Metabolismo dos lipídeos - Resumo

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Metabolismo dos lipídeos
Lipólise 
Introdução
Os ácidos graxos são molécula lipídicas de cadeia hidrocarbonada longa, contendo uma carboxila terminal. Apresentam funções distintas: isolamento elétrico e térmico, fornecimento de energia, formação de hormônios, sinalização e regulação. 
Focaremos no aspecto energético dos ácidos graxos, pois o armazenamento de ácidos graxos sob a forma de triglicerídeos constitui a maior reserva energética dos animais e a β-oxidação é uma via central liberadora de energia. Os elétrons (NADH e FADH2) removidos durante a oxidação passam pela cadeia respiratória mitocondrial e o acetil CoA, produto deste processo, pode ser completamente oxidado a CO2 no ciclo de Krebs.
Obs.: em alguns organismos e tecidos, o acetil CoA tem destinos alternativos. Exemplo: corpos cetônicos no fígado.
Obs.: Lipídios simples e compostos são diferentes de acordo com o tamanho da cadeia. Os simples têm menor cadeia e os compostos têm maior cadeia. Os compostos apresentam insaturações.
Triglicerídeos
Os ácidos graxos são armazenados nos adipócitos na forma de triacilgliceróis, que são ésteres de glicerol sem carga elétrica. Estas moléculas apresentam propriedades apropriadas para funcionar como combustíveis de armazenamento:
- São extremamente hidrofóbicos, por isso, são armazenados praticamente em uma forma anidra, o que não aumenta a osmolaridade do citoplasma e diminui o peso extra provocado por água de solvatação;
- Possuem um alto rendimento calórico, visto que são muito mais reduzidos que os glicídeos e, então, potencialmente mais oxidáveis;
- São relativamente inertes quimicamente, o que permite sua estocagem sem o risco de ocorrerem reações indesejadas com outros componentes celulares.
A hidrofobicidade dos ácidos graxos, no entanto, constitui um problema quanto ao seu transporte no plasma e à digestão por lipases, enzimas hidrossolúveis. Para serem transportados no sangue, os TAG’s precisam estar ligados a lipoproteínas, os quilomícrons. Após a ingestão, os triglicerídeos precisam ser emulsificados no intestino pelos sais biliares secretados pela vesícula biliar antes de serem digeridas pelas lipases pancreáticas. Obs.: quando há uma deficiência nas lipases, a gordura continua sendo emulsificada pela bile e passa direto pelas fezes.
Glucagon e epinefrina
Esses hormônios são secretados em resposta a níveis baixos de glicemia e desencadeiam a ativação da adenilato ciclase na membrana plasmática do adipócito. Esta proteína catalisa a transformação de cAMP, um segundo mensageiro celular, a partir de ATP e este AMP cíclico irá fosforilar uma proteína quinase dependente de cAMP. Esta ptn, por sua vez, fosforila e, assim, ativa a lipase de triacilgliceróis, a qual catalisa a hidrólise de ligações ésteres de TAG’s, liberando glicerol e ácidos graxos. O glicerol será transformado em glicerol – 3, fosfato, pela glicerol quinase, e posteriormente, em gliceraldeído – 3, fosfato, sendo incorporado no ciclo de Krebs. Os ácidos graxos serão liberados para o sangue, onde se ligam à albumina e são transportados para o músculo esquelético, o coração e o córtex renal. Nestes locais, ele se dissociam da albumina e difundem-se para o citosol das células. 
Ativação e transporte para a mitocôndria dos ácidos graxos
Os ácidos graxos providos do sangue não podem passar direto para a mitocôndria sem antes sofrerem uma série de reações. A primeira é catalisada por uma família de isoenzimas presentes na membrana mitocondrial externa, as acil-CoA sintetases, que promovem a formação de uma ligação tio éster entre o grupo carboxila do ácido graxo e o grupo tiol do CoA para liberar um acil – CoA graxo. Ao mesmo tempo, ATP é clivado em AMP e PPi. 
Obs.: Lembre-se que a clivagem de ATP pode ser acoplada à formação de um composto de alta energia. 
Os acil-CoA graxos, contudo, não atravessam a membrana interna da mitocôndria. Assim, o grupo acil graxo é temporariamente ligado ao grupo hidroxila da carnitina, formando acil-graxo carnitina. Essa reação é catalisada pela carnitina aciltransferase I, presente na face externa da membrana mitocrondrial interna e chega à matriz por meio de um transportador acil carnitina/carnitina. Já no interior da mitocôndria, a acil-graxo carnitina é tem seu grupo acil-graxo transferido para a coenzima A intramitocondrial pela carnitina aciltransferase II, localizada na face interna da membrana mitocondrial interna. A carnitina livre e o acil-CoA graxo são, então, liberados.
O processo da entrada mediada pela carnitina é o passo limitante da velocidade da oxidação dos ácidos graxos no interior da mitocôndria e é um ponto de regulação. 
β – Oxidação
A oxidação dos ácidos graxos ocorre em algumas etapas. Na primeira delas, a β – oxidação, os ácidos graxos sofrem sucessivas retiradas de unidades de dois átomos de carbono na forma de acetil CoA, começando pelo carbono beta, isto é a extremidade da carboxila da cadeia do ácido graxo.
A beta-oxidação dos ácidos graxos saturados pares ocorre em quatro etapas. Primeiro, uma desidrogenação produz uma ligação dupla entre os carbonos alfa e beta (C2 e C3) do ácido graxo. Esta reação é catalisada por isoenzimas acil-CoA desidrogenase e tem o FAD como grupo prostético, que recebe os elétrons removidos do acil-CoA graxo. No segundo passo, uma molécula de água é adicionada à dupla ligação, com a catálise da enoil CoA hidratase. Na terceira reação, há a desidrogenação pela ação da β-hidroxiacil-CoA desidrogenase e o NAD+ é o receptor de elétrons. A última reação é catalisada pela acil-CoA acetil transferase, que se constitui da adição de uma molécula livre de coenzima A para romper o fragmento carboxiterminal de dois átomos de carbono do ácido graxo. 
Esse conjunto de 4 reações é repetido até que todo o ácido graxo seja quebrado em unidades de acetil CoA. 
Na segunda etapa da oxidação, o acetil CoA pode ser totalmente oxidado no ciclo de Krebs e , na última, o NADH e o FADH2 são aceptores de elétrons na cadeira respiratória.
Obs.: A ligação carbono-carbono dos ácidos graxos é relativamente estável e a beta-oxidação é portanto uma forma de solucionar o problema da quebra dessas ligações, uma vez que forma um dupla ligação em um passo(muito mais instável).
Obs.:O experimento de Knoop é para mostrar que a quebra dos ácidos graxos ocorre de dois em dois. A lipase quebra a ligação glicerol-cadeia de ácido graxo e depois ocorre a quebra de dois em dois.
A oxidação de ácidos graxos de número ímpar
Embora a maioria dos ácidos graxos ocorra naturalmente em número par de átomos de carbono, os ácidos graxos ímpares podem ser encontrados em vegetais e organismos marinhos.
Ao final da oxidação do ácido graxo, ao invés de se formarem duas unidades de acetil CoA, forma-se acetil CoA e proprionil CoA (3C). Esta molécula sofre uma série de reações até que gera succinil CoA, que é um intermediário do ciclo de Krebs.
Corpos Cetônicos
Durante a oxidação dos ácidos graxos no fígado da maioria dos mamíferos, o acetil CoA pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou pode ser convertido a corpos cetônicos. Isto é, acetoacetato, acetona e β-hidroxibutirato, que são transportados para os tecidos extrahepáticos, onde são oxidados no ciclo do ácido. A acetona, produzida em menores quantidades, é exalada, demonstrando odor característico. 
O primeiro passo na formação de acetoacetato no fígado é a condensação enzimática de dois acetil CoA catalisada pela tiolase (é a reversão da última etapa da beta-oxidação). Depois ele condensa-se com acetil CoA e é quebrado, formando acetil CoA e acetoacetato livre. Ele pode ser depois reduzido a β-hidroxibutirato.
Nos tecidos extrahepáticos, o acetoacetato ou o β-hidroxibutirato são revertidos a acetil CoA que entra no ciclo do ácido cítrico. Assim, são empregados na produção de energia.
A produção de corpos cetônicos no fígado, geralmente, permitem a oxidação continuada de ácidos graxos neste órgão, mesmo quando o acetil CoA não está sendo incorporado no ciclo de Krebs. A oxidação mínima de acetil CoA no fígado e a consequente produçãode corpos cetônicos deve-se: 1) a uma falta de intermediários do ciclo de Krebs devido a uma possível gliconeogênese prolongada ; ou 2) a uma limitação de coenzima A. Neste caso, a produção e exportação de corpos cetônicos liberariam coenzima A, permitindo que a oxidação dos ácidos graxos (beta-oxidação) continue.
Diabetes, jejum prolongado e dietas de baixo conteúdo calórico
Os corpos cetônicos são produzidos em excesso na diabetes melito não tratada e durante o jejum prolongado. No jejum, a gliconeogênese retira a maior parte dos intermediários do ciclo do ácido cítrico, desviando o acetil CoA para a produção de corpos cetônicos. No diabetes não tratado, a insulina está presente em quantidade insuficiente e os tecidos extra hepáticos não conseguem captar a glicose do sangue de forma eficiente (as ptns GLUT estão presas em vesículas no citoplasma). Para aumentar a glicemia, a gliconeogênese no fígado é acelerada, o que também ocorre com a oxidação dos ácidos graxos no fígado e no músculo, resultando em uma produção excessiva de corpos cetônicos. Obs.: Nos diabéticos não tratados, não há reserva de glicogênio, pois a glicogênio sintase não está sendo estimulada pela insulina.
O aumento deles nos níveis sanguíneos causa acidose, o que, em situações extremas, pode ocasionar morte. Em diabéticos, os corpos cetônicos podem atingir níveis extraordinariamente altos na urina e no sangue, caracterizando a cetose.
Em casos de dietas de baixo conteúdo calórico, as gorduras armazenadas no tecido adiposo tornam-se a maior fonte de energia, pois a reserva de glicogênio é rapidamente utilizada. Os níveis de corpos cetônicos no sangue e na urina também são elevados nesta situação.
Obs.: o fígado não utiliza corpos cetônicos porque ele não possui a enzima transferase que é responsável por transformar acetoacetato em acetil-CoA.
Obs.: em situações normais, não há produção de corpos cetônicos, o fígado envia diretamente ATP para os tecidos extrahepáticos. 
Síntese de lipídeos