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Antifúngicos Referência: Farmacologia Ilustrada Maria Luíza Lacerda - 10/05/22 Introdução ● micoses = doenças infecciosas causadas por fungos ● são frequentemente crônicas ● micoses cutâneas = superficiais; envolvem só a pele e se limitam até a epiderme ● micoses subcutâneas e sistêmicas = penetram a pele ● fungos ○ Reino Fungi ○ célula eucarionte ○ parede celular de quitina ○ membranas celulares com ergosterol (no lugar do colesterol encontrado nas membranas dos mamíferos) ● geralmente resistentes aos antimicrobianos ● incidência de infecções aumentando devido ao número de pacientes com supressão imune crônica ● agentes terapêuticos atuais ○ polienos e equinocandinas = ocorrem naturalmente ○ azóis e pirimidinas fluoradas = fármacos sintéticos morfologia fúngica ● células eucariontes sem mobilidade ● classificação morfológica ○ leveduras ■ Cryptococcus neoformans ○ fungos semelhantes à levedura, que produzem estrutura similar ao micélio ■ Candida albicans ○ fungos filamentosos com micélio verdadeiro ■ Aspergillus fumigatus ○ fungos “dimórficos” que podem crescer como leveduras ou fungos filamentosos dependendo das limitações nutricionais ■ Histoplasma capsulatum Infecções fúngicas ● infecções fúngicas superficiais ○ dermatofitoses = infecções de pele, cabelo e unhas ■ Tinea capitis = couro cabeludo ■ Tinea cruris = “prurido na virilha” ■ Tinea pedis = “pé de atleta” ■ Tinea corporis = corpo ○ candidíase superficial = infecções nas membranas mucosas da boca (“sapinho”), da vagina ou da pele ● infecções fúngicas sistêmicas ○ mais graves ○ candidíase ○ meningite criptocócica ○ endocardite ○ aspergilose pulmonar ○ mucormicose rinocerebral inibidores de membrana - poliênicos Anfotericina B ● antifúngico poliênico natural ● produzido pelo Streptomyces nodosus ● tratamento de micoses sistêmicas que ameaçam a vida ● potencial tóxico Mecanismo de Ação = se liga ao ergosterol nas membranas plasmáticas → formação de poros (canais) → extravasamento de íons (particularmente potássio) → rompimento e morte celular Espectro de Ação = fungicida ● Candida spp ● Cryptococcus ● Aspergillus ● Fusarium spp ● fungos dimórficos (Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis) ● fungos negros Resistência = infrequente; associada à diminuição do conteúdo de ergosterol na membrana Farmacocinética ● infusão IV lenta ou uso tópico ● sem absorção oral, mas podem ser usados para infecções no TGI Efeitos Adversos - alta toxicidade ● febre e calafrios ● lesão renal = ○ ↓filtração glomerular ○ ↓função tubular renal ○ ↑creatinina sérica ○ perda de potássio e magnésio ● hipotensão + hipopotassemia ● tromboflebites (quando adicionada heparina à infusão) Nistatina ● antifúngico poliênico ● tratamento de infecções cutâneas e orais por Candida ● estrutura, química, mecanismo de ação e resistência = anfotericina B Espectro de Ação = fungicida ● dermatofitoses (tíneas) ● infecções cutâneas (Candida) Farmacocinética ● tópica, solução oral e comprimidos ● absorção no TGI desprezível ● não utilizada via parenteral = toxicidade sistêmica Efeitos Adversos - alta toxicidade ● náusea e êmese ● irritação cutânea (uso tópico) inibidores de membrana - azóis Mecanismo de Ação = inibe a enzima C-14 ⍺-desmetilase → inibição da conversão de lanosterol em ergosterol → inibição da biossíntese do ergosterol → afeta a estrutura e a função da membrana → inibe o crescimento da célula = fungistático Resistência ● mutações no gene ERG11 da C-14 ⍺-desmetilase → ↓ligação dos azóis ● aumento da expressão da C-14 ⍺-desmetilase ● bomba de efluxo = bombeia o azol para fora da célula Interações Farmacológicas = inibem a CYP3A4 e a CYP450 → potencializam a toxicidade de outros fármacos Contraindicação = gestantes (teratogênico) Imidazóis ● 1ª geração = Miconazol ○ uso tópico ○ dermatofitoses e candidíase oral e vaginal ● 2ª geração = Cetoconazol ○ uso tópico ○ dermatite seborreica e pitiríase versicolor ○ oral = inibir produção excessiva de cortisol da síndrome de Cushing ● mais efeitos adversos (hepatotoxicidade) e interações medicamentosas (maior ação nas enzimas CYPs humanas) Triazóis ● 1ª geração = Fluconazol ○ uso oral e IV ○ alta biodisponibilidade oral ○ atravessa a BHE ○ criptococose meníngea, micoses pulmonar, óssea e de pele, candidemia ● 2ª geração = Voriconazol ○ uso oral e IV ○ aspergilose pulmonar invasiva e candida não-albicans ● 3ª geração = Ravuconazol ○ uso oral e IV ○ pró-fármaco ○ espectro similar ao voriconazol, mas com meia-vida aumentada ● maior espectro de ação, menor interação medicamentosa e menores efeitos colaterais inibidores de membrana - alilaminas ● terbinafina e amorolfina Mecanismo de Ação = inibe a enzima esqualeno-epoxidase → inibição da biossíntese do ergosterol → acúmulo de esterol esqualeno tóxico para o fungo → ↑permeabilidade da membrana → morte celular = fungicida Espectro de Ação = dermatofitoses e onicomicoses (unhas); associação com azóis para esporotricose, Trichophyton Farmacocinética ● uso oral e tópico ● biotransformação de 1ª passagem → baixa biodisponibilidade (40%) ● efeito sinérgico aos azóis ● excreção na urina Efeitos Adversos ● diarreia, dispepsia e náuseas ● cefaleia e urticária ● terbinafina contraindicada para lactantes (acumula no leite) inibidores de parede - equinocandinas ● caspofungina, micafungina, anidulafungina, aminocandina Mecanismo de Ação = inibe a síntese de -(1,3)-D-glucano → fragilidade osmótica → ruptura e morte celular = fungicida Espectro de Ação ● Aspergillus = aspergilose pulmonar, invasiva e refratária ● maioria das espécies de Candida = candidíase esofágica, invasiva e candidemia ● micoses resistentes aos azóis Farmacocinética = uso exclusivo IV (1x/dia) Resistência - casos raros ● mutações no gene FKS1 (beta 1,3 glucana-sintetase) ● bomba de efluxo (CDR1 e CDR2 - Candida glabrata) Efeitos Adversos ● febre ● urticária ● náuseas ● flebite no local de aplicação ● reação tipo histamina (ruborização) quando infundidos muito rápido inibidores de mitose - griseofulvina Mecanismo de Ação = se liga à tubulina → inibe a polimerização dos microtúbulos → ruptura do fuso mitótico → inibição da mitose = fungistática Espectro de Ação ● foi substituída pela terbinafina oral para tratamento das onicomicoses ● dermatofitoses do escalpo e dos cabelos Farmacocinética ● uso oral e tópico ● requer tratamento de longa duração (6-12 meses) ● bem absorvidas no TGI (absorção aumenta com alimentos ricos em gordura) ● se concentra na pele, nos pelos, nas unhas e no tecido adiposo ● induz a CYP450 hepática → ↑velocidade de biotransformação de vários fármacos Contraindicações ● gestantes ● pacientes com porfiria
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