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Tratamento para Diabetes Melito Tipo 1 e 2 INTRODUÇÃO Em pacientes diabéticos, o controle glicêmico deve ser individualizado de acordo com a situação clínica. Glicemia de jejum: 70-99 mg/dL. HbA1C: < 5,7%. Hiperglicemia → liberação descontrolada de glicose pelo fígado associada a uma redução na captação de glicose pelo músculo esquelético, com diminuição da síntese de glicogênio. Insulina (principal hormônio controlador do metabolismo intermediário) → liberada das células beta do pâncreas em baixa taxa no estado basal e em uma taxa estimada muito mais alta em resposta a uma variedade de estímulos, em particular a glicose. · Estimulantes: outros açúcares (ex: manose), aminoácidos (particularmente aminoácidos gliconeogênicos, ex: leucina, arginina), hormônios como o polipeptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), glucagon, colecistocinina, altas concentrações de ácidos graxos e atividade simpática β-adrenérgica. O fígado e os rins são os dois principais órgãos que removem a insulina da circulação. A meia-vida da insulina circulante é de 3 a 5 minutos. · Sinais inibitórios: hormônios, inclusive a própria insulina e leptina, atividade simpática α-adrenérgica, elevação crônica da glicose e baixas concentrações de ácidos graxos. DIABETES MELITO 1 → Conhecido como diabetes melito insulinodependente (DMID) ou diabetes de início juvenil (onde há uma insuficiência absoluta de insulina). Há destruição das células Beta imunomediadas. Pacientes: apresentam insulinopenia → propensos a evoluírem para a cetoacidose diabética (CAD). Há aumento dos corpos cetônicos, acidose metabólica, hiperglicemia e distúrbios hidroeletrolíticos e há um subsequente aumento de substâncias contrarreguladoras, como catecolaminas, glucagon, cortisol e hormônio do crescimento. INSULINOTERAPIA Utilização de insulinas de fonte animal. Técnicas de DNA recombinantes: produz insulina igual a humana em conformação as suas cadeias e produzem insulinas análogas (algumas cadeias de aa serão substituídas para melhorar o tempo de ação). Insulina sérica fisiológica média de 24 horas e níveis de glicose plasmática em indivíduos não diabéticos. O início da resposta da insulina é imediato a elevação dos níveis de glicose → nível basal depois é baixo e a duração do efeito da insulina também. Quando a insulina é absorvida, tem uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 10 minutos. É inativada enzimaticamente no fígado, rim e urina. Insulina: hormônio polipeptídico antidiabético. · Contraindicações: hipoglicemia, hipersensibilidade à insulina humana ou excipientes da fórmula. · Precauções: a dosagem inadequada ou descontinuação do tratamento com insulina pode levar a hiperglicemia evoluindo até cetoacidose diabética. · Gravidez e lactação → não há restrições, mas é fundamental fazer o controle e ajuste das doses. Quando tratar paciente com DM 1 → imediatamente após o diagnóstico para prevenir a descompensação metabólica e a cetoacidose diabética. Há diferentes formulações de insulina que variam em relação ao tempo de pico de efeito e a duração da ação. Há 2 modificações de moléculas de insulina em áreas diferentes: molécula com início de ação mais rápido para cobrir a hora das refeições e a outra são as formulações de ação prolongada. Estratégia da reposição → mimetizar secreção fisiológica. Necessidades diárias no DM1: 0,4U/kg/dia a 1U/kg/dia. No tratamento: · 50% da secreção como componente basal, ao longo de todo o dia → insulinas basais múltiplas doses (MDI) ou infusão contínua (SICI); · 50% restantes como componente prandial em resposta às refeições → preferencialmente análogos de rápida ou ultrarrápida ação, com MDI ou SICI. Há quatro tipos principais de insulina injetável: Ação rápida, com início muito rápido e curta duração; Ação curta, com rápido início de ação; Ação intermediária; Ação longa, com início lento. Associações de insulinas humanas pré-misturadas: Vantagem: menor número de injeções diárias; Desvantagem: mais difícil ajustar os componentes individuais do regime de insulina. São aplicadas antes das refeições, no geral. Como é um peptídeo → se eu tomo por via oral, há degradação pelo TGI, então a via usada é a subcutânea. Emergência hiperglicêmica → insulina regular injetada via IV. Insulinização basal: · Análogos de insulina de ação longa → glargina U100 → em comparação com a insulina NPH possuem menor variabilidade glicêmica e menor incidência de hipoglicemia noturna. · Análogos de ação ultra longa → glargina u300/degludeca → usar quando houver risco aumentado para hipoglicemia, pois está associado a uma menor incidência desse efeito. Insulinização prandial (bolus): · Pré-refeição → menores excursões glicêmicas pós-prandiais em comparação com a aplicação no momento ou depois. · A comparação direta entre os análogos de ação rápida não evidenciou diferenças. · Incerteza em relação à ingestão alimentar e necessidade de flexibilização de horário, as insulinas ultra rápidas. MECANISMO DE AÇÃO Absorção facilitada da glicose, após a ligação da insulina aos receptores para insulina nos músculos e nas células gordurosas e da simultânea inibição da produção de glicose pelo fígado. Insulina liga-se a um receptor específico presente na superfície de suas células-alvo. Esse receptor é um grande complexo glicoproteico transmembrana pertencentes à família dos receptores tipo 3 acoplados à tirosinoquinase e consiste em duas subunidades alfa e duas subunidades beta. Os receptores ocupados se agrupam e internalizam em vesículas → modulação negativa da via. A insulina internalizada é degradada e os receptores são reciclados e retornam para a membrana. Mecanismos de transdução de sinais que associam a ligação do receptor aos efeitos da insulina são complexos. Autofosforilação do receptor é o primeiro passo da transdução e ocorre em consequência da dimerização, o que possibilita que cada receptor fosforile outro. Proteínas tipo substrato do receptor da insulina (IRS) sofrem fosforilação da tirosina. IRS-1 deficientes são hiporresponsivos ao hormônio mas não se tornam diabéticos devido à compensação das células beta pancreáticas ao produzir insulina. ISR-2 deficientes não conseguem compensar e desenvolvem diabetes. EFEITOS ADVERSOS Hipoglicemia → suor frio, nervosismo ou tremor, ansiedade, cansaço ou fraqueza incomum, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome excessiva, alteração temporária da visão, dor de cabeça, náusea e palpitações. Reações colaterais: edema de extremidades, reações de hipersensibilidade local ou generalizada, lipodistrofia pode ocorrer no local de aplicação das injeções - aplicação frequente nos mesmo locais. MATERIAL NECESSÁRIO Agulhas: a aplicação com agulhas mais curtas está especialmente recomendada para crianças e adolescentes, além de adultos com IMC < 25 kg/m2. Canetas e seringas. DIABETES MELITO 2 Diabetes melito não insulinodependente ou diabetes de início no adulto, em que há uma insuficiência relativa de secreção de insulina associada a uma sensibilidade reduzida à sua ação (resistência). Relacionada com a obesidade: · Hipótese da inflamação: Obesidade → inflamação crônica (macrófagos infiltrados no tecido adiposo) exercem alterações patológicas nos tecidos sensíveis à insulina e células beta. CLASSES DE FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAMENTO · Agentes que aumentam secreção de insulina (secretagogos) → sulfonilureias (primeira e segunda geração) e glinidas; · Agentes que aumentam a secreção de insulina dependente de glicose e que diminuem a secreção de glucagon → inibidores da DPP4 e análogos do GLP1; · Agentes que não aumentam a secreção de insulina → biguanida (metformina), inibidores da alfa glicosidase e tiazolidinediona/glitazonas. · Agentes que promovem glicosúria → inibidores da SGT2. Quanto maior a hemoglobina glicada → tratamento mais extenso. AGENTES QUE NÃO AUMENTAM A SECREÇÃO DE INSULINA Biguanida Metformina: glifage e glifage XR. Euglicêmico. Mecanismo de Ação: Diminuição da produçãode glicose hepática através da ativação da proteinoquinase ativada por AMP (AMPK). Inibe quebra de ácidos graxos usados para produzir glicose. Metformina inibe o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial → aumento de AMP → ativa AMPK → a ativação de AMPK no duodeno desencadeia a liberação de GLP-1 → estimula a rede vagal intestino-cérebro-fígado que regula a produção de glicose hepática. A administração crônica de metformina altera a recirculação dos ácidos biliares e a composição do microbioma intestinal → secreção aumentada de GLP-1 nos pacientes diabéticos. Ações: Redução da gliconeogênese, aumento da captação da glicose e utilização no músculo esquelético, redução da absorção de carboidratos pelo intestino, aumento da oxidação de ácidos graxos, redução de LDL e VLDL. Farmacocinética: Administrado V.O, doses divididas com as refeições, ou como uma formulação de liberação prolongada (Glifage XR ®) que geralmente é administrada uma vez ao dia com a refeição da noite. Não se liga a proteínas séricas e não sofre biotransformação → liberada de maneira inalterada na urina. Meia vida: 1,5 a 3h. Excreção 100% renal. Efeitos adversos: acidose lática (rara, mas pode ser fatal → não deve ser administrada em pacientes portadores de doença renal ou hepática, doença pulmonar hipóxica ou choque → possuem redução da taxa de eliminação do fármaco ou menor oxigenação tecidual), TGI (diarreia, náusea, vômitos, inchaço abdominal, flatulência, redução do apetite), deficiência de vitamina B12 (uso a longo prazo). Uso “off label” em obesos com DM1 adjuvante à insulina para reduzir o peso e controlar os níveis de HbA1C. É a primeira linha de tratamento para pacientes pré-diabéticos: glicemia em jejum que passa de 110 mg/dL, síndrome metabólica com hipertensão, história de diabetes gestacional, IMC > 35 kg/m2 e idade menor de 60 anos → considerar METFORMINA. Pacientes em uso de metformina apresentam risco aumentado para deficiência de Vitamina B12, devendo suas dosagens serem avaliadas periodicamente e tratadas, se necessário. Contra-indicações IMPORTANTES: Doença renal (acúmulo de metformina), infecção grave, disfunção cardiopulmonar crônica (insuficiência cardíaca congestiva, enfisema) - condições que predispõem os pacientes à anóxia tecidual, o que aumenta o risco de acidose lática. Inibidores da alfa glicosidase Arcabose, voglibose e miglitol. Usado em pacientes suscetíveis à hipoglicemia ou acidose lática - intolerantes à sulfonilureias e biguanida. Mecanismo de ação: Reduzem hiperglicemia pós-prandial inibindo irreversivelmente (inibição competitiva) as enzimas alfa-glicosidases que hidrolisam carboidratos. Farmacocinética: Acarbose: pouco absorvida, biotransformada por bactérias intestinais, metabólitos são absorvidos e excretados na urina; Miglitol: muito bem absorvido, mas não tem efeitos sistêmicos. É excretado inalterado pelos rins. Efeitos adversos: TGI → flatulência - 78% → degradação de carboidratos não digeridos pelas bactérias no cólon. Tiazolidinedionas Bem controversos e em desuso → danos hepáticos severos. Sensibilizadores à insulina: pioglitazona e rosiglitazona. Mecanismo de ação: Agonistas do receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR), um receptor hormonal nuclear. Ativação desse receptor → transcrição de genes responsivos à insulina no tecido adiposo, no fígado (reduz gliconeogênese) e no músculo esquelético. Farmacocinética: Boa absorção VO; Ligam-se à albumina sérica e sofrem biotransformação por CYP450; Metabólitos são inativos; Pioglitazona é excretada na bile e eliminada com as fezes; Rosiglitazona: excretada na urina. Outros: Não é necessário ajuste de dosagem na insuficiência renal; Estes fármacos devem ser evitados em lactantes; Retenção de líquido x insuficiência cardíaca; Aumentam o risco de osteoporose → é um estimulador da ativação e diferenciação dos osteoclastos. AGENTES QUE AUMENTAM A SECREÇÃO DE INSULINA DEPENDENTE DE GLICOSE E QUE DIMINUEM A SECREÇÃO DE GLUCAGON Extremamente modernos. São utilizados no emagrecimento “off label”. Análogos do GLP1 → agonistas de receptor GLP-1 resistentes à ação da DDP 4, que degradaria as incretinas. Byetta - Curta duração: efeito inibitório sobre o esvaziamento gástrico, reduzindo a glicose pós-prandial. Bydureon - Longa duração (desenvolvimento de tolerância do tônus simpático): reduz glicemia de jejum aumentando a liberação de insulina e reduzindo glucagon. Farmacocinética: Byetta: via S.C., 60 minutos antes da refeição, com pico de concentração em 2 horas, ação por 10h. Indicação: DM2 com exacerbada hiperglicemia pós-prandial e para administração com terapia de insulina basal. Supressão de apetite. Bydureon: via S.C., liberação lenta, dose semanal. Indicação: DM2 com hiperglicemia em jejum. Supressão de apetite. Depuração renal, com necessidade de ajuste da dose se a depuração da creatinina for menor que 30 ml/min. Não devem ser usados como substitutos da insulina basal, pois isso pode resultar em piora dos níveis glicêmicos. Inibidores da DDP4 - gliptinas Hipoglicemiante oral. Mecanismo de ação: Inibem competitivamente a protease dipeptidil dipeptidase (DDP4) - degradariam as incretinas, desse modo, diminuem a glicose no sangue ao potenciar incretinas endógenas (GLP1 e GIP), que estimulam a secreção de insulina. O prolongamento da atividade dos hormônios incretina aumenta a liberação de insulina em resposta às refeições e a redução na secreção de glucagon. Farmacocinética: Administradas uma vez ao dia. Bem absorvidos VO mesmo com alimentos; Biotransformação hepática - CYP; Excreção renal. Alogliptina, saxagliptina e sitagliptina: excretadas inalteradas na urina; Linagliptina: eliminação enteroepática - não há necessidade de ajuste de dosagem na disfunção renal. Efeitos adversos: Nasofaringite, cefaleia, pancreatite; Inibidores potentes da CYP3A4/g, como ritonavir, atazanavir, itraconazol e claritromicina → podem aumentar a concentração de saxagliptina. Potenciadores tumorais. Vantagens: Pode ser usado em combinação com outros hipoglicemiantes (metformina, tiazolidinadionas e inulina); Baixo risco de hipoglicemia pois não atua no jejum; Pode ser usado em pacientes com dano hepático. AGENTES QUE PROMOVEM A GLICOSÚRIA Inibidores de SGLT2 → Cotransportadores de sódio e glicose (SGLT): são proteínas de membrana para transporte na borda em escova do túbulo proximal. Mecanismo de ação: Inibição seletiva do SGLT, reduzindo a reabsorção de glicose no túbulo proximal e aumentando a excreção de glicose (diurese osmótica). Melhoram a glicemia sem afetar a liberação de insulina, sem risco de hipoglicemia. Diminui a reabsorção do sódio e causa diurese osmótica. FÁRMACOS: Canagliflozina (Invokana®), Dapagliflozina (Farxiga®) e Empagliflozina (Jardiance®). Farmacocinética: V.O uma vez ao dia, de manhã. Canagliflozina: antes da primeira refeição do dia. Biotransformados por glicuronidação a metabólitos inativos. Via primária de excreção: fezes, cerca de um terço é eliminado por via renal. Efeitos adversos: · Infecções fúngicas genitais em mulheres (p. ex., candidíase vulvovaginal), infecções do trato urinário em homens e mulheres → o aumento da glicose nessa região devido à glicosúria estimula fermentação bacteriana e favorece cultura. · Hipotensão: pacientes idosos ou sob tratamento com diuréticos. · Reabsorção óssea aumentada. Outros efeitos benéficos: · Perda de peso. · Redução da PA: diurese e depleção de volume, inibição do sistema renina-angiotensina → há uma modulação. · Lipídios: modesto aumento do HDL e redução do LDL. · Benefícios cardiovasculares: pacientes com DM2 + ateromatose = redução da mortalidade cardiovascular. AGENTES QUE AUMENTAM A SECREÇÃO DE INSULINA Secretagogos. Sulfonilureias Liberação de insulina das células beta do pâncreas. De segunda geração são mais usadas e possuem maior potência: Glibenclamida: na insuficiência renal há aumento da duração de ação e aumenta significativamente o risco de hipoglicemia, pouco atravessa a placenta e pode ser uma alternativa àinsulina em gestantes. Glipizida e glimepirida: seguras na presença de insuficiência renal e em pacientes idosos. Mecanismo de ação: Principal mecanismo de ação → estimulação da liberação de insulina das células β do pâncreas. As sulfonilureias bloqueiam canais de K+ sensíveis ao ATP, resultando em despolarização, influxo de Ca2+ e exocitose de insulina. Além disso, as sulfonilureias podem diminuir a produção de glicose pelo fígado e aumentar a sensibilidade periférica à insulina. Farmacocinética: Via oral, as sulfonilureias ligam-se às proteínas séricas, são biotransformadas pelo fígado e excretadas pelo fígado e pelos rins. A duração de ação varia de 12 a 24 horas. Efeitos adversos: Aumento de massa corporal, hiperinsulinemia e hipoglicemia. Uso com cautela na insuficiência hepática ou renal, pois seu acúmulo pode causar hipoglicemia. Insuficiência renal é um problema particular da glibenclamida, pois ela pode aumentar a duração de ação e aumentar significativamente o risco de hipoglicemia. Glipizida ou glimepirida são opções mais seguras na presença de disfunção renal e em pacientes idosos. A glibenclamida pouco atravessa a placenta e pode ser uma alternativa à insulina em gestantes. Glinidas Não sulfonilureias. São menos potentes que as sulfonilureias e possuem rápidos início e fim de ação → curta duração do efeito e baixo risco de hipoglicemia. Repaglinida (2h a 6h) e nateglinida (2h a 4h). São eficazes na liberação precoce de insulina que ocorre depois da refeição e, assim, são classificadas como reguladores glicêmicos pós-prandiais. Não associar com sulfonilureias → maior risco de hipoglicemia. Tomadas antes da refeição e são bem absorvidas VO. Biotransformada no fígado e excretada na bile.
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