Apoptose: Morte Celular Programada

Prévia do material em texto

Apoptose 
A apoptose é uma via de morte celular induzida 
por um programa de suicídio estritamente 
regulado no qual as células destinadas a morrer 
ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e 
as proteínas nucleares e citoplasmáticas. As 
células apoptóticas se quebram em fragmentos, 
chamados corpos apoptóticos, que contêm 
porções do citoplasma e núcleo. As membranas 
plasmáticas da célula apoptótica e seus corpos 
apoptóticos permanecem intactos, mas sua 
estrutura é alterada de tal maneira que a célula e 
seus fragmentos tornam-se alvos “atraentes” 
para os fagócitos. 
Quando ocorre apoptose? 
A apoptose ocorre normalmente durante o 
desenvolvimento e por toda a vida, e é destinada 
a eliminar células envelhecidas ou 
potencialmente perigosas e indesejáveis. É 
também um evento patológico quando células 
doentes são lesadas de modo irreparável e são 
eliminadas. 
Apoptose em Situações Fisiológicas: 
A morte por apoptose é um fenômeno normal 
que funciona para eliminar as células que não são 
mais necessárias e para manter, nos tecidos, um 
número constante das várias populações 
celulares. 
 Destruição programada na embriogênese: 
- (Ductos de Müller – trompas, útero, cérvix, 
vagina - eliminados nos homens e de Wolff – 
epidídimo, ducto deferente e vesículas seminais - 
nas mulheres); 
- Separação dos dígitos (sindactilia) 
 Involução dos tecidos hormônio-dependente 
sob privação de hormônio: 
◦ redução das mamas pós-lactação 
◦ redução do útero pós-gestação 
◦ desprendimento de célula endometrial durante 
ciclo menstrual 
 Manutenção da população celular em 
epitélios que proliferam continuamente 
(células lábeis): 
Como os linfócitos imaturos na medula óssea e 
no timo que não expressam os receptores 
antigênicos utilizáveis, linfócitos B nos centros 
germinativos, e o epitélio de cripta intestinal, 
mantendo, assim, um número constante 
(homeostasia). 
 Morte de células que cumpriram seu papel: 
morte de neutrófilos e linfócitos; 
Nessas situações, as células sofrem apoptose 
porque estão privadas dos sinais de sobrevivência 
necessários, tais como fatores de crescimento. 
 Eliminação de linfócitos autorreativos 
potencialmente nocivos; 
Antes ou depois de eles terem completado sua 
maturação, para impedir reações contra os 
tecidos da própria pessoa. 
Apoptose em Condições Patológicas: 
A apoptose elimina células que são lesadas de 
modo irreparável, sem produzir reação do 
hospedeiro, limitando, assim, lesão tecidual 
paralela. 
 Células infectadas por vírus, lesão DNA 
celular (radiação, drogas citotóxicas 
anticâncer); 
Se os mecanismos de reparo não podem 
competir com a lesão, a célula dispara 
mecanismos intrínsecos que induzem a apoptose. 
Nessas situações, a eliminação da célula pode ser 
a melhor alternativa do que arriscar em mutações 
no DNA lesado, as quais podem progredir para 
uma transformação maligna. 
Gene P53: “guardião do genoma”: dano ao DNA, 
fase interrompida antes de duplicação – reparo. 
Sem reparo P53 induz apoptose. 
 Acúmulo de proteínas anormalmente 
dobradas; 
As proteínas impropriamente dobradas podem 
surgir de mutações nos genes que codificam estas 
proteínas ou devido a fatores extrínsecos, como a 
lesão causada por radicais livres. O acúmulo 
excessivo dessas proteínas no RE leva a uma 
condição conhecida como estresse do RE, que 
culmina em morte apoptótica das células. 
 Atrofia quantitativa em órgãos ; 
Características Bioquímicas 
 Ativação das Caspases = refere-se à 
habilidade dessas enzimas em clivar, depois, 
os resíduos de ácido aspártico. 
 Quebra do DNA e Proteína 
 Alterações da Membrana e Reconhecimento 
pelos Fagócitos = À membrana plasmática das 
células apoptóticas se altera em vias que 
promovem o reconhecimento de células 
mortas pelos fagócitos. Uma dessas 
alterações é o movimento de alguns 
fosfolipídios (notavelmente a fosfatidilserina) 
do folheto interno para o folheto externo da 
membrana, onde são reconhecidos por um 
número de receptores nos fagócitos. 
Mecanismos da Apoptose 
Um dos fatos notáveis é que os mecanismos 
básicos da apoptose – os genes e proteínas que 
controlam o processo e a sequência de eventos – 
são conservados em todos os organismos 
multicelulares. 
 Estímulo inicial: 
 Via extrínseca (Morte iniciada por Receptor) 
 Via intrínseca (Mitocondrial) 
 Fase Efetora – ativação de caspases 
(Clivagem de proteínas do citoesqueleto e da 
matriz nuclear - rompem citoesqueleto e 
levam à destruição do núcleo) 
 Remoção de células mortas: expressão de 
fosfolipídeo ou de glicoproteínas adesivas 
reconhecidos por macrófagos/ secreção de 
fatores solúveis. 
 
Mecanismos da apoptose.As duas vias de 
apoptose diferem na sua indução e regulação, 
ambas culminando em caspases “executoras”. A 
indução da apoptose pela via mitocondrial 
envolve a ação de sensores e efetores da família 
Bcl-2, que induzem o extravasamento de 
proteínas mitocondriais. Estão também 
mostradas algumas das proteínas antiapoptóticas 
(“reguladoras”) que inibem o extravasamento das 
mitocôndrias e a ativação de caspase dependente 
do citocromo c na via mitocondrial. Na via do 
receptor de morte, a ligação dos receptores de 
morte leva à ativação direta das caspases. Os 
reguladores dos receptores de morte mediados 
pela ativação das caspases não estão mostrados. 
RE, retículo endoplasmático; TNF, fator de 
necrose tumoral. 
 
 VIA MITOCONDRIAL: 
Essa via de apoptose é o resultado do aumento 
de permeabilidade mitocondrial e liberação de 
moléculas pró-apoptóticas (indutoras de morte) 
dentro do citoplasma; 
O receptor bcl-2 mantem o canal da membrana 
da célula fechado, protegendo a saída do 
citcromo C. Uma lesão/estresse gera a ativação 
de sensores celulares que vão fazer com que os 
canais do receptor sejam abertos e ocorra a 
liberação de citocromo c que vai ativar as 
caspases que vão agir degradando o 
citoesqueleto e a membrana nuclear da célula. As 
caspases vão gerar restos de células apoptoticas 
que vão ser fagocitadas. 
 
A via intrínseca (mitocondrial) da apoptose. A, A 
viabilidade celular é mantida pela indução de 
proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2, através de 
sinais de sobrevivência. Essas proteínas mantêm 
a integridade das membranas mitocondriais e 
impedem o extravasamento das proteínas 
mitocondriais. B, Perda dos sinais de 
sobrevivência, lesão do DNA e outros insultos 
ativam sensores que se antagonizam as proteínas 
antiapoptóticas e ativam as proteínas 
próapoptóticas Bax e Bak, que formam canais na 
membrana mitocondrial. O subsequente 
extravasamento do citocromo c (e de outras 
proteínas não mostradas) causa a ativação das 
caspases e apoptose. 
 Via Extrínseca da Apoptose (Morte Iniciada por 
Receptor): 
Os receptores de morte são membros da família 
do receptor TNF que contêm um domínio 
citoplasmático envolvido nas interações proteína-
proteína, chamado de domínio de morte porque 
ele é essencial para a entrega de sinais 
apoptóticos. 
O mecanismo de apoptose induzido por esses 
receptores de morte é bem ilustrado pelo Fas, um 
receptor de morte expresso em muitos tipos 
celulares. 
O FasL é expressado nas células T que 
reconhecem antígenos próprios (e agem 
eliminando os linfócitos autorreativos) e alguns 
linfócitos T citotóxicos (que eliminam células 
tumorais e infectadas por vírus). Quando o FasL 
se liga ao Fas, três ou mais moléculas de Fas se 
reúnem e seus domínios de morte 
citoplasmáticos formam um sítio de ligação para 
uma proteína adaptadora que também contém 
um domínio de morte e é denominada FADD. . A 
FADD, que é aderida aos receptores de morte, 
por sua vez, liga-se a uma forma inativa da 
caspase-8 (e em humanos, caspase-10) 
novamente através de um domínio de morte. 
Múltiplas moléculas de pró-caspase-8 são então 
trazidas para a proximidade e se clivam entre si 
para gerar caspase-8 ativa. A enzima então inicia 
a cascata de ativação de caspases através de 
clivagem, ativando, desse modo, outras pró-
caspases; as enzimas ativasmedeiam a fase de 
execução da apoptose. Essa via de apoptose pode 
ser iniciada por uma proteína chamada FLIP, que 
se liga à prócaspase 8, mas que não pode clivar e 
ativar a caspase porque é desprovida de domínio 
protease 
Características Morfológicas 
 Célula encolhe e se deforma: A célula é 
menor em tamanho; o citoplasma é denso, e 
as organelas, embora relativamente normais, 
estão mais compactadas; 
 Cromatina nuclear se condensa na periferia 
(núcleo se fragmenta): A cromatina se agrega 
perifericamente, sob a membrana nuclear, 
em massas densas de várias formas e 
tamanhos. O núcleo pode romper-se, 
produzindo dois ou mais fragmentos; 
 Organelas na periferia; 
 Membrana celular forma projeções laterais; 
 Célula se fragmenta - corpos apoptóticos: A 
célula apoptótica primeiramente mostra 
bolhas superficiais extensas, sofrendo então 
fragmentação em corpos apoptóticos 
envoltos por membrana compostos de 
citoplasma e organelas estreitamente 
acondicionadas, com ou sem fragmentos 
nucleares; 
 Fagocitose: Os corpos apoptóticos são 
rapidamente ingeridos pelos fagócitos e 
degradados pelas enzimas lisossômicas dos 
fagócitos.