PROLIFERAÇÃO CELULAR - TODOS OS RESUMOS

Prévia do material em texto

RESUMOS
P
r
o
l
i
f
e
r
a
ç
ã
o
C
e
l
u
l
a
r
M E D I C I N A - F I P G U A N A M B I
Por: Maria Eduarda de Souza 
e Vitor Dantas
Proliferação
Celular
RESUMOS
Obs.: Os resumos foram desenvolvidos no primeiro semestre de 2020 durante o
módulo tutorial de Proliferação Celular. Além disso, esses resumos tem a função
exclusiva de ajudar os acadêmicos das FIPGuanambi. Evite copiar!
Tutoria 01 - Ciclo e proliferação
celular
Tutoria 02 - Câncer de colo
de útero
Tutoria 03 - Câncer de mama
Tutoria 04 - Câncer de próstata
Tutoria 05 - Câncer de pulmão
Tutoria 06 - Câncer de esôfago
Tutoria 07 - Câncer gástrico
Tutoria 08 - Câncer colorretal
Tutoria 09 - Câncer de pele
Tutoria 10 - Câncer de tireóide
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
CICLO E PROLIFERAÇÃO CELULAR 
Proliferação e diferenciação celulares são processos essen - 
ciais para os seres vivos. A multiplicação celular, 
responsável pela formação do conjunto de células que 
compõem os indivíduos, é indispensável durante o 
desenvolvimento normal dos organismos e necessária para 
repor as células que morrem após seu período de vida ou 
por processos patológicos. A diferenciação, que se refere à 
especialização morfológica e funcional das células, permite 
o desenvolvimento do organismo como um todo integrado. 
Como esses dois processos - proliferação e diferenciação - 
recebem influência de grande número de agentes internos 
e externos às células, não é surpresa que, com certa 
frequência, surjam transtornos nos mecanismos que os 
controlam. Na prática dos profissionais de saúde, os 
distúrbios da proliferação e diferenciação celulares 
assumem grande importância, de um lado por sua elevada 
frequência, de outro pelas graves repercussões que podem 
ter. 
 
No seu ciclo vital, as células encontram-se em duas fases ou 
períodos: (1) mitose, quando as células dividem o material 
nuclear (cariocinese) e fazem a citocinese; (2) interfase, 
período entre duas divisões celular. A duração da mitose é 
curta (não ultrapassa 1 h), enquanto a da interfase varia 
muito, dependendo do tipo de célula. Em cultura, células 
humanas completam um ciclo em cerca de 24 h. Como os 
períodos de S, G2 e M do ciclo celular consomem tempo 
mais ou menos constante, o que varia é a duração do 
período G1 . Algumas células ciclam continuamente (p. ex., 
epitélios de revestimento, medula óssea). Outras, após a 
fase M (mitose), deixam o ciclo, vão para o compartimento 
G0 e nele permanecem por período variado; se forem 
estimuladas, retornam ao ciclo na fase G1 (p. ex., 
hepatócitos). Há também células que, uma vez formadas, 
abandonam o ciclo celular e passam a fazer parte do 
compartimento não replicativo (p. ex., neurônios, 
miocélulas cardíacas). 
Em tecidos com renovação contínua (lábeis), encontram-se 
células em mitose, células nas fases G1, S e G2 e células que 
se diferenciam. Em tecidos estáveis, as células se 
diferenciam e deixam o ciclo (fase G0), mantendo, no 
entanto, a capacidade de entrar em G1 se forem 
devidamente estimuladas (células quiescentes). Em tecidos 
perenes, as células atingem a chamada diferenciação 
terminal e não mais se dividem. Se forem estimuladas por 
fatores de crescimento em quantidade ele vada, podem 
entrar em G1 e sintetizar DNA, porém permanecem em G2 
ou completam a divisão nuclear mas sem realizar a divisão 
celular. Formam-se assim núcleos poliploides, como 
acontece com neurônios e células musculares estriadas ou 
cardíacas. 
Nas diferentes fases do ciclo celular, as células podem ser 
identificadas por seu teor de DNA ou pelo reconhecimento 
de moléculas expressas nas diferentes fases do ciclo. 
Células em G1 têm cromossomos em duplicata (paternos e 
maternos); portanto, possuem DNA = 2n, em que n é a 
quantidade de DNA existente no complexo haploide. Após 
síntese, a quantidade de DNA é 4n, voltando a 2n em cada 
célula-filha após mitose. Essa avaliação pode ser feita por 
métodos histoquímicos (coloração pelo Feulgen e leitura 
em citofotômetro, ver Capítulo 2) ou por tratamento com 
substância fluorescente específica para DNA (p. ex., 
brometo de etídio) e avaliação em citômetro de fluxo. A 
identificação de moléculas que aparecem quando a célula 
está em Gp S ou G2, especialmente ciclinas, possibilitou a 
obtenção de anticorpos monoclonais que permitem sua 
identificação por imuno-histoquímica. Existem no mercado 
alguns anticorpos monoclonais que reconhecem diferentes 
ciclinas (complexos ciclinas/CDK) e marcam as células que 
estão no ciclo, indicando indiretamente o índice de 
proliferação do tecido (PCNA, de proliferation cell nuclear 
antigen e Ki 67 são os anticorpos monoclonais mais usados 
para se avaliar o índice de proliferação celular). 
CICLO CELULAR 
Uma célula se reproduz realizando uma sequência 
ordenada de eventos nos quais ela duplica o seu conteúdo 
e então se divide em duas. Esse ciclo é chamado de ciclo 
celular, e é o principal mecanismo pelo qual todos os seres 
vivos se reproduzem. Para produzir células-filhas 
geneticamente idênticas, os cromossomos devem ser 
replicados fielmente e distribuídos ou segregados para 
dentro das suas células-filhas, de modo que cada célula 
receba uma cópia completa de todo o genoma. Além disso, 
as outras macromoléculas e organelas também precisam 
ser duplicadas para que as células-filhas, após a divisão, 
possuam o mesmo tamanho da célula original. A realização 
desse ciclo necessita da ocorrência de uma série de eventos 
bem definidos, bem como da regulação deles por proteínas 
específicas. 
 
 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR 
Dois tipos de maquinaria estão envolvidos na divisão 
celular: uma produz os novos componentes da célula em 
crescimento e a outra atrai esses componentes para o local 
certo. O sistema de controle do ciclo celular ativa e desativa 
toda essa maquinaria nos momentos corretos e coordena 
várias etapas do cilo. Esse sistema é composto por: 
Proteínas-Cinases dependentes de ciclina (CDKs): 
comandam as reações de fosforilação.Estão presentes nas 
células em proliferação por todo o ciclo celular, sendo 
ativadas e desativadas a depender do momento do ciclo. 
Dessa forma, a atividade das CDKs aumenta e diminui de 
maneira cíclica. 
 
 
Ciclinas: são responsáveis por ativar e desativas as CDKs. 
Elas devem ligar-se as cinases no ciclo celular antes que elas 
se tornem enzimaticamente ativas. As alterações cíclicas 
nas concentrações dessa proteína ajudam a direcionar a 
montagem e ativação das CDKs, que acionam vários 
eventos do ciclo celular. 
Proteínas-Fosfatases: comandam as reações de 
desfosforilação. 
Esses três tipos de proteínas agem em conjunto na 
progressão do ciclo celular. Para uma CDK ser ativada, ela 
deve ser fosforilada em um sítio por uma ciclina específica e 
desfosforilada em outro sítio por uma fosfatase específica. 
 
Além disso, CDKs distintas se associam a diferentes ciclinas 
para acionar os diferentes eventos do ciclo celular. Em 
determinada fase, complexo relacionado aquela fase é 
ativado para que os eventos devidos possam ocorrer. 
PROTEÍNAS INIBIDORAS: O sistema de controle do ciclo 
aciona os eventos devidos em uma ordem específica. Se 
uma das etapas atrasar, esse sistema também atrasa as 
próximas etapas para que nenhuma ocorra antes da 
anterior ser finalizada. Dessa forma, a sequencia normal e 
necessária é sempre mantida. Essa regulação é realiza por 
“freios moleculares” que podem parar o ciclo celular em 
pontos de verificação específicos, permitindo que a célula 
monitore o seu estado interno e o seu meio antes de 
continar o ciclo. Alguns desses freios mleculares são 
proteínas inibidoras de CDK, que bloquiam a montagem ou 
atividade de um ou mais complexos ciclina-CDK. Isso ocorre 
através da ubiquitilação de uma ciclina, que marca a 
proteína para destruição, inativando, assim, o complexo. 
 
FASES DO CICLO CELULAR E PONTOS DE 
VERIFICAÇÃO 
O ciclo celular eucariótico é divididoem quatro fases: 
 
FASE G0: fase de quiescência. A célula está “fora” do ciclo 
celular. 
FASE G1: ocorre a síntese de RNA e proteínas. 
PONTO DE VERIFICAÇÃO G1: avalia a presença de danos no 
DNA. Esses danos causam um aumento na concentração e 
atividade da proteína P53, que ativa a transcrição de um 
gene que codifica a P21, uma proteína inibidora de CDK, 
que vai inativar CDKs que levariam a célula para a fase S. O 
aprisionamento da célula em G1 permite que ela tenha 
tempo para reparar o DNA danificado antes de replicá-lo. 
Caso o dano seja muito extenso para ser reparado, a P53 
pode induzir a célula à apoptose. 
FASE S: fase se síntese. O DNA é replicado para gerar as 
cópias para ambas as células filhas. Essa replicação ocorre 
com extrema acuidade para minimizar o risco de mutações 
na próxima geração de células. A replicação se inicia nas 
origens de replicação (sequências nucleotídicas que estão 
dispersas em vários locais ao longo de cada cromossomo). 
Essas sequências recrutam proteínas específicas que 
controlam o início e o término da replicação do DNA. A 
proteína responsável pelo início da replicação é a SCDK. 
Depois de os cromossomos terem sido replicados, as duas 
cópias de cada um permanecem fortemente unidas como 
cromátides-irmãs, que se mantêm unidas por complexos 
proteicos chamados de coesinas. Essa coesão entre as 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
cromátides é essencial para a segregação adequada dos 
cromossomos. 
FASE G2: ocorre a síntese de novas proteínas e a célula 
praticamente dobra de tamanho. 
 
PONTO DE VERIFICAÇÃO G2: avalia a presença de DNA 
danificado ou replicado incorretamente. Caso sejam 
identificados danos, a proteína-fosfatase ativadora do 
complexo CDK que leva a célula para a fase M (M-CDK) é 
inibida, impedindo, então, a progressão do ciclo. Dessa 
forma, a célula tem tempo de reparar o seu dano. 
FASE M: o envelope nuclear da célula mãe se desfaz, os 
cromossomos pareados são puxados para os polos opostos 
da célula, cada conjunto de cromossomos é circundado por 
um envelope nuclear recém-formado e a citocinese divide a 
célula pela metade, originando duas células-filhas. Para que 
essa fase se inicie o complexo M-CDK aciona a condensação 
dos cromossomos replicados (mediada pelas condensinas) 
em estruturas semelhantes a bastões, preparando-os para 
a segregação, além de induzir a montagem do fuso mitótico 
que separará os cromossomos condensados e os segregará 
para as duas células-filhas. Após a condensação dos 
cromossomos, duas estruturas citoesqueléticas complexas 
se reúnem em sequência para realizar os dois processos 
mecânicos que ocorrem na fase M: 
Fuso mitótico: realiza a divisão nuclear (mitose). É 
composto de microtúbulos e de várias proteínas que 
interagem com eles. É responsável por separar os 
cromossomos e alocar uma cópia em cada célula-filha. 
Anel contrátil: realiza a divisão citoplasmática (citocinese). 
Consiste em filamentos de actina e miosina, arranjados em 
formato de anel ao redor do equador da célula. Quando o 
anel contrai, ele puxa a membrana para o interior, 
dividindo a célula em duas. 
 
 
 
 
 
 
→ A fase M é dividida em seis estágios: 
 
Interfase: a célula aumenta de tamanho. O DNA dos 
cromossomos é replicado e o centrossomo é duplicado. 
 
Prófase: os cromossomos replicados, cada um consistindo 
em duas cromátidesirmãs intimamente associadas, 
condensam-se. Fora do núcleo, o fuso mitótico se forma 
entre os dois centrossomos, os quais começam a se 
separar. 
 
Pró-metáfase: se inicia repentinamente com o rompimento 
do envelope nuclear. Os cromossomos podem agora se 
ligar aos microtúbulos do fuso pelo cinetócoro (discos de 
proteínas localizados no centrômero) e sofrem movimentos 
ativos. 
 
Metáfase: os cromossomos estão alinhados no equador do 
fuso, exatamente na metade entre os dois polos. Os 
microtúbulos dos cinetócoros pareados em cada 
cromossomo se ligam aos polos opostos do fuso 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
 
Anáfase: as cromátides-irmãs se separam sincronicamente, 
e cada uma delas é puxada lentamente para o polo do fuso 
ao qual está ligado. Os microtúbulos do cinetócoro 
encurtam, e os polos do fuso também se distanciam, 
contribuindo para a segregação dos cromossomos. 
 
Telófase: os dois conjuntos de cromossomos chegam aos 
polos do fuso. Um novo envelope nuclear é remontado em 
torno de cada conjunto, completando a formação de dois 
núcleos e marcando o fim da mitose. A divisão do 
citoplasma começa com a formação do anel contrátil. 
 
Citocinese: o citoplasma é dividido em dois pelo anel 
contrátil, o qual forma um sulco na célula para dar origem a 
duas células-filhas, cada uma com um núcleo. 
 
CLASSIFICAÇÃO E NOMENCLATURA DE ATIVIDADES 
CELULARES 
▪ Hipotrofia: É a redução quantitativa de componentes 
estruturais e funções celulares, resultando em 
diminuição de volume das células e órgãos atingidos. O 
mecanismo básico de aparecimento da hipotrofia é a 
redução do anabolismo celular, que resulta em menor 
renovação dos constituintes celulares mortos. Pode ser 
fisiológica (senilidade) e patológica (inanição, desuso, 
compressão, obstrução vascular, intoxicação por 
chumbo). As consequências dependem da redução da 
atividade e função do órgão acometido. 
▪ Hipertrofia: É o aumento quantitativo dos constituintes 
e das funções celulares, resultando em aumento 
volumétrico das células e dos órgãos atingidos. Para 
uma hipertrofia, o fornecimento de O2 e nutrientes 
deve ser maior para suprir aumento das exigências das 
células, e as organelas e enzimas devem estar íntegras, 
com inervação preservada. Representa uma adaptação 
das células e órgãos a uma maior exigência de 
trabalho. Pode ser fisiológica, como a hipertrofia da 
musculatura uterina durante gravidez, e patológica, 
como a hipertrofia do miocárdio após sobrecarga do 
coração como numa estenose valvar. A arquitetura do 
órgão permanece intacta. Em alguns casos, o estímulo 
pode ser tão intenso que também leva ao aumento do 
material genético, podendo levar à poliploidia nas 
células perenes ou à multiplicação celular nas lábeis ou 
estáveis. 
▪ Hipoplasia: É a diminuição da população celular de um 
tecido, de um órgão ou parte do corpo. Há uma 
preservação do padrão arquitetural básico. Pode ser 
fisiológica (involução do timo e das gônadas no 
climatério) ou patológica (da medula óssea em 
infecções, levando a anemias aplásicas, ou na AIDS). As 
patológicas são reversíveis, salvo decorrentes de 
anomalias congênitas. Muitas vezes, anda junta com a 
hipotrofia. 
▪ Hiperplasia: É o aumento no número de células de um 
órgão ou parte dele. Decorre do aumento da taxa de 
reprodução celular, portanto só ocorre em órgãos com 
células lábeis ou estáveis. É necessário aumento do 
suprimento sanguíneo, integridade morfofuncional das 
células e inervação adequada. Pode ser concomitante à 
hipertrofia. A capacidade de proliferação hiperplásica 
tem limites, conservando os mecanismos de controle 
da divisão celular. Além disso, é um processo 
reversível, no sentido se a causa é eliminada a 
população celular volta ao nível normal. Isso diferencia 
da neoplasia, pois nessa, o crescimento celular é 
autônomo e independe da ação de um agente 
estimulador. Porém, nem sempre é capaz identificar 
esse agente, de modo que muitas vezes não é possível 
distinguir com segurança uma hiperplasia de um tumor 
benigno. Pode ser fisiológica (hiperplasias 
compensadoras –rim- e secundárias a estimulação 
hormonal) e patológica (secundária a hiperestimulação 
hormonal, como síndrome de Cushing), além de 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
inflamatórias (em inflamações crônicas, pode haver 
hiperplasia do epitélio ou conjuntivo, formando lesões 
papilomatosas). Muitas hiperplasias patológicas são 
consideradas potencialmente neoplásicas. 
▪ Metaplasia: É a mudança de um tipo de tecido adulto 
(epitelial ou msesnquimal) em outro de mesma 
linhagem. A metaplasia resultada inativação de alguns 
genes e desrepressão de outros (para diferenciar o 
tecido). Um exemplo é a metaplasia brônquica 
secundária a agressão persistente, como tabagismo, 
em que há mudança de epitélio pseudoestratificado 
ciliado em epitélio estratificado pavimentoso 
queratinizado ou não. Além disso, outro exemplo é o 
epitélio glandular seroso em epitélio glandular 
mucíparo, em uma metaplasia intestinal da mucosa 
gástrica. Nesses casos, o tecido metaplásico é mais 
resistente às agressões. Há a leucoplasia também, uma 
metaplasia de epitélio estratificado não queratinizado 
em um queratinizado com várias camadas 
▪ Displasia: É uma condição adquirida caracterizada por 
alterações do crescimento e diferenciação celular. Os 
exemplos mais conhecidos são as displasias epiteliais, 
em que pode haver atipias arquiteturais. Podem 
preceder tumores, como nas displasias de mucosas 
(colo uterino, gástrico e brônquico). Além de atipias 
importantes, as células displásicas podem apresentar 
alterações significativas no conteúdo de DNA, como 
uma polipoidia ou aneupleidia (visto em displasia de 
mucosa do colo uterino). O termo pode ser usado em 
processos patológicos cuja posição patogeética é 
variada e pouco conhecida, como em defeitos 
malformativos (displasia renal). 
▪ Lesões e Condições Pré-Cancerosas: É uma condição 
probabilística e estatística, ou seja, são lesões 
estatisticamente mais propensas a desenvolver câncer. 
As principais são displasias, sendo algumas do colo 
uterino, mucosa gástrica ou epitélio brônquico. 
Obs.: Quanto mais desenvolvida é a lesão, maior é a 
probabilidade. Certas hiperplasias e neoplasias benignas 
podem desenvolver câncer, como a hiperplasia do 
endométrio. 
▪ Neoplasias: Uma das características da neoplasia é a 
proliferação celular descontrolada, uma vez que 
normalmente as células sofrem replicação controlada 
por um sistema que busca a homeostase. Há uma 
correlação inversa entre diferenciação e multiplicação 
celular. Quanto mais avançado é o estágio de 
diferenciação, menor é a taxa de reprodução. Nas 
neoplasias, há, paralelamente ao aumento do 
crescimento, perda da diferenciação celular. As células 
neoplásicas, em decorrência disso, perdem 
características de diferenciação e se tornam atípicas, 
com metabolismo desviado da diferenciação para a 
proliferação. As células tumorais têm proliferação 
como atividade constitutiva. Inicialmente, há o 
parênquima tumoral, e depois, surge o estroma 
conjuntivo-vascular. Tumores com até 2mm não 
formam o estroma com vasos. Neoplasias não possuem 
inervação, a dor é por infiltração ou compressão de 
terminações nervosas vizinhas. 
▪ Tipos de Tumores: 
 Nodular: massa expansiva que tende a ser esférica, 
visto em tumores benignos e malignos em órgãos 
compactos, como fígado, rins e pulmão. 
 Vegetante: encontrado em tumores malignos e 
benignos que crescem em superfícies como pele e 
mucosas. Formando uma massa de crescimento que 
pode ser poliposo, papilomatoso ou em couve-flor, 
tendendo à ulceração precoce. 
 Infiltrativo: praticamente exclusivo dos tipos 
malignos, há infiltração maciça da região acometida, 
mas sem formar nódulos ou vegetações, deixando o 
órgão espesso mas menos deformado. Pode provocar 
estenose se em órgãos ocos. Outro exemplo é o 
câncer cirroso, em que há grande quantidade de 
produção de estroma conjuntivo, como no câncer de 
mama. 
 Ulcerado: sofre ulceração precoce, quase exclusivo 
de neoplasias malignas. A lesão cresce infiltrando os 
tecidos adjacentes e ulcerando no centro, formando 
uma cratera com brodas endurecidas, elevadas e 
irregulares. Ex: neoplasia ulcerovegetante 
▪ Neoplasia Benigna: Apesar de não representarem 
grande problema ao paciente no geral, o seu volume 
pode obstruir órgãos ou estruturas ocas, comprimir 
órgãos, induzir a produção de substâncias em maior 
quantidade, etc. As células da neoplasia benigna são 
diferenciadas, podendo ser até indistinguíveis das 
células normais correspondentes. As atipias celulares e 
arquiteturais são discretas. Há baixo índice mitótico, o 
que leva o tumor a ter crescimento lento. 
Os tumores benignos formam uma massa geralmente 
esférica, não invadindo os tecidos vizinhos. O 
crescimento é expansivo e provoca compressão das 
estruturas adjacentes, que podem sofrer hipotrofia. 
Pode-se formar uma cápsula fibrosa em torno do 
tumor, com origem do estroma adjacente. Por isso, a 
neoplasia fica delimitada e pode ser removida 
cirurgicamente, não recidivando após (há exceções, 
como adenomas pleomórficos das salivares). 
Seu crescimento lento permite o desenvolvimento 
adequado de vasos sanguíneos, garantindo boa 
nutrição das células e minimizando hemorragias e 
degenerações/necroses. O tumor benigno não 
compromete a nutrição do hospedeiro e nem produz 
substâncias que podem levar à anemia ou caquexia. 
Porém, alguns tumores histologicamente benignos 
podem ser fatais, como adenomas secretores de 
substâncias importantes para a homeostase (como 
insulina) que leva a uma condição hipoglicemiante. 
Alguns tumores benignos encefálicos não têm acesso 
cirúrgico fácil, podendo crescer e obstruir passagem do 
líquor, comprimindo e deslocando estruturas vitais. 
 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
▪ Neoplasia Maligna: São neoplasias formadoras de 
câncer. Suas células têm alto índice mitótico, com 
crescimento tão rápido que não é acompanhado pela 
formação de vasos sanguíneos, causando 
degenerações, necroses, hemorragias e ulcerações. São 
células mais volumosas que as normais, sobretudo pelo 
aumento da relação núcleo/citoplasma. Além disso, 
sua cromatina é irregular e mais compacta, podendo 
haver células bi ou multinucleadas. As mitoses podem 
ser atípicas, como tri ou multipolares. Anomalias 
cromossômicas são comuns, podendo haver até 
tetraploidia. Há uma hipercelularidade, e o citoplasma 
pode variar, gerando pleomorfismo celular. As células 
apresentam atipias celulares, por perda da 
diferenciação celular (pode-se confundir inclusive 
células epiteliais com conjuntivas). 
Essas células também não são tão aderentes entre si 
como na da neoplasia benigna, facilitando o 
deslocamento da colônia cancerígena, justificando a 
penetração de vasos sanguíneos e linfáticos e a 
metástase. Os cirurgiões normalmente retiram tecidos 
normais como margem de segurança, mesmo assim o 
câncer tem tendência à recidiva local. Em cânceres que 
há restrição à camada epitelial e limitada pela 
membrana basal, há carcinoma in situ. 
Microscopicamente, há diminuição de REG e CG, 
enquanto aumento de ribossomos livres. Os 
microfilamentos são mais desenvolvidos, explicando a 
motilidade das células. Há diminuição das estruturas 
juncionais. 
▪ Características das Células Neoplásicas: O conjunto 
enzimático das células tumorais é mais pobre que o das 
células saudáveis, pois seu metabolismo é mais 
simples. O metabolismo da célula cancerosa é dirigido 
para obtenção rápida de grande quantidade de 
energia, necessária para elevação da taxa de divisão 
celular. Para tal, possuem alta atividade glicolítica para 
produção de ATP. 
As células malignas, como já dito, têm menor adesão 
entre si, o que é explicado por modificações na 
membrana plasmática, diminuição nas estruturas 
juncionais e redução nas moléculas de adesão, como 
caderinas, além de grande eletronegatividade na face 
externa da membrana plasmática. O seu citoesqueleto 
é mais forte, e isso, associado à menor adesividade e à 
perda da inibição de contato (para evitar multiplicação) 
e à independência da ancoragem, permite maior 
deslocamento e motilidade, facilitando disseminação. 
Além disso, as células neoplásicas são pouco 
diferenciadas, tendendo a perder suas funções 
específicas. Os tumores podem chegar a ser 
anaplásicos, tamanha a perda das propriedades 
morfofuncionais das células de origem. Alguns 
tumores, como carcinomas da cortical da supra-rrenal, 
prodzem hormônios esteroides, produzindo síndromes 
clinicas de hipercorticalismo (hiperglicemia,obesidade 
central, retenção de sódio, problemas cardíacos, 
hipocalemia, alcalose metabólica, etc.). 
 
CARCINOGÊNESE 
Células tumorais originam-se de células normais que 
sofreram alterações no DNA (fatores genéticos) ou em 
mecanismos que controlam a expressão gênica (fenômenos 
epigenéticos) em um ou mais locos envolvidos no controle 
da divisão e da diferenciação celulares. Nesse processo, são 
as células de reserva ou basais nos epitélios, células-tronco 
nos tecidos hematopoéticos e as células em G0 os alvos 
principais dos agentes tumorigênicos. O aparecimento de 
tumores em tecidos com células que não se renovam deve-
se a alterações em células-tronco (p. ex., transformação de 
neuroblastos, originando neuroblastoma no cerebelo). A 
demonstração recente de que células diferenciadas podem 
originar células-tronco pelo processo de desdiferenciação 
levanta a possibilidade de que células já diferenciadas 
sofram alterações genômicas e originem células cancerosas 
ou células-tronco do câncer, responsáveis por gerar 
progenitores de diferentes subclones que formam o tumor. 
 
A carcinogênese é um processo complexo, multifásico e 
dependente de fenômenos genéticos e epigenéticos que 
culminam no surgimento de clones de células imortalizadas 
que adquirem a capacidade de se multiplicar 
autonomamente, de invadir os tecidos vizinhos e de dar 
metástases. 
Inúmeras observações sobre a patogênese das neoplasias levam a 
admitir que o desenvolvimento de um câncer, em qualquer órgão, é um 
processo evolutivo do tipo darwiniano, no qual alterações genéticas e 
epigenéticas originam clones celulares que, ao adquirirem vantagem de 
proliferar, sobreviver, destruir e invadir os tecidos, formam os tumores. 
Ainda que haja particularidades para cada neoplasia, 
algumas características do processo são comuns aos 
diferentes tipos de câncer. A ideia de que o câncer origina-
se por um processo estocástico em que mutações ao acaso 
originam subclones que sofrem seleção clonal e originam 
clones com maior capacidade de invadir tecidos e de 
metastatizar é compatível com a heterogeneidade das 
células em um tumor. 
Os tumores são monoclonais, ou seja, formados por um 
clone que venceu a barreira do controle da proliferação 
celular e tornou-se imortal; desse clone surgem 
descendentes (subclones) com capacidade varai da de 
sobreviver, invadir tecidos e se implantar a distância. 
CÉLULAS-TRONCO DO CÂNCER 
Embora classicamente se considere que a heterogeneidade 
de células em neoplasias se deva a mutações aleatórias que 
aparecem na lesão, algumas observações levam a admitir a 
existência de células-tronco nos cânceres, as quais seriam 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
responsáveis por originar as diferentes linhagens de células 
tumorais. 
Células-tronco do câncer foram documentadas em leucemias, gliomas, 
carcinoma da mama, carcinoma colorretal e melanoma. 
Tais células comportam-se de modo semelhante ao de 
células-tronco de tecidos normais, o que não significa que 
tenham sua origem nessas células. Tal como em tecidos 
normais, células-tronco de tumores têm capacidade de 
autoduplicar-se e de originar células com autoduplicação 
limitada (progenitoras), das quais se originam as diferentes 
células do tumor. A existência de células-tronco em 
neoplasias leva a admitir que o tumor é um organismo 
simplificado em que células-tronco multipotentes originam 
progenitores dos diferentes tipos celulares do tumor, 
explicando a heterogeneidade morfológica da neoplasia. 
Como as células progenitoras têm capacidade limitada de 
proliferação, admite-se que somente células-tronco do 
tumor são capazes de se implantar a distância e de originar 
metástases. Não se sabe se existe um único tipo de células-
tronco em cada tumor ou se há várias células tronco na 
mesma neoplasia. Células-tronco do câncer podem 
permanecer quiescentes no seu nicho, o que, em parte, 
pode explicar, por exemplo, sua resistência aos 
quimioterápicos e à radioterapia (que atuam mais em 
células que estão no ciclo celular) e o aparecimento de 
metástases tardias após retirada do tumor primitivo, as 
quais se originam em células-tronco que permanecem 
quiescentes nos órgãos para os quais migraram. 
A caracterização de células-tronco do câncer possibilita seu 
isolamento, podendo permitir ensaios com métodos 
terapêuticos que visem sua destruição, com isso 
eliminando definitivamente a lesão. A ineficácia dos 
tratamentos atuais em muitos cânceres pode dever-se ao 
fato de que eles e minam li a grande maioria das células do 
tumor mas não destroem as células-tronco, que são as 
responsáveis por recidivas. 
MARCAS FENOTÍPICAS DAS CÉLULAS CANCEROSAS 
Embora não se possam estabelecer com precisão as etapas 
da transformação maligna, não há dúvidas de que o 
processo é multifásico, ainda que uma sequência comum 
de etapas não possa ser estabelecida. Há várias tentativas 
de separar as características fenotípicas mais importantes 
que marcam o processo de carcinogênese, havendo 
consenso de que células neoplásicas adquirem as seguintes 
características fenotípicas: autonomia de proliferação, 
insensibilidade aos sinais inibidores de mitose, evasão de 
apoptose, evasão de senescência replicativa, autonomia de 
sobrevivência, instabilidade genômica, capacidade de 
evasão do sistema imunitário e capacidade de invadir e de 
metastatizar. 
 
• Autonomia de sinais de proliferação resulta de 
mutações ativadoras em oncogenes, que são 
frequentes em genes de fatores de crescimento (p. ex., 
PDGF), de seus receptores (p. ex., EGFR no carcinoma 
da mama), de moléculas transdutoras de sinal (p. ex., 
RAS no carcnoma i colorretal) e de amplificação em 
genes que acionam o ciclo celular (p. ex., ciclina D 1). 
• Insensibilidade aos sinais inibidores de mitose decorre 
de: (1) mutação inativadora em genes que codificam 
moléculas reguladoras da via MAPK (p. ex., PTEN, que 
desfosforila moléculas nessas vias), de fatores de 
transcrição ativadores de genes que controlam o ciclo 
celular (p. ex., pRB, inativador natural de E2F, que ativa 
a entrada em G1); (2) mutação inativadora no gene 
p53, que inativa complexos ciclina/CDK. 
• Evasão de apoptose resulta da inibição de genes 
próapoptóticos, de hiperexpresão de genes 
antiapoptóticos ou de inativação de genes que fazem a 
checagem de lesões no DNA (p. ex., p53, 
frequentemente inativado em vários tumores 
esporádicos). 
• Evasão de senescência replicativa deve-se a ativação 
de telomerase (enzima que impede o encurtamento de 
telômeros), permitindo a duplicação do DNA. 
Proliferação autônoma, insensibilidade a sinais inibidores 
de mitose e evasão de apoptose e de senescência 
replicativa conferem às células neoplásicas a propriedade 
de imortalidade, possibilitando sua multiplicação 
indefinida. 
• Instabilidade genômica resulta de estresse oxidativo e 
durante a duplicação do DNA, favorecendo quebras no 
DNA em sítios frágeis. O genoma torna-se instável 
quando lesões induzidas por estresse mitótico não 
mais emitem sinais para parada do ciclo celular e para 
apoptose. Instabilidade genômica persistente facilita 
alterações na regulação genética e epigenética 
associada a progressão da transformação maligna. 
• Autonomia de sobrevivência de clones imortalizados é 
possibilitada pela neoformação vascular que permite a 
nutrição das células. A angiogênese em tumores faz-se 
por meio dos mesmos mecanismos de angiogênese 
que ocorre na cicatrização de feridas e em inflamações. 
Células tumorais e células do estroma do tumor, 
inclusive leucócitos que nele se infiltram, liberam 
fatores angiogênicos, como VEGF A e B e FGFb, que 
atuam no endotélio de capilares viznhos i e induzem 
suas proliferação, migração e diferenciação em novos 
capilares. Também precursores de células endoteliais 
originados na medula óssea participam do processo. 
HIF induzido por hipóxia é fator importante na ativação 
da transcrição de genes de fatores angiogênicos. A 
angiogênese é mais intensa e mais aceleradapela 
produção de outros fatores de crescimento (HGF) e de 
quimiocinas (p. ex., CXCL 12) por células tumorais e do 
estroma, que atuam em receptores no endotélio, 
favorecendo a migração e a reorganização dessas 
células em novos vasos. Esses fatores de crescimento e 
quimiocnas i também influenciam a proliferação e a 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
capacidade de deslocamento e de ni vasão das células 
cancerosas. Em muitos tumores, existe correlação 
entre angiogênese e malignidade: quanto maior a 
atividade angiogênica, maior é a potência de 
metastatização do câncer e mais rápida é a sua 
progressão. Linfangiogênese também ocorre em 
neoplasias, embora não se conheça seu significado. A 
formação de novos vasos linfáticos faz-se por ação de 
VEGF C e D, nduzidos por citocinas pró-inflamatórias. 
Vasos linfáticos não trazem nutrientes para o tumor, 
mas são importantes para drenar macromoléculas 
extracelulares, reduzindo a pressão intersticial na 
lesão. 
• A capacidade de invadir e de deslocar-se, destruindo 
tecidos vizinhos, deve-se à ativação de genes que 
favorecem a produção de metaloproteases (MMP) e 
inibição de genes que estimulam inibidores de MMP 
(TIMP). Em células cancerosas, existem alterações em 
genes que codificam moléculas de adesão, com 
deleção de alguns e ativação de outros, de modo a 
facilitar que as células se destaquem da massa 
primitiva e se desloquem na MEC. Nesse processo, é 
importante o fenômeno de transição 
epiteliomesenquimal, em que células ectodérmicas 
adquirem o fenótipo de células mesenquimais móveis. 
Ativação de outros genes (p. ex., hedgehog, que ativa 
fatores de transcrição Gli, e WNT, que ativa a catenina) 
é também importante nesse processo. 
• A capacidade de evasão dos mecanismos imunitários 
deve-se a interação complexa entre células 
transformadas, células do estroma e células do sistema 
imunitário, que criam um microambiente supressor da 
resposta imunitária citotóxica. Nesse ambiente, e ao 
contrário do seu papel específico, as células do sistema 
imunitário são forçadas a cooperar, juntamente com 
células do estroma, com as células transformadas, 
favorecendo a progressão da neoplasia. 
• capacidade de originar metástases é uma propriedade 
complexa que depende, como foi discutido 
anteriormente, de características fenotípicas das 
células transformadas e de modificações no tecido em 
que ocorre a implantação. 
ESTROMA DE NEOPLASIAS E CARCINOGÊNESE 
O desenvolvimento do câncer depende não somente de 
alterações genéticas ou epigenéticas em células 
neoplásicas. O tumor é formado por células que vivem 
ancoradas no estroma em que se originaram, no qual 
existem células de defesa que procuram eliminar o clone 
anômalo. Apesar do individualismo das células cancerosas, 
elas interagem com as suas congêneres, com a matriz 
extracelular, com as células do estroma (fibroblastos e 
mastócitos) e com as células de defesa inata e adaptativa. 
Essa interação tão ampla implica enviar e receber sinais: é o 
resultado dessa troca de sinais que torna o ambiente 
permissivo, ou não, para a progressão da neoplasia. 
Portanto, embora tenha sido dada ênfase às alterações que 
ocorrem em células transformadas, o processo depende 
muito também do estroma e das células que nele existem. 
Os carcinógenos induzem alterações não só na célula que 
origina o câncer (p. ex., epitélio) como também no estroma. 
O estroma das neoplasias contém células endoteliais, 
fibroblastos, mastócitos e vários tipos de células originadas 
da medula óssea, inclusive leucócitos, células-tronco 
mesenquimais e células supressoras mieloides. O número 
dessas células varia em cada tipo de tumor, e elas 
representam o que se denomina células inflamatórias ou 
células imunitárias no tumor. 
Admitiu-se inicialmente que tais células estariam exercendo 
efeito defensivo contra a neoplasia, o que levou 
pesquisadores a estudarem quantitativamente as células 
inflamatórias nos tumores tentando correlacionar seu 
número com o prognóstico após remoção cirúrgica da 
lesão. Os resultados mostraram que maior número de 
células inflamatórias no tumor não se correlacionava com 
melhor prognóstico, podendo inclusive indicar o oposto - 
ou seja, pior evolução. Com a utilização de marcadores 
fenotípicos de células inflamatórias, verificou-se que, 
quando predominam linfócitos T CD4+ produtores de IFN-y 
(Thl), macrófagos ativados do tipo Ml e linfócitos 
citotóxicos T CDS+, há nítida correlação com melhor 
prognóstico. Se há predomínio de linfócitos Th2, de 
macrófagos alternativamente ativados (M2) e de células 
mieloides supressoras, o número dessas células associa-se 
a pior evolução. Tais observações reforçam a suspeita de 
que o câncer induz o sistema imunitário a trabalhar a seu 
favor. 
Dados experimentais comprovam que, durante a carcinogênese, o 
estroma se altera e facilita o processo neoplásico. 
Outra evidência da importância de células do estroma do 
tumor na progressão de neoplasias está na relação entre 
inflamação crônica preexistente e origem de alguns 
cânceres. Muitas inflamações crônicas associam-se a alguns 
cânceres (colite ulcerativa, hepatite B e C..). lém de 
citocinas e de quimiocinas que contribuem para o 
crescimento do tumor, inflamação crônica favorece a 
carcinogênese também pelo ambiente próoxidante por ela 
criado, com excesso de radicais livres, os quais aumentam o 
número de mutações e favorecem instabilidade do 
genoma, condição associada à progressão de neoplasias. IL-
6 favorece a proliferação e a sobrevivência de células 
neoplásicas. Citocinas pró-inflamatórias, PGE2 e radicais 
livres reduzem a expressão de proteínas do complexo MMR 
(complexo reparador de pareamento errado do DNA), 
favorecendo instabilidade genômica, detectada já em 
estágios pré-neoplásicos no carcinoma colorretal e no 
carcinoma gástrico associados a gastrite. 
ETIOPATOGÊNESE DAS NEOPLASIAS 
O notável avanço no conhecimento sobre etiologia e 
patogênese das neoplasias trouxe a constatação de que 
fatores genéticos e componentes ambientais, notadamente 
alguns vírus, certos agentes físicos e substâncias químicas 
variadas, têm papel no aparecimento de vários tumores 
humanos e de animais. Em outras palavras: os tumores são 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
entendidos como o resultado de agressões ambientais em 
um indivíduo geneticamente suscetível. 
 
A causa ambiental pode atuar de forma endêmica (como 
certos hábitos alimentares) ou esporádica. A influência 
genética pode ser forte e determinante, como no 
adenocarcinoma da mama em algumas cepas de 
camundongas, que é causado por um vírus mas que se 
manifesta apenas nos animais com constituição genética 
determinada; ou pode ser fraco, como no aparecimento de 
tumores por carcinógenos químicos ou físicos. Pessoas com 
constituição genética diferente, vivendo em regiões 
geográficas distintas, têm diferenças importantes no tipo e 
na sede do câncer. Quando mudam de um local para outro, 
após uma ou duas gerações, em geral adquirem o padrão 
predominante no novo ambiente. 
Como não existe causa única para o câncer, também não 
existe um modo único de ação dos agentes cancerígenos. 
Conforme documentado em estudos in vitro e in vivo, tanto 
em humanos como em animais de laboratório, o câncer é o 
resultado final de um processo complexo que se 
desenvolve em vários estágios. Em cada um deles, ocorrem 
alterações genéticas e epigenéticas em células suscetíveis, 
as quais acabam adquirindo crescimento seletivo e 
expansão clonal. A relação entre causa e efeito é 
probabilística. A potência de um agente cancerígeno pode 
ser definida como a probabilidade que ele tem de provocar 
neoplasia em determinadas condições (genéticas, 
nutricionais etc.), em determinado período, para 
determinada espécie animal e para determinada célula. 
Esse fato é muito importante não só para a análise correta 
dos dados experimentais e epidemiológicos como também 
para a prevenção de tumores. 
Todos os cancerígenos químicos,físicos ou biológicos têm 
como alvo o DNA, portanto os genes. Hoje está bem claro 
que os cânceres surgem por alterações em grupos de genes 
associados a proliferação e dferen i ciação das células. Dada 
a grande importância de inúmeros produtos gênicos para a 
compreensão da origem e do desenvolvimento dos 
tumores, antes de discutir a carcinogênese propriamente 
dita é interessante considerar a ação de algumas categorias 
de genes intimamente associados às neoplasias. 
GENES E NEOPLASIAS 
A ideia atual pressupõe que o câncer se desenvolve, em 
última instância, em um substrato molecular das células (o 
DNA), sobre o qual atuam fatores ambientais de ordem 
variada. Por esse entendimento, o câncer pode ser 
considerado uma doença genômica de células somáticas. 
Na verdade, consideram-se as neoplasias como doenças 
provocadas por alterações na expressão de certos genes, 
especialmente daqueles que regulam a proliferação e a 
diferenciação celulares, as quais conferem às células 
malignas as propriedades de imortalidade, de invadir 
tecidos e de formar novas colônias a distância. 
A proliferação e a diferenciação celulares dependem de 
vários genes, cujos produtos: (1) estimulam a multiplicação 
celular, como fatores de crescimento, seus receptores, 
moléculas transdutoras de sinais, fatores de transcrição e 
moléculas envolvidas diretamente no ciclo celular, como 
ciclinas e CDK. Nesse grupo estão os chamados oncogenes; 
(2) controlam a proliferação dentro dos limites fisiológicos 
para cada tecido, estando aqui os genes que codificam 
moléculas que inibem a proliferação celular. Incluem os 
denominados genes supressores de tumor; (3) regulam a 
apoptose, evento fundamental na limitação da população 
celular; (4) comandam o reparo do DNA, constituindo os 
genes "guardiães" do genoma. Capacidade reduzida de 
reparação do DNA aumenta o número de mutações, 
aumentando a chance de seu aparecimento em oncogenes 
e genes supressores de tumor; (5) estão envolvidos nos 
mecanismos de silenciamento genético, por meio de 
regulação da metilação do DNA e da desacetilação da 
cromatina. Esses dois últimos grupos de genes são 
responsáveis pelo fenômeno de instabilidade genômica 
observada na maioria das neoplasias, especialmente nos 
seus estádios mais avançados. Uma neoplasia surge quando 
ocorrem anormalidades em um ou mais de um desses 
genes. 
ONCOGÊNESE 
A ideia de que o câncer pode ser causado por alterações 
genômicas é antiga, e desde muito tempo se postula que a 
expressão de alguns genes, denominados oncogenes, pode 
ser responsável pelo aparecimento de neoplasias. Segundo 
essa concepção, os oncogenes seriam genes que, quando 
expressos, causariam o aparecimento de uma neoplasia. 
Antes de mais nada, é necessário destacar que os genes 
envolvidos na carcinogênese estão presentes em células 
normais, têm expressão regulada e participam na 
proliferação e na diferenciação celulares, processos básicos 
para a existência das células. Por essa razão, tais genes são 
muito conservados na natureza, havendo grande homologia 
entre os encontrados em invertebrados e os 
correspondentes em mamíferos. Como é na vida 
embrionária que as células mais precisam regular a 
multiplicação, a diferenciação e a migração, o estudo da 
expressão gênica em embriões em diferentes fases muito 
tem contribuído para a identificação de oncogenes e seus 
produtos. 
O primeiro oncogene isolado foi o SRC, no vírus do sarcoma 
aviário. Esse oncogene, denominado v-SRC, quando 
transfectado para fibroblastos de embrião de galinha, induz 
transformação celular. O RAS foi o primeiro oncogene 
isolado de um tumor humano. Para sua identificação, DNA 
das células de um carcinoma da bexiga foi extraído e 
digerido por meio de enzimas de restrição. Os fragmentos 
resultantes foram separados por eletroforese de acordo 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
com seu tamanho, e cada fração obtida foi transfectada em 
fibroblastos em cultura. Após certo tempo em cultura, 
observou-se que algumas colônias apresentavam células 
transformadas. Destas, foi recuperado o mesmo fragmento 
de DNA do carcinoma vesical, que foi caracterizado então 
como contendo um oncogene. Com essa e outras 
tecnologias, constatou-se que muitos tumores humanos ou 
células em cultura derivadas de cânceres diversos possuem 
oncogenes. 
Uma vez isolado, um oncogene pode ser explorado sob 
vários aspectos. Em primeiro lugar, pode-se fazer sua 
clonagem, ou seja, obtenção de grande número de cópias 
da sequência específica em forma pura, que pode ser 
utilizada para sequenciamento, para uso como sonda ou 
para induzir transformação celular. Conhecendo-se a 
sequência do oncogene, é possível compará-la com a de 
outros genes ou com sequências conhecidas; com sondas 
de DNA, pode-se procurar oncogenes em diferentes 
tumores, seja em células intactas ou em preparações 
cromossômicas. 
 
Essas observações tiveram enorme impacto e despertaram 
grande interesse sobre o papel de proto-oncogenes na 
biologia animal. O raciocínio é simples: sendo tão 
conservados na evolução, proto-oncogenes deveriam ter 
papel biológico relevante. Estudos com foco em diferentes 
aspectos da questão convergiram de fato para a ideia de 
que proto-oncogenes são genes essenciais para grande 
parte dos processos biológicos vitais, como multiplicação e 
diferenciação celulares. Em seu estado natural, eles 
comandam a divisão celular de uma maneira ordenada e 
fisiológica, sendo responsáveis pelo controle normal do 
ciclo celular. Nesse sentido, seriam chamados mais 
apropriadamente mitogenes ou genes de proliferação 
celular. Quando, porém, um proto-oncogene celular sofre 
mutações, rearranjos, translocações ou outras alterações 
que o ativam, passa a ser um oncogene celular e recebe a 
designação c-ONC. 
Produtos de Proto-Ocogenes 
Os oncogenes e seus congêneres normais (proto-
oncogenes) codificam moléculas que interferem na 
regulação da proliferação e diferenciação das células. 
• Fatores de crescimento 
A proteína codificada pelo v-SIS (vírus do sarcoma do 
macaco) é muito semelhante ao PDGF, liga-se ao receptor 
deste, estimula a fosforilação em tirosina desse receptor e 
é potente mitogênico para células conjuntivas. O proto-
oncogene humano SIS codifica a cadeia do PDGF. Tanto o 
proto-oncogene SIS estimulado por um promotor como o v-
SIS são capazes de transformar fibroblastos em cultura. 
Muitos cânceres humanos (fibrossarcomas, 
osteossarcomas, glioblastomas) secretam produtos 
similares ao PDGF, enquanto as células normais 
correspondentes não o fazem. Como as células desses 
tumores também sintetizam receptores para PDGF, sua 
proliferação se dá por mecanismo autócrino. Proliferação 
celular aumentada, por sua vez, favorece o surgimento de 
mutações em outros genes. 
• Receptores de fatores de crescimento 
Cerca de 30% dos oncogenes codificam cinases com 
atividade de fosforilação do resíduo tirosina. O exemplo 
mais conhecido é o do erbB e seu homólogo v-erbB (do 
vírus da eritroleucemia aviária), que codificam a sequência 
cinásica do receptor do EGF. Essas cinases são internas, não 
possuindo componente externo com ligação para agonista, 
deixando-as sempre ligadas. 
• Proteínas ligadoras de GTP 
As proteínas ligadoras de GTP são de dois tipos: proteínas G 
triméricas e proteínas G monoméricas (p. ex., proteína 
RAS). Em condições normais, proteínas RAS são ativadas 
quando recebem estímulo externo, transmitem o sinal para 
um efetor e logo em seguida são inativadas. Ao contrário, 
quando o gene RAS sofre alteração (c-RAS), em geral por 
mutação puntiforme, a proteína RAS se modifica e, apesar 
de se ligar à GAP, perde a atividade GTPase. Nesse caso, a 
proteína ras modificada perde a capacidade de ligar-se à 
GAP, deixando esta de exercer a sua atividade GTPase e 
provocando um crescimento celular de modo 
descontrolado. Cerca de 20% dos tumores humanos 
apresentam mutações puntiformes no RAS (c-RAS); os 
mais atingidos são colangiocarcinoma e carcinomas dopâncreas, endometrial e da tireoide. 
• Proteínas Citoplasmáticas com atividade cinásica 
A proteína ABL localiza-se na face interna da membrana 
citoplasmática e possui atividade cinásica; além disso, 
estimula a apoptose quando há lesão no DNA. A 
importância maior da proteína ABL reside em leucemias, 
nas quais o gene ABL é translocado e forma um híbrido com 
a região BCR (ver adiante, Translocação); esse gene de 
fusão perde a regulação da atividade cinásica, a qual fica 
ativa de forma constitutiva. Mais ainda, como a proteína 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
lúbrida ABL-BCR não penetra no núcleo, o componente ABL 
deixa de estimular a apoptose. Uma substância dirigida 
contra a proteína ABL-BCR mostrou bons resultados no 
tratamento da leucemia mieloide crônica. 
Em células cancerosas, há desestruturação das placas de adesão, 
fenômeno que depende da fosforilação de vinculina (proteína estrutural 
das placas) pela pp60src. 
• Ciclinas e CDK 
Ciclinas, CD K e seus inibidores (CD KI) têm papel crucial na 
regulação da proliferação celular, de modo que 
anormalidades na sua síntese estão associadas a muitos 
tumores. Além disso, ciclinas e CDK estão associadas a 
produtos de oncogenes e de genes supressores de tumor. 
Expressão aumentada de genes de ciclinas, por exemplo, 
associa-se a cânceres da mama, do fígado e alguns 
linfomas; amplificação do gene de CDK4 é encontrada em 
melanomas e alguns sarcomas. Mutações ou perda de CDKI 
ocorrem em inúmeras neoplasias humanas. 
• Proteínas nucleares 
Proteínas codificadas por alguns oncogenes localizam-se e 
atuam apenas no núcleo. Chamadas fatores de transcrição, 
tais proteínas interagem com o DNA e, assim, estimulam ou 
inibem numerosos genes. Os principais representantes 
dessa categoria de genes são MYC, MYB, FOS e JUN. 
Controlam fatores de transcrição, que estimulam síntese de 
DNA e divisão celular. Esses oncogenes possibilitam 
crescimento em baixas concentrações de soro e 
imortalidade a células em cultura. Essas proteínas se ligam 
a regiões do DNA estimulando expressão de genes que 
promovem multiplicação celular. 
Ativação dos Protoncogenes 
Se tornam oncogenes em alteração na estrutura do gene, 
resultando em oncoproteína ou por aumento da sua 
expressão por amplificação gênica ou ação de promotores 
virais gerando maior quantidade de proteína normal que 
estimula crescimento celular. Está presente em c-onc e v-
onc. Proto-oncogenes podem tornar-se oncogenes quando: 
(1) há alteração na estrutura do gene (mutação), resultando 
em produto anormal (oncoproteína); (2) ocorre aumento 
da expressão gênica, gerando maior quantidade de 
proteína (estruturalmente normal) que estimula o 
crescimento celular. Nos vírus, a ativação de um proto-
oncogene em v-ONC pode dar-se de dois modos: (1) por 
mutações durante a transdução; (2) por expressão 
aumentada quando os protooncogenes são inseridos perto 
de promotores virais potentes. As mutações podem ser 
por: 
• Mutação por inserção: Inativa genes diretamente ou 
influencia expressão de genes nativos por coloca-los 
sob ação de promotores de expressão gênica. 
• Mutação puntiforme: O gene ras modificado é o 
oncogene mais associado a neoplasias, sendo causado 
por carcinógenos físicos ou químicos. Desestimula o 
contato de ras-GAP para influenciar GTPase. 
• Amplificação Gênica: Corresponde à amplificação de 
fatores de crescimento, formando cromossomos extras 
(cromossomos diminutos duplos). 
• Translocação: Rearranjos gênicos resultam em ativação 
de um protooncogene, como leucemia mieloide e 
linfoma de Burkitt, através de translocações recíprocas. 
• Perda de sequências regulatórias: O myc possui três 
exons, sendo que em condições normais, os dois 
últimos são inibidos pelo primeiro. Em condições 
anormais, há perda dessa regulação, causando 
modificação na síntese proteica para mais. 
COOPERAÇÃO ENTRE OCOGENES 
Os tumores podem precisar de um ou mais oncogenes para 
provocar transformação celular. Como a célula neoplásica 
adquire propriedades diversas e ausentes em células 
normais (crescimento autônomo, invasividade, capacidade 
de originar metásases, etc), pode-se imaginar que mais de 
um oncogene foi ativado e mais outros genes foram 
desativados. Há evidências de que a ação do primeiro 
oncogene gera proliferação policlonal, enquanto o segundo 
gene atua sobre um clone particular, originando a 
multiplicação neoplásica monoclonal. 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
O câncer pode se originar por conta da inativação desses 
genes, uma vez que alguns deles presentes em células 
normais podem inibir o crescimento de células neoplásicas. 
Esses genes controlam pontos estratégicos da cadeia de 
eventos que controla crescimento e diferenciação celular. 
Esses genes precisam ter dois alelos afetados para induzir 
câncer, sendo recessivos. Em geral, a perda de uma cópia é 
por mutação, e a da outra, por deleção. Alguns indivíduos 
são heterozigotos para o gene (com apenas um alelo 
normal), apresentando maior risco de desenvolver câncer. 
• Gene Rb: É o gene do retinoblastoma, mais conhecido 
dessa categoria. O retinoblastoma é uma neoplasia que 
pode ser hereditária com transmissão autossômica 
dominante ou esporádica, com lesão unifocal e 
unilateral. A lesão ocorre de inativação por duas 
mutações de ambas cópias do gene Rb numa célula 
precursora. Na herança, há crianças que recebem uma 
cópia defeituosa do gene, e o outro pode sofrer 
mutação até os 5 anos, quando viram retinócitos e não 
retinoblastos. O gene Rb possui papel antioncogênico 
porque a pRb está ausente no retinoblastoma, e está 
presente em tecidos normais, e pacientes com 
retinoblastoma são mais susceptíveis a outros tumores. 
Além disso, perda dos dois alelos do gene Rb é 
encontrada em outros cânceres, como sarcomas de 
tecidos moles e carcinomas de mama, pulmão, bexiga 
e próstata. 
• Gene p53: É a forma mais comum de alteração gênica 
em neoplasias humanas. Além de responsáveis pelo 
surgimento, alterações nesse gene podem associar à 
progressão tumoral, sendo mais comuns em cânceres 
avançados. O fenótipo neoplásico se manifesta quando 
há perda de dois alelos dos genes, que pode ser de 
forma herdada ou adquirida (a herdada é só por um 
alelo). O gene p53 se localiza no cromossomo 17 e 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
possui 11 éxons. As mutações ocorrem nos éxons de 5 
a 10, geralmente por troca de aminoácido por outro. O 
gene p53 normal não é identificado em 
imunocitoquimica porque tem vida útil curta, o que 
não acontece no mutado por troca, em que há 
acúmulo e identificação. Há também deleções do gene, 
em que não há aumento da vida média nem acúmulo 
de proteína, nesse caso o gene é identificado somente 
por técnicas de biologia molecular. Algumas formas da 
proteína anormal podem inibir a proteína normal, 
gerando fenótipo maligno com apenas um alelo 
mutado (mutação dominante-negativa). 
• Outros Genes: APC (polipose famílial do cólon inicial 
com nascimento com perda de um alelo, com evolução 
para câncer após mutação de outro alelo), DCC 
(deleção) e WT-1 (inativação em cromossomo 11), 
gerando neurofibromas e neurofibrossarcomas. 
MECANISMO DE AÇÃO DOS GENES SUPRESSORES DE 
TUMOR 
Mecanismo de Ação dos Genes Supressores de Tumor: A 
pRb é encontrada em formas hipo e hiperfosforilada. Na 
hipo, é ativa e impede divisão celular por se ligar a fatores 
de transcrição (T, como produto dom myc). Quando a 
célula recebe estimulo mitogenico, as cdk fosforilam a pRb 
tornando-a inativa, e fazendo com que os fatores de 
transcrição se soltem dela e se liguem ao DNA para 
estimular a divisão celular. Após mitose, fosfatases 
celulares removem radicais fosfato da proteína e a pRb 
retorna ao seu estado hipofosforilado e ativo. Ela atua no 
período G1/S. Pode ser inativada em mutações do gene, 
que alteram ligação de pRb aos fatores de transcrição 
(deixando FT livre para ligar a DNA); em ligações com 
proteínas de vírus oncogênicos, que também ocupam o 
sítio de ligaçãocom FT. 
A p53 se localiza no núcleo e está relacionada aos 
processos de crescimento, reparo e síntese de DNA, 
diferenciação celular e apoptose. Em células agredidas, a 
p53 sofre modificações que a tornam mais estável, ela se 
liga ao DNA e induz síntese da proteína p21, que inibe o 
complexo cinina-cdk, o que inibe a fosforilação da pRb, que 
continua ativa e não permitindo a liberação de FT, 
bloqueando células na fase G1 do ciclo celular, de modo a 
dar tempo para que sistemas de reparo de DNA corrijam o 
defeito provocado, impedindo propagação desse defeito. 
Caso esses defeitos não sejam corrigidos, a p53 age 
induzindo a célla a entrar em apoptose por estimulação do 
gene bax. Na ausência da ação da p53, as mutações são 
transmitidas às células e amutações adicionais vão se 
acumulando no genoma, tornando-se suficientes para 
iniciar transformação celular. Seu desaparecimento pode 
ser por deleção gênica, mutações congênitas ou adquiridas, 
ligação com oncoproteínas de vírus oncogênicos (que 
inativam ou estimulando a degradação da p53). 
 
 
 
DEMAIS TIPOS DE CARCINOGÊNESE 
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
Iniciação: 
•É a fase de transformação celular, ou seja, mudanças 
induzidas por cancerígenos físicos, químicos ou biológicos, 
causam modificações genômicas nas células tornando-as 
capazes de se multiplicar sozinhas. 
• O iniciador é sempre uma substancia mutagênica e 
eletrofilica, ou seja, tem grande afinidade por compostos 
nucleofílicos, como RNA e DNA. 
• Ex: agentes químicos são capazes de ativar proto-
oncogenes ou inativar genes supressores de tumor. 
• No entanto, nem toda agressão ao DNA leva a 
transformação celular, pois os genes de reparo podem 
corrigir os defeitos ocorridos. 
• Assim, a célula atingida pelo iniciador e cujo o defeito no 
DNA não foi corrigido precisa sofre pelo menos uma divisão 
para que a iniciação ocorra. OBS: Mutações espotaneas ou 
erros de replicação do dna durante a divisão celular 
ocorrem com frequência e são suficientes para explicar os 
eventos genéticos encontrados em neoplasias. Por isso, em 
muitos casos não se consegue identificar um fator externo 
como causador da mutação. 
Promoção: A promoção consiste na expansão das células 
iniciadas, proliferando células transformadas. Os 
promotores são substancias que tem em comum a 
propriedade de irritar tecidos e de provocar reações 
inflamatórias e proliferativas. Fatores variados podem ser 
promotores: hormônios, medicamentos, calor, 
traumatismos, etc. 
 Progressão: 
• É a fase na qual as modificações biológicas (mutações) 
que tornam o CA cada vez mais agressivo e maligno. 
• Com o tempo vão surgindo populações celulares 
diferentes dentro da massa neoplásica, assim, as que não 
morrem, adquirem vantagens para crescimento, sendo 
selecionados clones mais agressivos. 
• Além da aquisição de novas características intrínsecas das 
células tumorais, a progressão dos tumores depende 
também de fatores do hospedeiro. A resposta imunitária 
por exemplo tem papel de destaque, se os novos clones 
adquirem forte antigenicidade, provavelmente serão 
eliminados. OBS: nem sempre é assim, em alguns casos 
raros ocorre a involução espontânea do câncer. 
FONTES 
 Alberts. Fundamentos da biologia celular 
 BOGLIOLO, L.; BRASILEIRO FILHO, G. Patologia. 7ªed. 
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006 
 KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon 
C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2013. 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
CÂNCER DO COLO DO ÚTERO 
O câncer de colo de útero se inicia com a multiplicação 
descontrolada de células anormais, sem a reparação ou 
morte dessas células, como acontece com células normais 
que apresentam alguma falha no DNA. Essa multiplicação 
celular desordenada se deve à alteração do DNA das células 
do hospedeiro após integração do genoma humano pelo 
Vírus do Papiloma Humano (HPV). 
 
O colo uterino tem a forma cilíndrica e apresenta uma parte 
interna, que constitui o chamado canal cervical ou 
endocérvice, e uma parte externa, que mantém contato com 
a vagina e é identificada como ectocérvice. A endocérvice é 
revestida por uma camada única de células cilíndricas 
produtoras de muco, chamada de epitélio colunar simples, 
enquanto a ectocérvice é revestida por um tecido de várias 
camadas de células planas, chamado de epitélio escamoso e 
estratificado. Entre esses dois epitélios, encontra-se a 
Junção Escamocolunar (JEC), que é uma linha que pode estar 
tanto na ecto como na endocérvice, dependendo da situação 
hormonal da mulher. 
 
Isso é importante porque ajuda a compreender a fisiopatologia. 
EPIDEMIOLOGIA 
• O câncer do colo do útero é o segundo tipo de câncer 
mais frequente entre as mulheres, atrá somente do 
câncer de mama. 
• Com aproximadamente 500 mil casos novos de câncer 
cervical por ano no mundo. 
• Responsável pelo óbito de 230 mil mulheres por ano, 
em especial onde não existem programas de 
rastreamento organizado. 
• Sua incidência é cerca de duas vezes maior em países 
menos desenvolvidos quando comparada aos países 
mais desenvolvidos. 
• Apesar de encontrarmos casos de câncer de colo uterino 
em mulheres cada vez mais jovens, a grande maioria 
deles ocorre entre 35 e 50 anos de idade, sendo a idade 
mais comum aos 45 anos, mas não podemos nos 
esquecer de que quase 20% dos casos ocorrem em 
pacientes com mais de 60 anos e por isso a importância 
de se manter o rastreamento nessa faixa etária 
também. 
• O Inca orienta que o exame colpocitológico seja feito a 
partir de 25 anos de idade, após o início da atividade 
sexual. Após dois exames anuais consecutivos normais, 
deve-se passar a fazê-los trienalmente, até os 64 anos. 
• Pacientes submetidas à histerectomia por doença 
benigna não precisam continuar o rastreamento se os 
exames anteriores forem normais, bem como as 
pacientes após os 64 anos que tenham dois exames 
anteriores normais. 
• O carcinoma epidermóide compreende 90% das 
neoplasias do colo uterino, seguido pelo 
adenocarcinoma. Carcinomas adenoescamosos, 
sarcomas e linfomas raramente são encontrados. 
• Como está associado com a infecção pelo o HPV, 
aproximadamente 291 milhões de mulheres no mundo 
apresentam infecção por HPV em algum período da 
vida, correspondendo a uma prevalência de 10,4%. 
• Entretanto, mais de 90% dessas novas infecções por 
HPV regridem espontaneamente em seis a 18 meses. 
• A estimativa do INCA para 2016 calculou 16.340 casos 
novos de câncer de colo uterino no Brasil. 
• O câncer do colo do útero é o primeiro mais incidente 
na região Norte. Nas regiões Centro-Oeste e Nordeste 
ocupa a segunda posição mais frequente, na região 
Sudeste, a terceira, e na região Sul, a quarta posição. 
• Segundo dados do Ministério da Saúde, no Brasil, 
existem cerca de seis milhões de mulheres, entre 35 a 
49 anos, que nunca realizaram o exame citopatológico 
do colo do útero (Papanicolaou). Nesta faixa etária, 
ocorrem mais casos positivos de câncer do colo do útero 
do que em qualquer outra. Como consequência, são 
milhares de novas vítimas de câncer de colo uterino a 
cada ano. Então, é importante não esquecer que o 
câncer de colo uterino é um problema de saúde pública 
no Brasil. 
• No entanto, entre todos os tipos de câncer, é o que 
apresenta um dos mais altos potenciais de prevenção e 
de cura, perto de 100%, quando diagnosticado 
precocemente. 
• A detecção precoce do câncer do colo do útero em 
mulheres assintomáticas (rastreamento), por meio do 
exame citopatológico (Papanicolaou), permite a 
detecção das lesões precursoras e da doença em 
estágios iniciais, antes mesmo do aparecimento dos 
sintomas. E mais, uma vez diagnosticado, ele pode ser 
tratado ambulatorialmente em cerca de 80% dos casos. 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
FATORES DE RISCO 
A ocorrência do câncer de colo do útero está relacionada, 
sobretudo: 
• À atividade sexual, uma vez que na maioria dos 
casos o principal fator predisponente para o 
surgimentodesta neoplasia é a infecção pelo 
Papiloma Vírus Humano (HPV), responsável por 
99% dos casos. 
São considerados fatores de risco relacionados ao 
comportamento sexual: 
• Inicio da atividade sexual precoce, antes dos 16 
anos: quanto mais cedo o início da atividade sexual 
acontecer, maior será a chance de desenvolver 
agressões ao epitélio e um processo inflamatório 
ginecológico, que podem repercutir, em um tempo 
não muito longo, em lesão maligna. 
• Multiparidade: quanto maior o número de filhos, 
mais propenso a chance de desenvolver câncer de 
colo uterino. Principalmente, o tumor se 
desenvolve a partir de partos mal assistidos, como 
aqueles realizados por parteiras. Nestes casos, 
quando há lesão do colo, dificilmente será feita a 
colorrafia (sutura da lesão do colo), o que leva a 
uma cicatrização por segunda intenção, gerando 
uma área desvitalizada e sem irrigação. Com o 
advento de traumas ou partos subsequentes, os 
processos inflamatórios vão se instalando em locais 
já previamente alterados do ponto de vista 
histológico, servindo como uma área de propensão 
ao câncer de colo uterino. 
• Uso de contraceptivos orais por mais de 5 anos. 
• Múltiplos parceiros: principalmente, aqueles 
parceiros não circuncisados. Em alguns países, 
regidos pela lei de suas religiões (como o Judaísmo), 
os homens são circuncisados ainda crianças. Por 
esta razão, o câncer de colo uterino e de pênis nos 
países que adotam este tipo de cultura religiosa é 
pouco frequente. Isso se deve ao fato de que o 
esmegma (substancia lipídica lubrificante 
produzida por células da glande peniana) apresenta 
alguns compostos (histona e porfirina) que agem 
como substâncias cancerígenas. 
• Baixa higiene genital, exposição à radiação 
ionizante e agentes químicos somam-se aos outros 
fatores supracitados. 
• Fatores socioeconômicos, educacionais e culturais: 
a maioria dos pacientes de baixa renda apresenta 
receio ao exame clínico, principalmente, quando se 
trata de sangramento intermenstrual, o que 
dificulta o diagnóstico. 
• Acredita-se em última análise que o 
comportamento sexual promíscuo seja fator de 
risco para o surgimento de câncer de colo do útero 
pela maior probabilidade de infecção pelo HPV. 
Além disso, 
• O tabagismo é considerado um importante fator de 
risco isolado, mas agravado quando há associação com 
o HPV. 
• Coinfecção por agentes infecciosos como o Chlamydia 
trachomatis, situações de imunossupressão como 
corticoterapia prolongada, diabetes e AIDS estão 
relacionadas a uma maior incidência de câncer de colo 
do útero, assim como deficiências nutricionais de 
vitaminas A e C, beta-caroteno e ácido fólico, fatores 
comumente associados a baixas condições sócio-
econômicas. 
• Pacientes com lesões pré-invasivas do colo do útero 
apresentam maior risco de desenvolver câncer invasivo 
caso não sejam conduzidos adequadamente. 
• Segundo a classificação de Bethesda, as lesões são 
divididas em baixo grau e alto grau. São consideradas 
lesões de baixo grau a neoplasia intra-epitelial cervical 
grau I (NIC I) e lesões por HPV, e lesões de alto grau a 
NIC II e a NIC III. O tempo de evolução das lesões pré-
invasivas para o câncer ainda não foi estabelecido, 
variando de alguns meses a vários anos. Lesões de baixo 
grau têm maior probabilidade de regressão e menor 
probabilidade de evolução para carcinoma invasor do 
que as lesões de alto grau. 
ETIOLOGIA 
No pequeno número de casos nos quais a infecção pelo HPV 
persiste e, especialmente, é causada por um tipo viral 
oncogênico, pode ocorrer o desenvolvimento de lesões 
precursoras, cuja identificação e tratamento adequado 
possibilitam a prevenção da progressão para o carcinoma 
cervical invasivo. 
Além de aspectos relacionados à própria infecção pelo HPV 
(tipo e carga viral, infecção única ou múltipla), outros fatores 
ligados à imunidade, à genética e ao comportamento sexual 
parecem influenciar os mecanismos ainda incertos que 
determinam a regressão ou a persistência da infecção e 
também a progressão para lesões precursoras ou câncer. A 
idade também interfere nesse processo, sendo que a 
maioria das infecções por HPV em mulheres com menos de 
30 anos regride espontaneamente, ao passo que acima 
dessa idade a persistência é mais frequente. 
Trata-se de um parasita intracelular, capaz de acelerar a 
velocidade das mitoses celulares, o que aumenta a chance 
de desenvolvimento de atipias. Estudos recentes revelaram 
que o HPV possui proteínas que interagem com os genes 
supressores de tumor p53 e erb. 
 Existem mais de 100 subtipos de HPV. Os subtipos 16 e 18 
são responsáveis por aproximadamente 70% de todos os 
carcinomas cervicais, por serem os mais mitogênicos. O tipo 
16 é o mais prevalente e o mais frequente entre os 
carcinomas de células escamosas. O tipo 18 é o responsável 
por 20% dos tumores e o mais comum entre os 
adenocarcinomas. Os outros subtipos estão associados a 
infecções transitórias, que normalmente se resolvem entre 
dois e cinco anos. 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
 
FISIOPATOLOGIA 
Antes de aprofundar o estudo do câncer de colo uterino, é 
preciso relembrar alguns conceitos que são importantes 
para o entendimento das lesões intraepiteliais cervicais e do 
câncer de colo uterino. 
→ Epitélio colunar (cilíndrico) simples: É o epitélio 
característico da região endocervical, constituído por 
uma única camada de células responsáveis pela 
secreção do muco cervical (epitélio cilíndrico simples ou 
epitélio glandular). 
→ Epitélio escamoso estratificado não queratinizado: É o 
epitélio característico da região da ectocérvice, formado 
por várias camadas de células, o que confere maior 
proteção à região. Esse epitélio também reveste os 
fundos de saco e a vagina em toda sua extensão. 
→ JEC (Junção Escamocolunar): O estudo da topografia do 
colo uterino identifica duas zonas: a ectocérvice e a 
endocérvice. A ectocérvice é revestida por epitélio 
escamoso estratificado não queratinizado. A 
endocérvice é revestida por epitélio colunar (cilíndrico) 
simples. O ponto de encontro destes epitélios 
denomina-se Junção Escamocolunar (JEC). Quando a JEC 
se localiza no orifício externo tem-se o colo padrão. A 
JEC é um ponto dinâmico, de localização variável, que se 
modifica em resposta à faixa etária, gravidez, paridade, 
menopausa, traumatismos, infecções e estimulação 
hormonal (anticoncepção hormonal). 
→ Metaplasia escamosa: É um processo fisiológico de 
transformação do epitélio colunar em escamoso, que 
origina uma “nova JEC” (zona de transformação). Nesse 
processo, a nova JEC “desloca” a JEC primitiva para 
dentro do canal endocervical. Consequentemente, essa 
nova JEC se exterioriza. Como a metaplasia escamosa é 
um processo fisiológico e comum em mulheres no 
menacme, a sua presença em um esfregaço de 
Papanicolaou ou no laudo de biópsia do colo uterino não 
indica nenhum tipo de tratamento ou de cuidado 
especial. 
→ Zona de Transformação (ZT): Estudos citológicos 
mostram um terceiro tipo de epitélio. Corresponde à 
zona de transformação, onde se vê o epitélio escamoso 
entremeado de epitélio colunar, orifícios glandulares e 
cistos de Naboth, resultante de um processo de 
metaplasia. A zona de transformação corresponde à 
região entre a JEC primitiva (original) e a nova JEC (JEC 
fisiologicamente ativa). Ou seja, corresponde à região 
que sofreu metaplasia escamosa. Em outras palavras, a 
ZT é a responsável pela transformação do epitélio 
colunar em estratificado pavimentoso. Portanto, é na ZT 
que se localizam mais de 90% das lesões precursoras ou 
malignas do colo do útero. 
→ Ectopia ou ectrópio: A JEC ativa deslocada para fora do 
orifício externo do colo uterino define a ectopia ou 
ectrópio. Esta alteração topográfica é clinicamente 
referida como mácula rubra durante o exame especular. 
Como a mácula rubra não é um achado patológico, não 
há necessidade de realizar nenhum outro exame 
complementar. 
Na infância e no período pós-menopausa, geralmentea JEC 
situa-se dentro do canal cervical. No período da menacme, 
fase reprodutiva da mulher, geralmente a JEC situa-se no 
nível do orifício externo ou para fora desse e recebe o nome 
de ectopia ou eversão. 
Nessa situação, o epitélio colunar fica em contato com um 
ambiente vaginal ácido, hostil a essas células. Assim, células 
subcilíndricas bipotenciais, de reserva, se transformam por 
meio de metaplasia em células mais adaptadas (escamosas), 
dando origem a um novo epitélio situado entre os epitélios 
originais, chamado de terceira mucosa ou zona de 
transformação. Nessa região pode ocorrer obstrução dos 
ductos excretores das glândulas endocervicais subjacentes, 
dando origem a estruturas císticas sem significado 
patológico, chamadas de cistos de Naboth. 
 
O câncer do colo do útero é caracterizado pela replicação 
desordenada do epitélio de revestimento do órgão, 
comprometendo o tecido subjacente (estroma) e podendo 
invadir estruturas e órgãos contíguos ou à distância. 
O câncer de colo de útero se inicia com a multiplicação 
descontrolada de células anormais, sem a reparação ou 
morte dessas células, como acontece com células normais 
que apresentam alguma falha no DNA. Essa multiplicação 
celular desordenada se deve à alteração do DNA das células 
do hospedeiro após integração do genoma humano pelo 
Vírus do Papiloma Humano (HPV). 
Inicialmente existe a infecção do epitélio metaplásico na 
zona de transformação do colo uterino, por HPV oncogênico, 
seguido da persistência dessa infecção e da progressão de 
um clone de células epiteliais para lesões pré-invasivas e 
invasivas, com ruptura da membrana basal. 
A infecção por HPV é extremamente comum - estima-se que 75% a 80% 
dos adultos com vida sexual irão adquirir HPV antes dos 50 anos de idade. 
Essa infecção pode levar ainda ao câncer de canal anal, vagina, vulva e 
pênis, bem como às verrugas anogenitais. 
A maioria das infecções por HPV é transiente e o vírus não é 
capaz de desenvolver câncer invasor isoladamente. Quando 
a infecção persiste, o tempo da infecção inicial à alteração 
pré-invasiva e finalmente ao câncer invasor é em média de 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
15 anos, embora tenhamos relatos de evoluções mais 
rápidas. 
O colo uterino é formado principalmente por células 
escamosas e células cilíndricas ou glandulares, e a junção 
desses dois epitélios é chamada de zona de transformação, 
onde se inicia a quase totalidade dos cânceres do colo 
uterino. O Vírus do Papiloma Humano é o principal cofator 
para o início dessa multiplicação celular desordenada, 
quando o indivíduo apresenta uma persistência dessa 
infecção. 
As alterações pré-cancerosas podem ser divididas em 
alterações escamosas - neoplasias intraepiteliais escamosas 
(NIC), grau I, II e III, conforme o comprometimento do 
epitélio escamoso. 
A NIC I tem taxas de regressão espontânea muito altas e 
baixa probabilidade de progressão para câncer. 
Normalmente não é considerada lesão pré-invasiva, 
diferentemente das NIC II e III e do adenocarcinoma in situ, 
quando do acometimento do epitélio glandular (AIS). Nesses 
casos não temos o rompimento da membrana basal. 
HISTÓRIA NATURAL E DISSEMINAÇÃO DO TUMOR 
Geralmente, o tumor se origina da junção escamo-cilíndrica 
do cérvice e é precedido por displasia e câncer in situ. Caso 
esta lesão não seja detectada, quando as células malignas 
rompem a membrana basal para entrar no estroma, ocorre 
o câncer invasivo em um intervalo de 10 anos. 
Com o crescimento contínuo, a lesão torna-se visível e 
envolve progressivamente mais tecido cervical com invasão 
dos espaços linfovasculares. 
Os tumores invasivos podem apresentar um caráter 
vegetante ou infiltrativo. Quando os tumores são 
vegetantes, crescem em direção à vagina, podendo ocupá-la 
totalmente e ser visível mais facilmente. Quando são 
infiltrativos, destroem o colo e penetram na cavidade, 
podendo ocupar até a região do istmo uterino. Muitas vezes, 
a paciente pode advir ao médico por queixa de sangramento 
e, ao exame, não se consegue observar massa tumoral. 
Neste caso, se a paciente apresentar lesão do canal cervical, 
impreterivelmente, o médico não conseguirá alcançar tal 
área. Por esta razão, toda paciente em menopausa que 
apresente quadros de sangramento, até que se prove o 
contrário, deve apresentar câncer do endométrio ou canal 
cervical, sendo necessário realizar curetagem de prova para 
envio do material ao patologista. 
OBS1.: Os oncologistas costumam referenciar três lesões neoplásicas de 
fácil diagnóstico: o câncer de pele, tumores da cavidade oral e tumor de 
colo uterino. 
 
 
 
 
PROPAGAÇÃO 
O câncer de colo propaga-se por três vias principais: 
 1. Contiguidade: paramétrios, paracolpo – tecido conjuntivo 
ao redor da vagina –, bexiga e reto; 
2. Continuidade: vagina e corpo uterino; 
3. Via linfática: inicialmente, para linfonodos paracervicais. 
Em seguida, aos parametriais, obturadores, ilíacos internos 
e externos e, posteriormente, aos linfonodos ilíacos comuns, 
para-aórticos e inguinais. 
Obs.: A propagação hemática ocorre para o fígado, pulmões, 
cérebro, ossos e linfonodos supraclaviculares. 
QUADRO CLÍNICO 
Após a exposição, o vírus coloniza todo o epitélio do trato 
genital inferior. Pode, então, existir uma ampla variação 
individual de manifestações clínicas, que, provavelmente, 
são reguladas pela resposta imunológica local ou sistêmica 
do hospedeiro, além da presença ou ausência de cofatores. 
A infecção pelo HPV pode ter diferentes evoluções: 
• Cura espontânea, com desaparecimento do vírus; 
• Persistência do vírus associada a citologia normal ou a 
alterações citopáticas discretas; 
• Alterações celulares transitórias que desaparecem 
espontaneamente; 
• Alterações celulares que, apesar de persistentes, não 
progridem; 
• Alterações celulares que evoluem para carcinoma in situ 
ou invasivo. A lesão mais evidente é o condiloma 
acuminado, que acomete a vulva e a pele do períneo e, 
menos frequentemente, o colo uterino. 
 
O sintoma mais acusado pela paciente é uma perda 
sanguínea vaginal começando com uma sinusorragia, com 
aumento gradativo do sangramento, que é proporcional ao 
crescimento da tumoração, podendo chegar a um quadro de 
hemorragia. Quando o tumor já é avançado, aparece um 
corrimento seroso definido como água de carne, fétido 
devido à necrose e à infecção da tumoração. 
Contudo, muitas mulheres com diagnóstico de câncer 
cervical em estágio inicial apresentam-se assintomáticas. 
Muitas vezes, quando sintomática, há uma semelhança com 
a patologia benigna. Para evitar erros devido essa 
semelhança com neoplasia benigna, deve-se realizar 
esfregaços de Papanicolau de rotina, para então abordar o 
diagnóstico correto do que se trata. Em resumo, as principais 
manifestações clínicas de pacientes sintomáticas são: 
• Corrimento de odor fétido; 
• Sangramento intermenstrual; 
 Vitor Dantas – PROLIFERAÇÃO CELULAR 
 
• Dispareunia (dor ao ato sexual); 
• Sinusorragia (sangramento durante o ato sexual): pode 
ser causada por lesões durante o coito ou devido à 
neovascularização tumoral. 
• Dor epigástrica e dor pélvica aparecem quando o tumor 
está em fase mais avançada. 
• Edema dos membros inferiores também caracteriza fase 
avançada da doença e é causado por obstrução do fluxo 
linfovascular. 
REALAÇÃO DO HPV COM A GESTAÇÃO 
Na mulher grávida ocorre uma imunossupressão fisiológica 
e uma maior produção de hormônios esteroides, que 
resultam em uma proliferação celular intensa, 
principalmente nas camadas intermediárias e superficiais de 
epitélio escamoso. Estas alterações propiciam um ambiente 
muito favorável à replicação viral. 
 
Nas gestantes, é comum a formação de condilomas gigantes 
ou a evolução rápida para lesões neoplásicas de grau mais 
acentuado. No pós- -parto ocorre o inverso, há regressão 
espontânea da maioria das lesões verrucosas. 
Em geral, opta-se pelo tratamento após revisão nos quatro a 
seis meses após parto.