Hallmarks of cancer - resumo

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Marcas do câncer – resumo 
Oito capacidades marcantes atuais: 
o Sustentar a sinalização proliferativa – produção de 
FC pelas células tumorais; mutações ativadoras em 
oncogenes; hiperexpressão de genes que acionam 
o ciclo celular; 
o Evitar supressores de crescimento – mutação com 
perda de função ou deleção de genes supressores 
de tumor; modificação na atividade de fatores de 
crescimento que inibem a proliferação celular; 
o Resistir à morte celular – evasão da apoptose 
o Permitir a imortalidade replicativa – evasão da 
senescência replicativa; 
o Induzir/acessar a vasculatura – os tumores podem 
se tornar suficientemente vascularizados, seja pela 
ativação da angiogênese ou pela cooptação de 
vasos de tecidos normais. 
o Ativar a invasão e metástase – as células malignas 
têm menor adesão entre si; existem alterações em 
genes que codificam moléculas de adesão, com 
deleção de alguns e ativação de outros, de modo a 
facilitar que as células se destaquem da massa 
primitiva e se desloquem na MEC. 
o Reprogramar o metabolismo celular – as células 
tumorais são submetidas a uma mudança 
metabólica para a glicólise aeróbica (efeito 
warburg), que permite a síntese de 
macromoléculas e organelas que são necessárias 
para o crescimento celular rápido. 
o Evitar a destruição imunológica – as células 
cancerígenas apresentam inúmeras alterações que 
lhes permitem evadir a resposta imune do 
hospedeiro. 
 
Características habilitantes (fatores de capacitação): 
consequências da condição aberrante da neoplasia que 
fornece meios pelos quais células cancerígenas e tumores 
podem adotar esses traços funcionais. 
• Inflamação promotora de tumor; 
• Instabilidade e mutação do genoma; 
Marcas emergentes: 
• Reprogramação do metabolismo celular; 
• Evitar destruição imune; 
Características emergentes e características de 
habilitação: 
• Desbloqueio da plasticidade fenotípica; 
• Reprogramação epigenética não mutacional; 
• Microbiomas polimórficos; 
• Células senescentes; 
 
A aquisição das alterações genéticas e epigenéticas que 
conferem essas marcas pode ser acelerada pela instabilidade 
genômica e pela inflamação promotora do câncer. Essas 
características são consideradas capacitantes pois promovem a 
transformação celular e a progressão subsequente do tumor. 
DESBLOQUEIO DA PLASTICIDADE FENOTÍPICA 
É um meio pelo qual as células cancerígenas usam para 
evadir ou escapar do estado de diferenciação terminal 
antiproliferativo que limita a proliferação contínua dessas 
células. 
PLASTICIDADE FENOTÍPICA → capacidade de um 
determinado ser vivo apresentar diferentes características 
em função das condições ambientais. 
DESDIFERENCIAÇÃO de células maduras de volta à estados 
progenitores. 
DIFERENCIAÇÃO BLOQUEADA para congelar células em 
desenvolvimento em estado de células 
progenitoras/tronco. 
TRANSDIFERENCIAÇÃO para linhagens celulares 
alternativas. 
 
DESDIFERENCIAÇÃO 
É o processo no qual uma célula adulta, já diferenciada, 
regride para um estágio indiferenciado, sendo capaz de 
originar novos tipos de células. 
Na desdiferenciação, células cancerígenas originárias de 
uma célula normal que avançou por uma via aproximando-
se ou assumindo um estado totalmente diferenciado, 
podem reverter seu curso e voltar para um estado celular 
semelhante a célula que a deu origem. 
As células perdem o estado de diferenciação e retornam a 
estados mais indiferenciados, adquirindo propriedades de 
células tronco com grande plasticidade, sendo capazes de 
originar progenitores dos três folhetos embrionários. 
CARCINOGÊNESE DO CÓLON → a proteína homebox 
HOXA5 e SMAD4 que são altamente expressas em células 
epiteliais são perdidas. A HOXA5 quando expressada em 
células do cólon, suprime fenótipos de células-tronco e 
prejudica a invasão e metástase. O SMAD4 quando 
expressa, suprime a proliferação impulsionada pela 
sinalização oncogênica de WNT (via de sinalização). Quando 
suprimidas/perdidas, ocorre a desdiferenciação e 
subsequente a hiperproliferação orientada pela WNT. 
MELANOMA MALIGNO → ocorre a supressão da 
expressão do fator de transcrição MITF (regulador da 
diferenciação de melanócitos) e consequentemente a 
reativação de genes da crista neural e a regulação negativa 
de genes que caracterizam melanócitos. O reaparecimento 
de genes da crista neural indica que essas células revertem 
ao estado progenitor do qual os melanócitos surgem no 
desenvolvimento. O MITF quando expresso, consegue 
suprimir o oncogene BRAF e o FT ATF2. 
A desdiferenciação e a diferenciação bloqueada estão 
interligadas. 
 
DIFERENCIAÇÃO BLOQUEADA 
Células progenitoras incompletamente diferenciadas 
podem sofrer alterações regulatórias que bloqueiam 
ativamente seu avanço contínuo em estados totalmente 
diferenciados, tipicamente não proliferativos. Ocorre um 
curto-circuito no processo, mantendo as células 
cancerígenas em estado semelhante ao progenitor 
parcialmente diferenciado. 
LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA (LPA) → ocorre 
uma translocação que funde o locus PML com o gene que 
codifica o receptor nuclear alfa do ácido retinóico. Sendo 
assim, as células progenitoras mieloides portadoras de tais 
translocações se tornam incapazes de continuar sua 
diferenciação terminal em granulócitos, resultando em 
células presas em um estágio progenitor promielocítico 
proliferativo. 
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA → portadora da 
translocação t, que produz a proteína de fusão AML1-ETO. 
Essa proteína pode transformar progenitores mieloides, 
pelo menos em parte, bloqueando sua diferenciação. 
MELANOMA → a expressão de SOX10 (fator de 
transcrição) bloqueia a diferenciação de células 
progenitoras neurais em melanócitos. 
OUTROS EXEMPROS DE MODULADORES DE 
DIFERENCIAÇÃO: 
CÂNCER DE PÂNCREAS → o supressor tumoral p53 
estimula a produção de alfa-cetoglutarato (cofator de 
várias enzimas modificadoras da cromatina) e a 
manutenção de um estado celular mais bem diferenciado, 
enquanto a perda prototípica da função da p53 resulta em 
reduções nos níveis de alfa-cetoglutarato e consequente 
desdiferenciação associada a progressão maligna. 
CÂNCER DE FÍGADO → ocorre a mutação de um gene da 
isocitrato desidrogenase (IDH1/2) que resulta na produção 
de um oncometabólito, D-2-hidroxigluterato (D2HG), esse 
vai bloquear a diferenciação de hepatócitos de células 
progenitoras do fígado por repressão mediada por D2HG de 
um regulador de diferenciação de hepatócitos quiescente, 
HNF4a. 
 
 
TRANSDIFERENCIAÇÃO. 
Células que foram inicialmente comprometidas em uma via 
de diferenciação, mudam para um programa de 
desenvolvimento totalmente diferente, adquirindo assim 
características específicas do tecido que não foram pré-
ordenadas por suas células de origem normais. 
Conhecida como metaplasia tecidual, em que células de um 
fenótipo diferenciado particular alteram marcadamente sua 
morfologia para se tornarem claramente reconhecíveis 
como elementos de outro tecido. 
ESÔFAGO DE BARRETT → a inflamação crônica do 
epitélio escamoso estratificado do esôfago induz a 
transdiferenciação em um epitélio colunar simples que é 
característico do intestino, facilitando o desenvolvimento 
de adenocarcinomas e não os carcinomas de células 
escamosas como esperado para surgir desse epitélio 
escamoso. 
ADENOCARCINOMA DUCTAL PANCREÁTICO (PDAC) 
→ a célula acinar pancreática, pode se tornar 
transdiferenciada em um fenótipo de célula ductal durante 
o início do desenvolvimento neoplásico. O fatores de 
transcrição PTF1 e MIST1 expressam no contexto de loops 
regulatórios auto-sustentáveis, manutenindo o estado 
diferenciado das células acinares pancreáticas. A supressão 
de PTF1 induz a metaplasia acinar-ductal, ou seja, a 
transdiferenciação. Da mesma forma, a deleção genética de 
MIST1 aumenta a formação de lesões pré-malignas e a 
progressão neoplásica induzida pelo K-RAS. Quando háperda desses fatores de transcrição durante a 
tumorigênese há a expressão de outro FT, o SOX9, que 
normalmente opera na transdiferenciação de células 
acinares pancreáticas em ductais, tornando-as sensíveis a 
K-RAS. 
REPROGRAMAÇÃO EPIGENÉTICA NÃO 
MUTATIVA 
A epigenética se refere a alterações reversíveis, 
hereditárias, na expressão gênica que ocorrem sem 
mutação. 
Essas alterações envolvem modificações pós-translacionais 
das histonas e metilação do DNA, que afetam a expressão 
gênica. 
As células cancerosas são caracterizadas por uma 
hipometilação global de DNA e hipermetilação seletiva 
localizada no promotor. Sendo assim, os genes supressores 
de tumor, algumas vezes, são silenciados pela 
hipermetilação das sequências promotoras e não por 
mutação. 
Tumores são compostos de células cancerosas 
geneticamente transformadas, interagindo e se 
beneficiando de células acessórias (estromais) recrutadas e 
epigeneticamente corrompidas. 
MECANISMOS MICROAMBIENTAIS DE 
REPROGRAMAÇÃO EPIGENÉTICA 
Propriedades do microambiente tumoral podem causar 
mudanças no epigenoma, como seleção fenotípica das 
capacidades de marca registrada podem resultar em 
crescimento clonal de células cancerígenas com maior 
aptidão para expansão proliferativa. 
HIPÓXIA → A vascularização insuficiente limita a 
biodisponibilidade de nutrientes essenciais transmitidos 
pelo sangue. A hipóxia reduz a atividade das TET 
demetilases e contribui para hipermetilação. 
A hipóxia desencadeia a angiogênese através de HIF-1α na 
transcrição do VEGF, que é um fator pró-angiogênico. Esses 
fatores criam um gradiente angiogênico que estimula a 
proliferação de células endoteliais e orienta o crescimento 
de novos vasos em direção ao tumor. 
METILAÇÃO DO DNA → responsável pelo silenciamento 
de alguns genes supressores de tumor. 
MODIFICAÇÃO DE HISTONAS → histonas são proteínas 
que agrupam o DNA na cromatina, o que, dependendo de 
sua natureza, podem aumentar ou diminuir a expressão 
gênica. 
TRANSIÇÃO EPITÉLIO-MESENQUIMAL (EMT) → 
indução reversível de invasão de células cancerosas nas 
margens de muitos tumores sólidos. O ZEB1, regulador da 
EMT, induz a expressão de uma histona metiltransferase 
(SETD1B), que sustenta a expressão de ZEB1 em um loop de 
feedback positivo que mantém o estado regulador de EMT 
(invasivo). 
SNAIL1 → repressor transcricional de e-caderina. 
ATIVAÇÃO AUTÓCRINA → ocorre quando uma célula 
secreta um mensageiro químico para atuar em seus 
próprios receptores. 
HETEROGENEIDADE REGULADORA EPIGENÉTICA 
A heterogeneidade caracteriza a diversidade fenotípica em 
que as células mais aptas para expansão proliferativa e 
invasão superam seus irmãos e, portanto, são selecionadas 
para progressão maligna. 
HETEROGENEIDADE INTRATUMORAL → conjunto 
variável de mutações gênicas dentro de um mesmo tumor. 
A reprogramação epigenética, as células normais são 
corrompidas para apoiar funcionalmente o 
desenvolvimento e a progressão do tumor. Essa 
reprogramação pode envolver modificações do epigenoma, 
além do intercâmbio indutivo de citocinas, quimiocinas e 
fatores de crescimento que alteram as redes de sinalização 
intracelular em todos esses tipos de células. 
REGULAÇÃO EPIGENÉTICA NO MICROAMBIENTE 
TUMORAL 
MICROAMBIENTE TUMORAL → composto de 
populações heterogêneas e interativas de células 
cancerígenas e células tronco cancerosas, juntamente com 
uma multiplicidade de tipos de células estromais 
recrutadas. 
As células acessórias no microambiente tumoral que 
contribuem funcionalmente para a aquisição de 
capacidades marcantes, não sofrem instabilidade genética 
e reprogramação mutacional para aumentar suas 
atividades promotoras de tumor. 
Infere-se que essas células, fibroblastos associados ao 
câncer, células imunes inatas e células endoteliais e 
periquitos da vasculatura tumoral, são epigeneticamente 
reprogramadas após seu recrutamento por fatores solúveis 
e físicos que definem o microambiente do tumor sólido. 
ESTROMA → é composto de tecido conectivo normal 
contendo fibroblastos, miofibroblastos, leucócitos 
inflamatórios e células endoteliais do câncer. 
O tumor e seu estroma se desenvolvem juntos e o tumor se 
torna dependente das células do estroma. 
MICROBIOMAS POLIMÓRFICOS 
MICROBIOMA → São ecossistemas criados por bactérias 
e fungos. 
A variabilidade polimórfica nos microbiomas podem ter 
efeitos protetores ou deletérios no desenvolvimento do 
câncer, progressão maligna e resposta à terapia. 
 
Microbiomas polimórficos em um indivíduo versus outro, 
sendo residentes no cólon, outras mucosas e órgãos 
conectados, ou nos próprios tumores, podem influenciar de 
forma diversa, induzindo ou inibindo muitas das 
capacidades características e, portanto, são potencialmente 
uma variável instrumental e quase independente no 
quebra-cabeça de como os cânceres se desenvolvem, 
progridem e respondem à terapia. 
DIVERSOS EFEITOS MODULADORES DO MICROBIOMA 
INTESTINAL 
DISBIOSE → distorções nas populações microbianas que 
podem causar um espectro de doenças fisiológicas. 
CÂNCER DE CÓLON → a patogênese é influenciada pelo 
microbioma intestinal. 
CÉLULAS SENESCENTES 
É uma forma tipicamente irreversível de parada 
proliferativa que provavelmente evoluiu como um 
mecanismo protetor para manter a homeostase do tecido, 
ostensivamente como um mecanismo complementar à 
morte celular programada (apoptose), que serve para 
inativar e, no devido tempo, remover células doentes, 
disfuncionais ou desnecessárias. 
A senescência celular é uma resposta ao estresse que 
provoca uma parada permanente do ciclo celular e 
desencadeia profundas mudanças fenotípicas, como a 
produção de um secretoma bioativo, conhecido como 
fenótipo secretor associado a senescência (SASP). Esse é 
capaz de transmitir, de forma parácrina, moléculas 
sinalizadoras que contribuem para as capacidade 
marcantes de células cancerosas senescentes. 
A subunidade TERT da telomerase (com atividade de 
transcriptase reversa), estimula a via WNT, ativando a β-
catenina, fator de transcrição que aciona genes 
favorecedores da proliferação celular; TERT também inibe a 
apoptose. A ativação da telomerase em células cancerosas, 
portanto, atua na evasão da senescência replicativa, 
diminui a apoptose e amplifica os mecanismos de 
proliferação celular. 
SENESCENCIA INDUZIDA POR ONCOGENE 
Ocorre devido a sinalização hiperativada e senescência 
induzida por terapia, consequente a danos celulares e 
genômicos causados por quimioterapia e radioterapia. 
SENESCÊNCIA TRANSITÓRIA 
Estados celulares senescentes transitórios e reversíveis, 
pelos quais as células cancerígenas senescentes podem 
escapar de sua condição não proliferativa que expressa 
SASP, e retornar à proliferação celular e a manifestação das 
capacidades associadas de células oncogênicas totalmente 
viáveis. 
Resistência a terapia.