Desordens Neuroimunológicas e Neuroinflamação

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Desordens Neuroimunológicas e Neuroinflamação 
 NEUROINFLAMAÇÃO 
→ O “conceito de neuroinflamação” inclui a 
resposta de células cerebrais em relação a 
infecções e outras causas de morte celular, 
bem como infiltração do cérebro e da 
medula espinal por células da RII e da RIA
 
→ As células da glia ou da neuroglia são 
basicamente constituídas por 4 principais 
grupos no central: 
• CÉLULAS EPÊNDIMAIS: 
• ASTRÓCITOS: 
• OLIGODENDRÓCITOS: 
• MICROGLIA: 
 
→ Lesão progressiva neuronal e perda de 
funções motoras ou cognitivas.
 
 → Neurodegeneração (ND): é 
caracterizada por uma progressiva 
disfunção e morte de células em 
determinadas áreas do sistema nervoso. 
→ Principais NDs: 
• Doença de Alzheimer (DA) 
• Doença de Parkinson (DP) 
• Doença de Huntington (DH) 
• Esclerose amiotrófica lateral (ELA); 
→ Causas: 
1) Proteínas maldobradas (mutações – falhas 
na tradução) 
2) Alterações da apoptose; 
3) Estresse oxidativo; 
4) Inflamação (induz a neurotoxicidade) 
→ PROTEÍNAS alteradas → gatilho → 
neurodegeneração
 
MICRÓGLIA 
→ Macrófagos residentes do cérebro 
→ Células imunes primárias do SNC 
→ Chave na “neuroinflamação” 
→ Cérebro “saudável” → assinatura 
molecular homeostásica única (padrão de 
proteínas específicas) → “diferentes” → 
macrófagos dos tecidos periféricos” 
→ Subpopulações: 
a) M1 → Pró-inflamatório → potencializa a 
lesão neuronal- ação fagocítica neurotóxica 
b) M2 → Anti-inflamatório → pró-regenerativo 
(ação fagocítica normal - neuroprotetora) 
Evento 1 – NEUROINFLAMAÇÃO AGUDA
1 – Na BHE, os LPS (naturezas diversas: vírus 
ou basctérias) são reconhecidos pelo TLR- 4 
na superfície do monócito (este se diferencia 
efetivamente em micróglia) 
2- Ocorre o aumento de citocinas (podemos 
chamar de “tempestade de citocinas” 
quando origina uma inflamação aguda 
resultando em um aumento da 
permeabilidade vascular local. 
3 - Ocorre o aumento da secreção de 
citocinas como IL-1beta, IL-18, TNF-alfa e 
uma potente descarga e liberação de 
fatores nucleares da família dos interferos 
(genes estimuladores de IFNs – família ISGs). 
4 - As citocinas migram da BHE em direção 
ao encéfalo, ao entrar em contato com 
outros monócitos imaturos, elas promovem a 
maturação e polarização dos mesmos e 
novas MICROGLIAS que ativam “gatilhos” 
patológicos relacionados a morte (apoptose 
ou necrose) ou perda de função dos 
neurônios (caracterizando uma 
neuroinflamação imunomediadas por 
componentes celulares humorais). 
INFLAMASSOMA 
→ INFLAMASSOMA: complexo multiprotéico 
do sistema imune inato 
→ Inflamassoma: mecanismo de explosão 
gerado no SNC onde a micróglia explode 
depois de chegar a um certo nível, se 
rompe, levando a um efeito em cadeia e 
são liberados os debris. 
→ Debris: conjunto de neurônios e células da 
glia que morreram, potencializam a 
inflamação 
Microglia → explosão → extensa liberação 
de “debris” → mecanismo de feedback 
positivo 
Função: ativação de processos inflamatórios 
e pode induzir o processo de piroptose, uma 
morte celular programada 
 
→ Resumo da formação do inflamassoma: 
1 – Os TLRs sinalizam com DAMPs, toxinas ao 
passo que ocorrem paralelamente 
alterações nas bombas de NA+/K. 
2 – Sinais a partir dos TLRs são disparados em 
direção a mitocôndria, lisossomos e núcleo 
celular. 
3 – Gatilho dos eventos de somação: 
a) Fatores de transcrição nucleares, citocinas 
e quimiocinas são liberados no citosol. 
b) Fatores de transcrição do DNA 
mitocôndrias, ROS e catepsinas (proteases 
ativadas em baixo pH) são liberados pela 
mitocôndria. 
c) Os lisossomos liberam enzimas líticas que 
clivam proteliliticamente e ativam as 
catepsinas. 
4 – O inflamassoma é montado pela 
associação de proteínas mitocondriais e 
nucleares (no caso da neuroinflamação, 
temos a linhagem NLRP3). 
5 – O evento final será a explosão da 
micróglia na presença de citocinas: o núcleo 
libera (IL1beta e IL-18) que ativa a família da 
caspase-1 (presentes dentro do 
inflamassoma NLRP3) → causando a 
piroptose (imagine dinamites em um 
pedreira resultando na explosão) → o 
processo é semelhante. 
Como o glicocorticoide atua na inflamação? 
→ Impede a formação do inflamassoma pois 
as citocinas não são traduzidas 
MECANISMO DE MORTE NEURONAL
 
Evento 2 – EXCITOTOXICIDADE 
→ Mitocôndrias 
→ Morte celular neuronal → excesso de 
glutamato ou outros NTs → necrose ou 
apoptose 
a) ROS 
b) Alteração de Cálcio. 
→ A mitocôndria altera a sinalização. Alguns 
neurotransmissores potencializam essa 
somação de eventos, como o glutamato, 
acelerando a apoptose e a necrose, pois 
aumentam produção de radicais livres (ROS) 
e promovem alterações em canais de cálcio 
 
OBESIDADE 
 
AVC
 
→ O AVC isquêmico pode ter surgido por um 
curto período de tempo, o bloqueio da 
oxigenação. Ele é menos grave do que o 
AVC hemorrágico, pois as consequências do 
AVC hemorrágico para o organismo a longo 
prazo podem levar a morte 
CD38 (NADase) - ENVELHECIMENTO 
 
 
Resumo 
 
→ A neuroinflamação e a 
neurodegeneração são fenômenos que 
podem ser sobrepostos e podem atuar de 
forma isolada 
→ Aumento do estresse oxidativo, 
desenvolvimento de inflamassomas a partir 
da sinalização da barreira 
hematoencefalica 
→ Acumulo de M1 tem uma tendência de 
destruição do neurônio, mas geralmente não 
acontece a morte celular pois existem as 
enzimas antioxidantes e M2 que bloqueia o 
efeito e evitar a ativação do inflamassoma 
→ Excitotoxicidade: acumulo de glutamato, 
alterações de cálcio 
CD200: se ocorrer uma super expressão 
associado ao macrófago M1, ocorre a morte 
neuronal, mas, se ocorrer a expressão de 
CD200 na presença de M2, impede que 
ocorra a ativação do inflamassoma