocortin-1receptor) é um fator de suscetibilidade ao melanoma hereditário de risco moderado
● Diversos outros polimorfismos mais comuns de baixa penetrância que causam
pequenos efeitos na suscetibilidade ao melanoma incluem outros genes relacionados
com pigmentação, contagem de nevo, respostas imunes, reparo de DNA,
metabolismo e com o receptor de vitamina D.
● Patogenia
● Os nevos melanocíticos são neoplasias benignas causadas por mutações somáticas
de ganho de função em BRAF ou RAS. Os nevos são derivados de melanócitos,
células produtoras de pigmento com projeções dendríticas que normalmente estão
intercaladas entre os ceratinócitos basais. É sabido que BRAF codifica uma cinase
serina/treonina, que é um mediador positivo dos sinais de RAS na via da cinase
regulada extracelular (ERK).
● Diagnóstico clínico
● O principal objetivo é identificar um melanoma antes da ocorrência de invasão do
tumor e das metástases fatais
● A detecção precoce poderá ser facilitada aplicando se a regra ABCDE: assimetria
(lesões benignas em geral são simétricas), bordas irregulares (a maioria dos nevos
apresenta bordas claras), cores variadas (lesões benignas em geral têm pigmento
claro ou escuro uniforme), diâmetro > 6 mm (o tamanho de uma borracha de lápis) e
evolução (qualquer alteração no tamanho, na forma, na cor ou na elevação ou novos
sintomas como sangramento, coceira e espessamento).
● Toda a superfície cutânea, incluindo o couro cabeludo e as membranas mucosas,
assim como as unhas, deverá ser examinada em cada paciente.
● É importante uma iluminação brilhante do ambiente, e uma lupa de mão pode ser
útil para se avaliar a variação no padrão do pigmento. Quaisquer lesões suspeitas
deverão sofrer biópsia, ser avaliadas por um especialista, ou ser registradas por
desenho e/ou fotografia para acompanhamento.
● Um método focado no exame de lesões individuais, a dermatoscopia, utiliza um
pequeno aumento da epiderme e pode permitir uma visualização mais precisa de
padrões de pigmentação do que seria possível a olho nu.
● O exame físico completo, com atenção aos linfonodos regionais, é parte da avaliação
inicial em um paciente suspeito de melanoma. O paciente deverá ser aconselhado a
trazer outros membros da família para o exame, caso esteja presente o melanoma ou
manchas clinicamente atípicas (nevos displásicos). Os pacientes que se encaixem nos
grupos de alto risco deverão ser instruídos a realizar auto exames mensais.
● Biópsia:Qualquer lesão cutânea pigmentada que tenha sofrido alterações de
tamanho ou forma ou com outras características sugestivas de melanoma maligno
deverá passar por biópsia. É sugerida a realização de uma biópsia excisional com 1 a
3 mm de margens.Para lesões grandes ou em locais anatômicos em que a biópsia
excisional possa não ser exequível (como a face, as mãos ou os pés), é aceitável a
realização de uma biópsia incisional por meio da área mais nodular ou mais escura
da lesão; isso deverá incluir a fase de crescimento vertical do tumor primário,
quando presente. A biópsia incisional não parece facilitar a disseminação do
melanoma.No caso de lesões suspeitas, deverão ser feitas todas as tentativas para
preservar a capacidade de acessar a margem profunda e periférica e para realizar a
imuno-histoquímica. As biópsias de raspagem representam uma alternativa
aceitável, particularmente se a suspeita de malignidade for baixa, porém deverão ser
profundas e incluir a gordura subcutânea; a cauterização deverá ser evitada.A
biópsia deverá ser analisada por um patologista experiente em lesões pigmentadas, e
o registro deverá incluir a espessura de Breslow, mitoses por milímetro quadrado
para lesões ≤ 1mm, presença ou ausência de ulceração e estado da margem periférica
e profunda. A espessura de Breslow é a maior espessura de um melanoma cutâneo
primário medida na lâmina, da parte superior da camada granular epidérmica ou da
base da úlcera à parte inferior do tumor. Para se distinguir os melanomas dos nevos
benignos, em casos de histologia duvidosa, a técnica de hibridização in situ por
fluorescência (FISH, de fluorescence in situ hybridization) de diversas sondas e a
hibridização genômica comparativa (CGH, de comparative genomic hybridization)
poderão ser úteis.
● Classificação ou níveis de Breslow
● O índice de Breslow é um dos detalhes mais importantes, pois é uma medida do
melanoma desde o seu topo (na camada granulosa da epiderme) até a porção mais
profunda. Esta medição é feita através do microscópio e é dada em milímetros (mm).
Quanto mais “alto e profundo” for o melanoma, maior será o seu índice de Breslow.
Quando o melanoma for ulcerado, o topo é a base da úlcera.
● Esse dado é importante porque representa um dos principais fatores prognósticos
para o melanoma. Através de estudos estatísticos, ele é capaz de predizer a
sobrevida, recidiva local e acometimento de linfonodos. Além disso, esse índice nos
guia ao tomar decisões do melhor tratamento cirúrgico, exames complementares, etc
● Nível I: Melanoma < 0,75 mm.
● Nível II: Melanoma de 0,76 a 1,5 mm.
● Nível III: Melanoma de 1,51 a 4,0 mm.
● Nível IV: Melanoma > 4,1 mm invade a derme reticular
● Classificação ou níveis de clark
● É um sistema baseado na anatomia da pele, ou seja, conforme o Melanoma se
aprofunda nas camadas da pele (epiderme, derme papilar, derme reticular, tecido
subcutâneo), os níveis de Clark aumentam e ele vai de I a V (um a cinco).
● Nível I: Melanoma confinado a epiderme.
● Nível II: Melanoma invade a derme papilar.
● Nível III: Melanoma preenche a derma papilar mas não invade a derme reticular.
Nível IV: Melanoma invade a derma reticular.
● Nível V: Melanoma invade o tecido subcutâneo.
●
● Principais locais de metástase
● (1) O melanoma extensivo superficial é a variante mais frequente observada na
população branca. A localização mais comum do melanoma em homens é nas costas.
Em mulheres, as costas e as pernas (do joelho ao tornozelo) são os locais mais
comuns. (2) O melanoma lentigo maligno em geral fica restrito às áreas de exposição
crônica ao sol em idosos. (3) O melanoma lentiginoso acral ocorre nas palmas das
mãos, nas plantas dos pés, nos leitos ungueais e nas mucosas. (4) Os melanomas
nodulares são nódulos escuros negro-amarronzados ou negroazulados
● Melanoma lentigo maligno: Superfícies expostas ao sol, em particular a região malar
e têmporas.
● Melanoma extensivo superficial: Qualquer (mais comum na parte superior das costas
e, em mulheres, nas pernas).
● Melanoma nodular: Qualquer local.
● Melanoma lentiginoso acral: Palmas das mãos, plantas dos pés, leito ungueal,
mucosas.
● Fatores prognósticos
● Os fatores prognósticos de maior importância para um paciente recém
diagnosticado estão incluídos no estadiamento. O melhor previsor do risco
metastático é a avaliação da espessura de Breslow da lesão. O sítio anatômico do
primário também possui valor prognóstico; os sítios favoráveis são o antebraço e a
perna (excluindo o pé), e os sítios desfavoráveis incluem o couro cabeludo, as mãos,
os pés e as membranas mucosas. Em geral, as mulheres com a doença no estágio I ou
II apresentam melhor sobrevida do que os homens, talvez em parte devido ao
diagnóstico precoce; mulheres apresentam frequentemente melanomas na parte
inferior da perna, onde o autorreconhecimento é mais provável e o prognóstico é
melhor.
● Indivíduos mais velhos, especialmente homens com mais de 60 anos, apresentam
piores prognósticos, um achado que tem sido explicado em parte por uma tendência
a um diagnóstico mais tardio (e, portanto, a tumores mais espessos) e em parte
devido a uma maior proporção de melanomas acrais em homens. Entretanto, existe
um maior risco de metástase de linfonodos em pacientes jovens. Outros fatores
adversos importantes reconhecidos pela classificação do estadiamento incluem taxa
mitótica elevada, presença de ulceração, lesões em microssatélites e/ou metástases
em progressão, evidência de envolvimento nodal, lactatodesidrogenase (LDH)
elevada, e a presença e o local de metástases distantes.
● Estadiamento
● Uma vez confirmado o diagnóstico de melanoma, é preciso estabelecer o estágio do
tumor para se determinar o prognóstico e o tratamento.
● O estágio clínico do paciente é determinado após a avaliação patológica da lesão
cutânea do melanoma e qualquer avaliação clínica/radiológica para doença
metastática.
● O estadiamento patológico também inclui a avaliação microscópica dos linfonodos
regionais obtida por biópsia do linfonodo sentinela ou linfadenectomia completa
conforme indicada.
● Todos os pacientes deverão apresentar uma história completa, com atenção aos
sintomas que possam representar doença metastática como mal-estar, perda de peso,
cefaleias, alterações visuais e dor, e o exame físico dirigido ao local do melanoma
primário, procurando-se por doença persistente ou por nódulos dérmicos ou
subcutâneos que possam representar metástases satélites ou em progressão e aos
linfonodos drenantes regionais, ao SNC, ao fígado e aos pulmões.
● Deve-se realizar um hemograma completo (HC), um painel metabólico completo e
uma dosagem de LDH. Embora estes sejam testes de baixo alcance para o
descobrimento de doença metastática, uma anemia microcítica abrirá a
possibilidade de metástases para os intestinos, particularmente no intestino delgado,
e um nível elevado de LDH inexplicado tornará imediata uma avaliação mais
extensa, incluindo tomografia computadorizada (TC) ou possivelmente uma
tomografia por emissão de pósitrons (PET, de positron emission tomography) (ou
uma combinação de TC/PET). Se os sinais ou sintomas de doença metastática
estiverem presentes, deverá ser realizado o diagnóstico apropriado por imagem. Na
apresentação inicial, mais de 80% dos pacientes apresentaram a doença confinada à
pele e uma história e um exame físico negativos, em cujos casos o diagnóstico por
imagem não é indicado.
● Tratamento
● Tratamento do Melanoma Primário: Após o diagnóstico de melanoma, o tratamento
padrão é a excisão cirúrgica. A extensão da cirurgia depende da espessura do
melanoma primário. Grandes excisões cirúrgicas não são mais necessárias, e as mais
longas podem ser realizadas com o encerramento primário. Para o melanoma in situ,
uma excisão com uma borda de 0,5 cm de pele clinicamente normal é suficiente.
Para os melanomas com espessura inferior a 1 mm, aconselha-se a retirada de 1 cm
de margem. Se a espessura se encontrar entre 1 e 4 mm, a indicação é retirar uma
margem de pelo menos 2 cm. Para melanomas mais espessos do que 4 mm, pelo
menos uma margem de 2 cm deve ser empregada. Nas áreas cosmeticamente
sensíveis (face) ou anatomicamente difíceis (orelhas, mãos) pode ser difícil conseguir
a margem desejada, mas deve-se retirar pelo menos 1 cm de margem sempre que
possível.
● Terapia Adjuvante:: Uma terapia adjuvante pós-operatória pode ser considerada
para pacientes em alto risco de recidiva (melanomas com ≥4 mm de espessura ou
doença com linfonodos positivos). Estes pacientes têm pelo menos uma chance de
25% a 75% de morrer de melanoma. Opções de tratamento adjuvantes incluem
interferon-α (IFN-α), a inscrição em um ensaio clínico, ou observação. Uma alta dose
de IFN-α é a única terapia adjuvante aprovada pelo Food and Drug Administration
(FDA) norte-americano para pacientes com melanoma. Os ensaios clínicos
randomizados têm demonstrado que a terapia com IFN-α pode prolongar a
sobrevida livre de doença, mas não melhorou a sobrevida geral. O tratamento é
administrado durante 1 ano e está associado a efeitos colaterais consideráveis que
requerem monitoração cuidadosa. Doses intermediárias e baixas de IFN-α, bem
como de IFN-α peguilado, foram também avaliadas em uma série de ensaios clínicos.
Esses regimes não são considerados padrão nos Estados Unidos, mas são oferecidos
na Europa. Diversos estudos de vacina estão sendo realizados, mas, no momento,
devem ser considerados experimentais.
● Tratamento e Evolução do Melanoma avançado(estágio IV):O tratamento de um
paciente portador de um melanoma metastático enfatiza os aspectos relativos à
paliação. Não existem evidências de que o tratamento do melanoma metastático
apresente qualquer impacto na sobrevida, que varia de 5 a 11 meses, com uma
mediana de 8,5 meses. As opções de tratamento incluem a cirurgia para ressecção de
metástases solitárias, quimioterapia com agente isolado como a dacarbazina,
temozolomida (uma versão oral de dacarbazina), quimioterapia associada,
imunoterapia (vacinas, interleucina-2, interferon) ou imunoterapia associada. O
melanoma pode metastatizar virtualmente qualquer órgão, especialmente pulmão,
pele, fígado e cérebro.