Antifúngicos

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Antifúngicos
Referência: Farmacologia Ilustrada
Maria Luíza Lacerda - 10/05/22
Introdução
● micoses = doenças infecciosas
causadas por fungos
● são frequentemente crônicas
● micoses cutâneas = superficiais;
envolvem só a pele e se limitam até a
epiderme
● micoses subcutâneas e sistêmicas =
penetram a pele
● fungos
○ Reino Fungi
○ célula eucarionte
○ parede celular de quitina
○ membranas celulares com
ergosterol (no lugar do
colesterol encontrado nas
membranas dos mamíferos)
● geralmente resistentes aos
antimicrobianos
● incidência de infecções aumentando
devido ao número de pacientes com
supressão imune crônica
● agentes terapêuticos atuais
○ polienos e equinocandinas =
ocorrem naturalmente
○ azóis e pirimidinas fluoradas =
fármacos sintéticos
morfologia fúngica
● células eucariontes sem mobilidade
● classificação morfológica
○ leveduras
■ Cryptococcus
neoformans
○ fungos semelhantes à
levedura, que produzem
estrutura similar ao micélio
■ Candida albicans
○ fungos filamentosos com
micélio verdadeiro
■ Aspergillus fumigatus
○ fungos “dimórficos” que podem
crescer como leveduras ou
fungos filamentosos
dependendo das limitações
nutricionais
■ Histoplasma capsulatum
Infecções fúngicas
● infecções fúngicas superficiais
○ dermatofitoses = infecções de
pele, cabelo e unhas
■ Tinea capitis = couro
cabeludo
■ Tinea cruris = “prurido
na virilha”
■ Tinea pedis = “pé de
atleta”
■ Tinea corporis = corpo
○ candidíase superficial =
infecções nas membranas
mucosas da boca (“sapinho”),
da vagina ou da pele
● infecções fúngicas sistêmicas
○ mais graves
○ candidíase
○ meningite criptocócica
○ endocardite
○ aspergilose pulmonar
○ mucormicose rinocerebral
inibidores de membrana - poliênicos
Anfotericina B
● antifúngico poliênico natural
● produzido pelo Streptomyces
nodosus
● tratamento de micoses sistêmicas
que ameaçam a vida
● potencial tóxico
Mecanismo de
Ação = se liga ao
ergosterol nas
membranas
plasmáticas →
formação de poros
(canais) →
extravasamento de
íons
(particularmente
potássio) →
rompimento e
morte celular
Espectro de Ação = fungicida
● Candida spp
● Cryptococcus
● Aspergillus
● Fusarium spp
● fungos dimórficos (Histoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis)
● fungos negros
Resistência = infrequente; associada à
diminuição do conteúdo de ergosterol na
membrana
Farmacocinética
● infusão IV
lenta ou uso
tópico
● sem
absorção
oral, mas
podem ser
usados para
infecções no
TGI
Efeitos Adversos - alta toxicidade
● febre e calafrios
● lesão renal =
○ ↓filtração glomerular
○ ↓função tubular renal
○ ↑creatinina sérica
○ perda de potássio e magnésio
● hipotensão + hipopotassemia
● tromboflebites (quando adicionada
heparina à infusão)
Nistatina
● antifúngico poliênico
● tratamento de infecções cutâneas e
orais por Candida
● estrutura, química, mecanismo de
ação e resistência = anfotericina B
Espectro de Ação = fungicida
● dermatofitoses (tíneas)
● infecções cutâneas (Candida)
Farmacocinética
● tópica, solução oral e comprimidos
● absorção no TGI desprezível
● não utilizada via parenteral =
toxicidade sistêmica
Efeitos Adversos - alta toxicidade
● náusea e êmese
● irritação cutânea (uso tópico)
inibidores de membrana - azóis
Mecanismo de Ação = inibe a enzima C-14
⍺-desmetilase → inibição da conversão de
lanosterol em ergosterol → inibição da
biossíntese do ergosterol → afeta a
estrutura e a função da membrana → inibe
o crescimento da célula = fungistático
Resistência
● mutações no gene ERG11 da C-14
⍺-desmetilase → ↓ligação dos azóis
● aumento da expressão da C-14
⍺-desmetilase
● bomba de efluxo = bombeia o azol
para fora da célula
Interações Farmacológicas = inibem a
CYP3A4 e a CYP450 → potencializam a
toxicidade de outros fármacos
Contraindicação = gestantes (teratogênico)
 Imidazóis
● 1ª geração = Miconazol
○ uso tópico
○ dermatofitoses e candidíase
oral e vaginal
● 2ª geração = Cetoconazol
○ uso tópico
○ dermatite seborreica e
pitiríase versicolor
○ oral = inibir produção
excessiva de cortisol da
síndrome de Cushing
● mais efeitos adversos
(hepatotoxicidade) e
interações
medicamentosas (maior
ação nas enzimas CYPs
humanas)
Triazóis
● 1ª geração = Fluconazol
○ uso oral e IV
○ alta
biodisponibilidade
oral
○ atravessa a BHE
○ criptococose meníngea,
micoses pulmonar, óssea e de
pele, candidemia
● 2ª geração = Voriconazol
○ uso oral e IV
○ aspergilose pulmonar invasiva
e candida não-albicans
● 3ª geração = Ravuconazol
○ uso oral e IV
○ pró-fármaco
○ espectro similar ao
voriconazol, mas com
meia-vida aumentada
● maior espectro de ação, menor
interação medicamentosa e menores
efeitos colaterais
inibidores de membrana - alilaminas
● terbinafina e amorolfina
Mecanismo de Ação = inibe a enzima
esqualeno-epoxidase → inibição da
biossíntese do
ergosterol →
acúmulo de esterol
esqualeno tóxico
para o fungo →
↑permeabilidade
da membrana →
morte celular =
fungicida
Espectro de Ação =
dermatofitoses e
onicomicoses
(unhas); associação
com azóis para esporotricose,
Trichophyton
Farmacocinética
● uso oral e tópico
● biotransformação de 1ª passagem →
baixa biodisponibilidade (40%)
● efeito sinérgico aos azóis
● excreção na urina
Efeitos Adversos
● diarreia, dispepsia e náuseas
● cefaleia e urticária
● terbinafina contraindicada para
lactantes (acumula no leite)
inibidores de parede - equinocandinas
● caspofungina, micafungina,
anidulafungina, aminocandina
Mecanismo de Ação = inibe a síntese de
-(1,3)-D-glucano → fragilidade osmótica →
ruptura e morte celular = fungicida
Espectro de Ação
● Aspergillus = aspergilose pulmonar,
invasiva e refratária
● maioria das espécies de Candida =
candidíase esofágica, invasiva e
candidemia
● micoses resistentes aos azóis
Farmacocinética = uso exclusivo IV (1x/dia)
Resistência - casos raros
● mutações no gene FKS1 (beta 1,3
glucana-sintetase)
● bomba de efluxo (CDR1 e CDR2 -
Candida glabrata)
Efeitos Adversos
● febre
● urticária
● náuseas
● flebite no local de aplicação
● reação tipo histamina (ruborização)
quando infundidos muito rápido
inibidores de mitose - griseofulvina
Mecanismo de Ação = se liga à tubulina →
inibe a polimerização dos microtúbulos →
ruptura do fuso mitótico → inibição da
mitose = fungistática
Espectro de Ação
● foi substituída pela terbinafina oral
para tratamento das onicomicoses
● dermatofitoses do escalpo e dos
cabelos
Farmacocinética
● uso oral e tópico
● requer tratamento de longa duração
(6-12 meses)
● bem absorvidas no TGI (absorção
aumenta com alimentos ricos em
gordura)
● se concentra na pele, nos pelos, nas
unhas e no tecido adiposo
● induz a CYP450 hepática →
↑velocidade de biotransformação de
vários fármacos
Contraindicações
● gestantes
● pacientes com porfiria