3 Acumulos intracelulares, autofagia e calcificação

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Patologia Médica 1. 
Letícia – ATM 26. 
 
Autofagia, acúmulos intracelulares, 
calcificação patológica e envelhecimento 
celular. 
 
AUTOFAGIA: 
 Autofagia não é um tipo de morte celular, e sim uma 
forma da célula sobreviver a ambientes inadequados. 
 Corresponde à digestão lisossômica dos próprios 
componentes da célula. 
 Mecanismo de sobrevivência em períodos de privação 
de nutrientes, de tal modo que a célula privada de 
alimento sobrevive ingerindo seu conteúdo. 
 O estresse gerado pela privação de nutrientes faz com 
que haja a ativação de genes da autofagia (Atg), que 
iniciam a formação de vesículas revestidas por 
membrana. 
 Vacúolo autofágico – membrana formada em torno das 
organelas que serão digeridas. 
- Ocorre no citoplasma!! 
 
Aspectos estruturais da autofagia: 
A) Dupla membrana lipídica iniciando o englobamento de 
material citoplasmático. 
B) Fechamento da membrana, resultando no 
autofagossomo. 
 - O vacúolo é a membrana, e o autofagossomo é a estrutura como um 
todo, já completa. 
C) O autofagossomo se funde com o lisossomo. 
D) Após a fusão e o material externo ser degradado, essas 
estruturas conjuntas passam a se chamar 
autofagolisossomo. 
E) Na foto vemos um macrófago, cultivado em meio de 
cultura pobre em nutrientes fazendo autofagia. A dupla 
membrana do autofagossomo (Ma), próxima a uma 
mitocôndria (ami), iniciando o seu englobamento. 
 
AUTOFAGIA E OS PROCESSOS 
PATOLÓGICOS: 
 Microrganismos induzem a autofagia nas células 
infectadas. 
STREPTOCOCUS PYOGENES – rinofaringites, 
infecção de feridas cirúrgicas e síndrome do choque 
toxico. 
SALMONELA ENTÉRICA - gastroenterites e 
febre tifoide. 
LISTERIA MONOCYTOGENES - 
meningoencefalite, encefalite e infecção cervical ou 
intra-uterina em gestantes. 
VÍRUS DA HEPATITE C E HERPES 
SIMPLES. 
 DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS: 
O acumulo de agregados proteicostóxicos é uma 
das características dedoenças como Alzheimer, 
Huntingtone Parkinsson. 
 
 CÂNCER: a autofagia age como um 
mecanismo supressor de tumores em fases iniciais 
a oncogênese, mas que também pode proteger a 
célula tumoral, quando esta se encontra em 
situações de estrese, como durante os tratamentos. 
 Ainda não há informações conclusivas acerca do 
papel da autofagia no câncer, se ela está envolvida 
suprimindo a ação do tumor ou na forma de 
resistência da célula ao tratamento. 
 
 
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TIPOS DE AUTOFAGIA: 
1) MEDIADA POR CHAPERONAS (AUXILIAM NO DOBRAMENTO DAS ESTRUTURAS 
PROTEICAS) – proteinas citoplasmáticas que possuem chaperonas ligadas são entregues aos lisossomos 
para degradação. Quando essas proteinas não estão dobradas de forma funcional, as chaperonas as conduzem 
para a digestão, que pode acontecer por autofagia, liberando então aminoácidos que podem ser utilizados para 
produzir ATP. 
2) MICROAUTOFAGIA – o lisossomo engloba os componentes celulares diretamente pelos lisossomos, e 
posteriormente ocorrendo a degradação, sem haver formação do vacúolo autofágico. 
3) MACROAUTOFAGIA – corresponde a 90% dos processos, ocorre por meio da privação de nutrientes, 
hipóxia e toxinas, que leva a auto-digestão de proteinas e organelas. Há formação do autofagossomo e 
posteriormente o autofagolisossomo, seguida pela digestão das estruturas. 
 
 
Técnicas de medição de autofagia: 
 Análise ultra-estrutural – feita com microscópio 
eletrônico, permite a análise de estruturas com 
aumento de 5 a 500 mi vezes. 
 Uso dos corantes fluorescentes que se acumulam 
em compartimentos celulares com pH ácido. 
 Outro método usado baseia-se em uma das 
características de células autofágicas, a degradação 
de proteínas 
 As células cultivadas em meio de cultura com 
aminoácidos radioativos (leucina H3 ou valina 
C14) e depois deixadas em meio sem aminoácidos 
perdem rapidamente a radiatividade porque têm 
altas taxas de degradação proteica, comparadas às 
células normais. 
Acúmulos intracelulares: 
 Acúmulo de substâncias que podem ser 
inofensivas ou associadas a vários graus de lesão. 
 Acúmulo anormal pode ocorrer em – citoplasma, 
organelas e núcleo. 
PRINCIPAIS VIAS DE ACUMULAÇÃO: 
1. REMOÇÃO INADEQUADA de uma 
substância normal, secundária a defeitos no 
mecanismo de empacotamento e transporte → 
Degeneração gordurosa do fígado. Ex.: a 
dificuldade de eliminar gordura da célula vai gerar 
o acúmulo patogênico no meio intracelular. 
 
2. ACÚMULO DE PROTEINAS 
ANORMALMENTE DOBRADAS – é o 
acúmulo de uma substância endógena anormal 
resultante de defeitos adquiridos ou genéticos no 
seu dobramento, empacotamento, transporte e 
secreção. 
 Nesse caso, a produção já ocorre de forma 
inadequada. 
 As proteínas anormais ou anormalmente dobradas 
podem se depositar nos tecidos e interferir com as 
funções normais. 
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3. DEFICIÊNCIA EM DEGRADAR UM 
METABÓLITO DEVIDO A DEFEITO 
HERDADO EM UMA ENZIMA. 
 
4. DEPÓSITO E ACÚMULO DE UMA 
SUBSTÂNCIA EXÓGENA ANORMAL – 
ocorre quando a célula não possui maquinaria 
enzimática para degradar a substância, nem 
habilidade para transportá-la para outro local, o 
que gera a sua deposição no meio intracelular. 
 
ACÚMULO DE H2O → Degeneração hidrópica. 
Causada por uma alteração na bomba de Na+/K+. 
 Pode ser originada de viroses, infecções 
bacterianas, substâncias toxicas, isquemias e 
hipóxia, temperaturas extremas. 
 Causa o aumento do volume e deixa o tecido com 
aspecto citoplasmático diluído porque a agua dilui 
os componentes da célula; 
 O órgão pálido e com aumento de volume. 
 Pode ser reversível, desde que haja a retirada 
da causa primaria; 
 
DEGENERAÇÃO 
GORDUROSA/ESTEATOSE → qualquer 
acúmulo anormal de triglicerídeos dentro das células 
do parênquima. 
 É comum no fígado, mas também pode ocorrer no 
coração, musculo esquelético e rim. 
 Causas: toxinas, desnutrição proteica, diabetes 
melito, obesidade, abuso de álcool dentre outros. 
 O órgão fica mais amarelado devido à cor da 
gordura. 
 O fígado é o mais afetado porque é o órgão 
envolvido no metabolismo da gordura. 
 
 
COLESTEROL E ÉSTERES DE 
COLESTEROL – células fagocitárias podem se 
tornar sobrecarregadas com lipídios (triglicerídeos, 
colesterol e ésteres de colesterol) em vários processos 
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patológicos diferentes. Ex.: aterosclerose. Isso 
proporciona a deposição de material gorduroso nos 
vasos e órgãos. 
DEGENERAÇÃO HIALINA – acúmulo de 
proteinas. É menos comum; pode ocorrer porque os 
excessos são apresentados às células ou porque as 
células sintetizam quantidades excessivas. 
 Menos visível morfologicamente do que o 
acúmulo lipídico. 
 Comum em enfermidades que causam proteinúria 
– como a síndrome nefrótica. 
 Causas: Reabsorção de proteína nos túbulos renais 
associadas com proteinúria; Síntese excessiva de 
proteínas secretórias normais; Acúmulo no retículo 
endoplasmático = forma corpúsculos de Russel; 
Defeito de dobramento de proteínas. 
ACÚMULO DE GLICOGÊNIO – anormalidades 
no metabolismo da glicose e do glicogênio. 
 No diabetes melito, o glicogênio se acumula no 
epitélio dos túbulos renais, nos miócitos cardíacos 
e nas células β das ilhotas de Langerhans. 
 O glicogênio também se acumula dentro de células 
em um grupo de distúrbios genéticos intimamente 
ligados conhecidos como doenças de 
armazenamento de glicogênio ou glicogenoses. 
 
ACÚMULO DE PIGMENTOS – processo de 
formação/acumulo normal ou patológico de pigmentos 
no organismo. 
PIGMENTOS ENDÓGENOS - (1) derivadas da 
hemoglobina (pigmentos biliares, hematoidina, 
hemossiderina, pigmento malárico, pigmento 
esquistossomótico); (2) melanina; (3) ácido 
homogentísico; 4) lipofuscina. 
1. Pigmentos biliares (relacionados ao sangue): 
Hemoglobina/bilirrubina: vermelha amarelada. 
Proteína presente nos glóbulos vermelhos ea 
responsável pela coloração vermelha do sangue. 
Hematoidina: forma-se em locais com pouco O2. 
Amarelo ouro, amarelo alaranjado ou vermelho 
alaranjado. 
Hemossiderina: (formada pela destruição excessiva 
das hemácias ou absorção intestinal). Coloração 
castanho escura ou amarelo dourado. Contém ferro. 
 
 O acumulo de pigmentos ocorre porque a célula 
não apresenta um mecanismo especifico pra se 
livrar dessas substâncias. 
 
Pigmento malárico: Resulta da degradação da 
hemoglobina ingerida pelo plasmódio durante o seu 
ciclo de vida nas hemácias. forma grânulos castanho-
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escuros e acumula-se em macrófagos do fígado, baço, 
medula óssea, linfonodos e de outros locais, onde 
permanece por muitos anos. 
Pigmento esquistossomático: Origina-se no trato 
digestivo do Schistosomaa partir do sangue do 
hospedeiro, que é ingerido pelo verme. 
2. Melanina – varia do castanho ao negro. É uma 
proteína produzida nos melanócitos a partir de um 
aminoácido essencial chamado tirosina. 
 Responsável por dar cor à pele e pelos, bem como 
conferir proteção contra os raios ultravioleta. 
3. Ácido homogentísico – castanho avermelhado 
presente em pessoas com alcaptonúria. 
→ A alcaptonúria (ocronose) é um erro inato 
do metabolismo da fenilalanina e tirosina, transmitido 
de forma autossômica recessiva. Resulta da deficiência 
completa da enzima ácido homogentísico oxidase 
(HGO), causada por mutação no gene 3q (3q21 – q23), 
levando ao acúmulo do ácido em diversos órgãos e 
tecidos, com aumento de sua excreção urinária. Os 
achados clínicos característicos incluem artropatia 
ocronótica, pigmentação anormal da cartilagem de 
outros tecidos conjuntivos e urina enegrecida. A 
incidência é rara, estimada em 1-4: 1.000.000 
indivíduos. 
4. Lipofuscina: marcador de envelhecimento celular; 
grânulos intracitoplasmáticos de cor pardo-
amarelados. 
 
PIGMENTOS EXÓGENOS – Penetram no 
organismo através do ar inspirado, alimentos, 
introduzidos por via parenteral ou tatuagens. 
1. Pigmentos inalados: carvão; coloração negra nas 
partes afetadas, em formato de manchas irregulares 
no parênquima dos pulmões. 
2. Impregnação mecânica na pele: 
 Prata; grânulos arredondados negros à microscopia 
de luz, grânulos brancos refringentes à 
microscopia de campo escuro. 
3. Tatuagem – pigmento é fagocitado por 
macrófagos da derme, mas pode ser visto também 
na matriz extracelular. 
Calcificação patológica: 
 Deposição de cálcio no interior da célula. 
 Cálcio é importante para: potencial de ação 
coagulação, cofator de enzima, etc. 
 Degenerações celulares ou concentrações anormais 
de cálcio extracelular resultam em aumento na 
concentração de cálcio intracelular. 
 O acumulo de calcificação nas mitocôndrias leva à 
morte celular. 
“DEPÓSITO ANORMAL DE SAIS DE CÁLCIO 
EM COMBINAÇÃO COM PEQUENAS 
QUANTIDADES DE FERRO, MAGNÉSIO E 
OUTROS MINERAIS”. 
 Há três tipos de calcificação: distrófica, 
metastática e idiopática. 
CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA: encontrada 
em áreas de necrose, na presença de níveis anormais de 
cálcio séricos. 
 Pode ser a causa de disfunção do órgão. 
 Patogenia: produto final é o fosfato de cálcio 
cristalino. 
MORFOLOGIA: Grânulos ou agregados finos brancos, 
frequentemente palpáveis como depósitos arenosos. 
 Histologicamente: depósitos basofílicos intra ou 
extracelulares. Com o tempo, pode ser formado 
osso heterotópico no foco da calcificação. 
CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA: ocorre em 
tecidos normais, sempre que há hipercalcemia. 
 A hipercalcemia pode ser gerada por: 
a) Aumento da secreção de paratormônio 
b) Destruição óssea devido aos efeitos de 
turnover ósseo acelerado; 
c) Distúrbios relacionados à vitamina D; 
d) Insuficiência renal. 
MORFOLOGIA: afeta principalmente os tecidos 
intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões e da 
vascularização. 
 Embora, geralmente, não causem disfunção 
clínica, calcificações maciças nos pulmões são 
evidentes nas radiografias e podem gerar déficits 
respiratórios. 
 Depósitos maciços no rim (nefrocalcinose) podem 
causar lesão renal. 
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CALCIFICAÇÃO IDIOPÁTICA: depósito de 
calcificação geralmente cutâneo e frequentemente 
múltiplo, sem lesão previa e com níveis séricos 
normais de cálcio e fosfato. 
Envelhecimento celular 
 é resultado do declínio progressivo da função e 
viabilidade celulares causado por anormalidades 
genéticas e acúmulo de danos moleculares e celulares 
devido aos efeitos da exposição a influências exógenas. 
 Causado por fatores genéticos, fatores 
ambientais, estresse oxidativo, lesão somática; 
 
 
a) Danos no DNA: genes que ao sofrer mutações 
ameaçam a integridade da célula. 
b) Senescência celular: Todas as células normais têm 
uma capacidade limitada de replicação, e após um 
número fixo de divisões, as células ficam paradas em 
um estado final em que não existe mais divisão, 
conhecido como senescência replicativa. O 
envelhecimento está associado com a senescência 
replicativa progressiva de células. 
c) Degaste/encurtamento dos telômeros: como os 
telômeros tornam-se mais curtos, as extremidades dos 
cromossomos não podem ser protegidas e são vistas 
como DNA quebrado, o que sinaliza para as células a 
interrupção do ciclo celular. 
d) Ativação de genes supressores de tumor. 
e) Detecção desregulada de proteinas.