Diabetes Melito 1 e 2

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Tratamento para Diabetes Melito Tipo 1 e 2
	INTRODUÇÃO
Em pacientes diabéticos, o controle glicêmico deve ser individualizado de acordo com a situação clínica.
Glicemia de jejum: 70-99 mg/dL.
HbA1C: < 5,7%.
Hiperglicemia → liberação descontrolada de glicose pelo fígado associada a uma redução na captação de glicose pelo músculo esquelético, com diminuição da síntese de glicogênio. 
Insulina (principal hormônio controlador do metabolismo intermediário) → liberada das células beta do pâncreas em baixa taxa no estado basal e em uma taxa estimada muito mais alta em resposta a uma variedade de estímulos, em particular a glicose. 
· Estimulantes: outros açúcares (ex: manose), aminoácidos (particularmente aminoácidos gliconeogênicos, ex: leucina, arginina), hormônios como o polipeptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), glucagon, colecistocinina, altas concentrações de ácidos graxos e atividade simpática β-adrenérgica.
O fígado e os rins são os dois principais órgãos que removem a insulina da circulação. 
A meia-vida da insulina circulante é de 3 a 5 minutos.
· Sinais inibitórios: hormônios, inclusive a própria insulina e leptina, atividade simpática α-adrenérgica, elevação crônica da glicose e baixas concentrações de ácidos graxos. 
	DIABETES MELITO 1
→ Conhecido como diabetes melito insulinodependente (DMID) ou diabetes de início juvenil (onde há uma insuficiência absoluta de insulina).
Há destruição das células Beta imunomediadas.
Pacientes: apresentam insulinopenia → propensos a evoluírem para a cetoacidose diabética (CAD).
Há aumento dos corpos cetônicos, acidose metabólica, hiperglicemia e distúrbios hidroeletrolíticos e há um subsequente aumento de substâncias contrarreguladoras, como catecolaminas, glucagon, cortisol e hormônio do crescimento.
INSULINOTERAPIA
Utilização de insulinas de fonte animal.
Técnicas de DNA recombinantes: produz insulina igual a humana em conformação as suas cadeias e produzem insulinas análogas (algumas cadeias de aa serão substituídas para melhorar o tempo de ação).
Insulina sérica fisiológica média de 24 horas e níveis de glicose plasmática em indivíduos não diabéticos. 
O início da resposta da insulina é imediato a elevação dos níveis de glicose → nível basal depois é baixo e a duração do efeito da insulina também.
Quando a insulina é absorvida, tem uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 10 minutos. É inativada enzimaticamente no fígado, rim e urina.
Insulina: hormônio polipeptídico antidiabético.
· Contraindicações: hipoglicemia, hipersensibilidade à insulina humana ou excipientes da fórmula.
· Precauções: a dosagem inadequada ou descontinuação do tratamento com insulina pode levar a hiperglicemia evoluindo até cetoacidose diabética. 
· Gravidez e lactação → não há restrições, mas é fundamental fazer o controle e ajuste das doses.
Quando tratar paciente com DM 1 → imediatamente após o diagnóstico para prevenir a descompensação metabólica e a cetoacidose diabética. 
Há diferentes formulações de insulina que variam em relação ao tempo de pico de efeito e a duração da ação. Há 2 modificações de moléculas de insulina em áreas diferentes: molécula com início de ação mais rápido para cobrir a hora das refeições e a outra são as formulações de ação prolongada.
Estratégia da reposição → mimetizar secreção fisiológica.
Necessidades diárias no DM1: 0,4U/kg/dia a 1U/kg/dia.
No tratamento:
· 50% da secreção como componente basal, ao longo de todo o dia → insulinas basais múltiplas doses (MDI) ou infusão contínua (SICI);
· 50% restantes como componente prandial em resposta às refeições → preferencialmente análogos de rápida ou ultrarrápida ação, com MDI ou SICI. 
	Há quatro tipos principais de insulina injetável: 
Ação rápida, com início muito rápido e curta duração; 
Ação curta, com rápido início de ação;
Ação intermediária;
Ação longa, com início lento.
Associações de insulinas humanas pré-misturadas: 
Vantagem: menor número de injeções diárias;
Desvantagem: mais difícil ajustar os componentes individuais do regime de insulina.
São aplicadas antes das refeições, no geral.
Como é um peptídeo → se eu tomo por via oral, há degradação pelo TGI, então a via usada é a subcutânea.
Emergência hiperglicêmica → insulina regular injetada via IV.
Insulinização basal:
· Análogos de insulina de ação longa → glargina U100 → em comparação com a insulina NPH possuem menor variabilidade glicêmica e menor incidência de hipoglicemia noturna.
· Análogos de ação ultra longa → glargina u300/degludeca → usar quando houver risco aumentado para hipoglicemia, pois está associado a uma menor incidência desse efeito. 
Insulinização prandial (bolus):
· Pré-refeição → menores excursões glicêmicas pós-prandiais em comparação com a aplicação no momento ou depois.
· A comparação direta entre os análogos de ação rápida não evidenciou diferenças.
· Incerteza em relação à ingestão alimentar e necessidade de flexibilização de horário, as insulinas ultra rápidas. 
MECANISMO DE AÇÃO
Absorção facilitada da glicose, após a ligação da insulina aos receptores para insulina nos músculos e nas células gordurosas e da simultânea inibição da produção de glicose pelo fígado.
Insulina liga-se a um receptor específico presente na superfície de suas células-alvo. Esse receptor é um grande complexo glicoproteico transmembrana pertencentes à família dos receptores tipo 3 acoplados à tirosinoquinase e consiste em duas subunidades alfa e duas subunidades beta. Os receptores ocupados se agrupam e internalizam em vesículas → modulação negativa da via. A insulina internalizada é degradada e os receptores são reciclados e retornam para a membrana. Mecanismos de transdução de sinais que associam a ligação do receptor aos efeitos da insulina são complexos. Autofosforilação do receptor é o primeiro passo da transdução e ocorre em consequência da dimerização, o que possibilita que cada receptor fosforile outro. 
Proteínas tipo substrato do receptor da insulina (IRS) sofrem fosforilação da tirosina. 
IRS-1 deficientes são hiporresponsivos ao hormônio mas não se tornam diabéticos devido à compensação das células beta pancreáticas ao produzir insulina.
ISR-2 deficientes não conseguem compensar e desenvolvem diabetes. 
EFEITOS ADVERSOS
Hipoglicemia → suor frio, nervosismo ou tremor, ansiedade, cansaço ou fraqueza incomum, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome excessiva, alteração temporária da visão, dor de cabeça, náusea e palpitações.
Reações colaterais: edema de extremidades, reações de hipersensibilidade local ou generalizada, lipodistrofia pode ocorrer no local de aplicação das injeções - aplicação frequente nos mesmo locais. 
MATERIAL NECESSÁRIO
Agulhas: a aplicação com agulhas mais curtas está especialmente recomendada para crianças e adolescentes, além de adultos com IMC < 25 kg/m2.
Canetas e seringas.
	DIABETES MELITO 2
Diabetes melito não insulinodependente ou diabetes de início no adulto, em que há uma insuficiência relativa de secreção de insulina associada a uma sensibilidade reduzida à sua ação (resistência). 
Relacionada com a obesidade: 
· Hipótese da inflamação:
Obesidade → inflamação crônica (macrófagos infiltrados no tecido adiposo) exercem alterações patológicas nos tecidos sensíveis à insulina e células beta.
CLASSES DE FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAMENTO
· Agentes que aumentam secreção de insulina (secretagogos) → sulfonilureias (primeira e segunda geração) e glinidas;
· Agentes que aumentam a secreção de insulina dependente de glicose e que diminuem a secreção de glucagon → inibidores da DPP4 e análogos do GLP1;
· Agentes que não aumentam a secreção de insulina → biguanida (metformina), inibidores da alfa glicosidase e tiazolidinediona/glitazonas.
· Agentes que promovem glicosúria → inibidores da SGT2.
Quanto maior a hemoglobina glicada → tratamento mais extenso.
AGENTES QUE NÃO AUMENTAM A SECREÇÃO DE INSULINA
Biguanida
Metformina: glifage e glifage XR.
Euglicêmico.
Mecanismo de Ação:
Diminuição da produçãode glicose hepática através da ativação da proteinoquinase ativada por AMP (AMPK). Inibe quebra de ácidos graxos usados ​​para produzir glicose.
Metformina inibe o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial → aumento de AMP → ativa AMPK → a ativação de AMPK no duodeno desencadeia a liberação de GLP-1 → estimula a rede vagal intestino-cérebro-fígado que regula a produção de glicose hepática. 
A administração crônica de metformina altera a recirculação dos ácidos biliares e a composição do microbioma intestinal → secreção aumentada de GLP-1 nos pacientes diabéticos. 
Ações:
Redução da gliconeogênese, aumento da captação da glicose e utilização no músculo esquelético, redução da absorção de carboidratos pelo intestino, aumento da oxidação de ácidos graxos, redução de LDL e VLDL. 
Farmacocinética:
Administrado V.O, doses divididas com as refeições, ou como uma formulação de liberação prolongada (Glifage XR ®) que geralmente é administrada uma vez ao dia com a refeição da noite.
Não se liga a proteínas séricas e não sofre biotransformação → liberada de maneira inalterada na urina.
Meia vida: 1,5 a 3h.
Excreção 100% renal. 
Efeitos adversos: acidose lática (rara, mas pode ser fatal → não deve ser administrada em pacientes portadores de doença renal ou hepática, doença pulmonar hipóxica ou choque → possuem redução da taxa de eliminação do fármaco ou menor oxigenação tecidual), TGI (diarreia, náusea, vômitos, inchaço abdominal, flatulência, redução do apetite), deficiência de vitamina B12 (uso a longo prazo).
Uso “off label” em obesos com DM1 adjuvante à insulina para reduzir o peso e controlar os níveis de HbA1C.
É a primeira linha de tratamento para pacientes pré-diabéticos: glicemia em jejum que passa de 110 mg/dL, síndrome metabólica com hipertensão, história de diabetes gestacional, IMC > 35 kg/m2 e idade menor de 60 anos → considerar METFORMINA.
Pacientes em uso de metformina apresentam risco aumentado para deficiência de Vitamina B12, devendo suas dosagens serem avaliadas periodicamente e tratadas, se necessário.
Contra-indicações IMPORTANTES:
Doença renal (acúmulo de metformina), infecção grave, disfunção cardiopulmonar crônica (insuficiência cardíaca congestiva, enfisema) - condições que predispõem os pacientes à anóxia tecidual, o que aumenta o risco de acidose lática.
Inibidores da alfa glicosidase
Arcabose, voglibose e miglitol.
Usado em pacientes suscetíveis à hipoglicemia ou acidose lática - intolerantes à sulfonilureias e biguanida.
Mecanismo de ação:
Reduzem hiperglicemia pós-prandial inibindo irreversivelmente (inibição competitiva) as enzimas alfa-glicosidases que hidrolisam carboidratos. 
Farmacocinética:
Acarbose: pouco absorvida, biotransformada por bactérias intestinais, metabólitos são absorvidos e excretados na urina;
Miglitol: muito bem absorvido, mas não tem efeitos sistêmicos. É excretado inalterado pelos rins. 
Efeitos adversos:
TGI → flatulência - 78% → degradação de carboidratos não digeridos pelas bactérias no cólon. 
Tiazolidinedionas
Bem controversos e em desuso → danos hepáticos severos.
Sensibilizadores à insulina: pioglitazona e rosiglitazona.
Mecanismo de ação:
Agonistas do receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR), um receptor hormonal nuclear.
Ativação desse receptor → transcrição de genes responsivos à insulina no tecido adiposo, no fígado (reduz gliconeogênese) e no músculo esquelético.
Farmacocinética:
Boa absorção VO;
Ligam-se à albumina sérica e sofrem biotransformação por CYP450;
Metabólitos são inativos;
Pioglitazona é excretada na bile e eliminada com as fezes;
Rosiglitazona: excretada na urina.
Outros:
Não é necessário ajuste de dosagem na insuficiência renal;
Estes fármacos devem ser evitados em lactantes;
Retenção de líquido x insuficiência cardíaca;
Aumentam o risco de osteoporose → é um estimulador da ativação e diferenciação dos osteoclastos.
AGENTES QUE AUMENTAM A SECREÇÃO DE INSULINA DEPENDENTE DE GLICOSE E QUE DIMINUEM A SECREÇÃO DE GLUCAGON
Extremamente modernos. 
São utilizados no emagrecimento “off label”.
Análogos do GLP1 → agonistas de receptor GLP-1 resistentes à ação da DDP 4, que degradaria as incretinas.
Byetta - Curta duração: efeito inibitório sobre o esvaziamento gástrico, reduzindo a glicose pós-prandial. 
Bydureon - Longa duração (desenvolvimento de tolerância do tônus simpático): reduz glicemia de jejum aumentando a liberação de insulina e reduzindo glucagon. 
Farmacocinética:
Byetta: via S.C., 60 minutos antes da refeição, com pico de concentração em 2 horas, ação por 10h. Indicação: DM2 com exacerbada hiperglicemia pós-prandial e para administração com terapia de insulina basal. Supressão de apetite.
Bydureon: via S.C., liberação lenta, dose semanal. Indicação: DM2 com hiperglicemia em jejum. Supressão de apetite.
Depuração renal, com necessidade de ajuste da dose se a depuração da creatinina for menor que 30 ml/min.
Não devem ser usados ​​como substitutos da insulina basal, pois isso pode resultar em piora dos níveis glicêmicos.
Inibidores da DDP4 - gliptinas
Hipoglicemiante oral.
Mecanismo de ação:
Inibem competitivamente a protease dipeptidil dipeptidase (DDP4) - degradariam as incretinas, desse modo, diminuem a glicose no sangue ao potenciar incretinas endógenas (GLP1 e GIP), que estimulam a secreção de insulina.
O prolongamento da atividade dos hormônios incretina aumenta a liberação de insulina em resposta às refeições e a redução na secreção de glucagon. 
Farmacocinética:
Administradas uma vez ao dia.
Bem absorvidos VO mesmo com alimentos;
Biotransformação hepática - CYP;
Excreção renal.
Alogliptina, saxagliptina e sitagliptina: excretadas inalteradas na urina;
Linagliptina: eliminação enteroepática - não há necessidade de ajuste de dosagem na disfunção renal.
Efeitos adversos:
Nasofaringite, cefaleia, pancreatite;
Inibidores potentes da CYP3A4/g, como ritonavir, atazanavir, itraconazol e claritromicina → podem aumentar a concentração de saxagliptina.
Potenciadores tumorais.
Vantagens:
Pode ser usado em combinação com outros hipoglicemiantes (metformina, tiazolidinadionas e inulina);
Baixo risco de hipoglicemia pois não atua no jejum;
Pode ser usado em pacientes com dano hepático. 
AGENTES QUE PROMOVEM A GLICOSÚRIA
Inibidores de SGLT2 → Cotransportadores de sódio e glicose (SGLT): são proteínas de membrana para transporte na borda em escova do túbulo proximal.
Mecanismo de ação: 
Inibição seletiva do SGLT, reduzindo a reabsorção de glicose no túbulo proximal e aumentando a excreção de glicose (diurese osmótica). 
Melhoram a glicemia sem afetar a liberação de insulina, sem risco de hipoglicemia. 
Diminui a reabsorção do sódio e causa diurese osmótica.
FÁRMACOS: Canagliflozina (Invokana®), Dapagliflozina (Farxiga®) e Empagliflozina (Jardiance®).
Farmacocinética:
V.O uma vez ao dia, de manhã. Canagliflozina: antes da primeira refeição do dia. 
Biotransformados por glicuronidação a metabólitos inativos. 
Via primária de excreção: fezes, cerca de um terço é eliminado por via renal. 
Efeitos adversos:
· Infecções fúngicas genitais em mulheres (p. ex., candidíase vulvovaginal), infecções do trato urinário em homens e mulheres → o aumento da glicose nessa região devido à glicosúria estimula fermentação bacteriana e favorece cultura.
· Hipotensão: pacientes idosos ou sob tratamento com diuréticos. 
· Reabsorção óssea aumentada.
Outros efeitos benéficos:
· Perda de peso.
· Redução da PA: diurese e depleção de volume, inibição do sistema renina-angiotensina → há uma modulação.
· Lipídios: modesto aumento do HDL e redução do LDL. 
· Benefícios cardiovasculares: pacientes com DM2 + ateromatose = redução da mortalidade cardiovascular. 
AGENTES QUE AUMENTAM A SECREÇÃO DE INSULINA 
Secretagogos.
Sulfonilureias
Liberação de insulina das células beta do pâncreas.
De segunda geração são mais usadas e possuem maior potência:
Glibenclamida: na insuficiência renal há aumento da duração de ação e aumenta significativamente o risco de hipoglicemia, pouco atravessa a placenta e pode ser uma alternativa àinsulina em gestantes.
Glipizida e glimepirida: seguras na presença de insuficiência renal e em pacientes idosos.
Mecanismo de ação:
Principal mecanismo de ação → estimulação da liberação de insulina das células β do pâncreas. As sulfonilureias bloqueiam canais de K+ sensíveis ao ATP, resultando em despolarização, influxo de Ca2+ e exocitose de insulina. Além disso, as sulfonilureias podem diminuir a produção de glicose pelo fígado e aumentar a sensibilidade periférica à insulina. 
Farmacocinética:
Via oral, as sulfonilureias ligam-se às proteínas séricas, são biotransformadas pelo fígado e excretadas pelo fígado e pelos rins. 
A duração de ação varia de 12 a 24 horas. 
Efeitos adversos: 
Aumento de massa corporal, hiperinsulinemia e hipoglicemia.
Uso com cautela na insuficiência hepática ou renal, pois seu acúmulo pode causar hipoglicemia. Insuficiência renal é um problema particular da glibenclamida, pois ela pode aumentar a duração de ação e aumentar significativamente o risco de hipoglicemia. Glipizida ou glimepirida são opções mais seguras na presença de disfunção renal e em pacientes idosos. A glibenclamida pouco atravessa a placenta e pode ser uma alternativa à insulina em gestantes. 
Glinidas 
Não sulfonilureias.
São menos potentes que as sulfonilureias e possuem rápidos início e fim de ação → curta duração do efeito e baixo risco de hipoglicemia. 
Repaglinida (2h a 6h) e nateglinida (2h a 4h).
São eficazes na liberação precoce de insulina que ocorre depois da refeição e, assim, são classificadas como reguladores glicêmicos pós-prandiais.
Não associar com sulfonilureias → maior risco de hipoglicemia.
Tomadas antes da refeição e são bem absorvidas VO. 
Biotransformada no fígado e excretada na bile.