Doenças desmielinizantes e degenerativas do SNC e periférico

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DOENÇAS DESMIELINIZANTES DO SNC
- são caracterizadas por perda de mielina com perda variável de axônios.
- As doenças desmielinizantes devem ser diferenciadas das leucodistrofias, que são
distúrbios metabólicos hereditários dos lipídios e proteínas da mielina.
- A principal doença desmielinizante do SNC é a esclerose múltipla (EM) e suas
variantes.
- Sua contraparte no sistema nervoso periférico é a polirradiculoneuropatia
desmielinizante inflamatória (síndrome de Guillain-Barré-GBS) e suas variantes
crônicas.
Doenças degenerativas e desmielinizantes do SNC e periférico
● Esclerose múltiplas: Doença desmielinizante mais frequente
↳ Sem causa específica, mas acredita-se que possa ser autoimune
↳ Mais comum no sexo feminino
↳ Sintomas, em geral, a partir dos 30 anos de idade
↳ Perda de visão (diminuição da acuidade), paralisia, perda sensorial, ataxia,
distúrbios psiquiátricos e demência
↳ Períodos de remissão e exacerbação
↳ Perda da mielina com graus variados de perda axonal
↳ Lesão fundamental: Placa de desmielinização
↳ Fase aguda: Destruição da mielina e em graus variados os oligodendrócitos por
células mononucleares ativadas (apoptose/necrose)⇒ Linfocitos, microglia,
macrófagos (placa ativa)
→ Restos de mielina são fagocitados pelos macrófagos e degradados
↳ Fase crônica: Desenvolvimento de gliose, perda axonal e atrofia
→ Gliose/Astrocitose fibrilar reacional: Aumento do corpo celular dos astrócitos,
que apresentam também núcleo irregular e excêntrico e o citoplasma é
abundante, homogêneo e eosinofílico, com prolongamentos grosseiros,
denominados de astrócitos gemistocíticos
↳ A placa de desmielinização aparece preferencialmente na substância branca
periventricular, nervo óptico e medula espinal
→ Possui limites nítidos, levemente escavada e mais firme do que a substância
branca adjacente
→ A redução da acuidade visual é resultado da neurite óptica ⇒ Primeiro sinal
→ Lesões na medula espinhal levam a paralisia e perda sensitiva ⇒ Apresenta
quadro semelhante a mielite transversa
→ A desmielinização inicia-se com tumefação, vacuolização, fragmentação e
separação da mielina do axônio, grande afluxo de micróglia e macrógafos e
apoptose de oligodendrócitos
↳ Padrão ouro para diagnóstico: RM do SNC
→ As placas ativas mostram impregnação pelo gadolínio
→ Sinal de Dawson fingers ⇒ Indicativo de EM
↳ Variantes clínicas e radiológicas da EM
→ EM tumefativa: caracterizada por uma lesão tumoral grande e aguda com
edema cerebral e efeito de massa
→ EM do tipo Marburg: uma forma fulminante de EM semelhante à EM tumefativa
→ Esclerose concêntrica de Balo: outra forma grave de EM, com padrão incomum
de anéis concêntricos de desmielinização e preservação parcial da mielina, que
pode ser detectado por RM.
→ Doença de Schilder: é uma forma aguda implacavelmente progressiva de EM
vista mais comumente em crianças e adultos jovens. Causa desmielinização
confluente extensa em vez de múltiplas lesões focais.
↳ Doença de provável origem autoimune cujo gatilho pode ser uma infecção viral
→ Susceptibilidade genética e fatores ambientais também podem participar do
desenvolvimento da doença
↳ O déficit neurológico é devido a perda da mielina e dos axônios
→ A desmielinização causa a perda da condução saltatório
→ Capacidade limitada dos oligodendrócitos remanescentes e/ou neoformados de
regenerar a mielina
→ Diminuição do número de axônios
↳ Há 4 formas:
→ Remitente-recorrente (EM-RR) ⇒ Mais comum
↪ Surtos seguidos de recuperação completa ou quase completa,
espontaneamente ou após o tratamento
→ Primariamente progressiva (EM-PP)
↪ Gradualmente progressiva, sem período de recuperação e sem surtos
→ Primariamente progressiva, com surtos (EM-PP com surto)
↪ Doença progressiva associada a surtos
→ Secundariamente progressiva (EM-SP)
↪ Progressão contínua de déficits, com ou sem surtos sobrepostos
↪ Evolução natural da forma EM-RR em 50% dos casos após 10 anos do
diagnóstico
↳ Macroscopia: Áreas deprimidas, foscas e de consistência aumentada
periventriculares
↳ Microscopia:
→ Placa ativa: Células granulogordurosas, infiltrado linfocitário perivascular
(imagem) e apoptose e redução do número de oligodendrócitos
↪ A maioria dos axônios se mantém preservadas, embora haja alteração no
fluxo axonal
→ Placa inativa: Infiltrado inflamatório escasso, gliose, perda axonal, redução do
calibre de axônios e desaparecimento de oligodendrócitos.
- placa sombra: Se o processo inflamatório é interrompido em uma fase inicial, as
placas são parcialmente remielinizadas
- placa fumegante: Algumas lesões se expandem em sua periferia enquanto a
atividade em seu centro diminui
● Encefalopatia de Wernicke:
↳ É mais comum nos alcoolistas crônicos
→ Pode aparecer também nos desnutridos, nos pacientes com câncer gástrico,
após cirurgia bariátrica, gastrectomizados, hiperemese gravídica e anorexia
nervosa.
↳ Relacionada à deficiência de tiamina (B1) ⇒ Reduz a utilização da glicose e ATP ⇒
Produção excessiva de ácido lático ⇒ Acidose lática
↳ No alcoolismo crônico, a deficiência pode surgir em consequência de dieta
inadequada, redução do transporte de tiamina pela mucosa duodenal, diminuição da
capacidade hepática de armazenamento, redução do transporte ativo de tiamina
pela BHE e menor conversão de tiamina para o composto ativo pirofosfato de
tiamina
↳ Pirofosfato de tiamina é coenzima de enzimas-chave no metabolismo da glicose no
ciclo de Krebs (piruvato desidrogenase e α-cetoglutarato) e no ciclo das pentoses
(transcetolase)
↳ Possui 2 componentes:
→ Encefalopatia de Wernicke
→ Amnésia de Korsakoff
↳ Manifestação clínica:
→ Encefalopatia de Wernicke: Confusão mental e coma nos casos agudos
↪ Nistagmo ⇒ Movimento involuntário e repetitivo dos olhos
↪ Oftalmoplegia ⇒ Paralisia do nervo oculomotor
↪ Ataxia ⇒ Acometimento dos núcleos vestibulares e distúrbios mentais
↪ Geralmente subclínica, produzindo lesão anatomicamente permanente ⇒
Tiamina deve ser reposta
→ Amnésia de Korsakoff: Amnésia anterógrada e retrógrada
→ Neuropatia periférica axonal afetando extremidades distais em até 80% dos
casos
↳ As lesões têm distribuição anatômica característica
→ Corpo mamilar
→ Hipotálamo
→ Tálamo
→ Substância cinzenta periaquedutal
→ Assoalho do quarto ventrículo ⇒ Por isso muitas vezes está dilatado
↳ Corpo mamilar é comumente lesado na encefalopatia de Wernicke
→ Petéquias na fase aguda
→ Atrofia completa, dilatação ventricular na fase crônica
↳ Microscopia:
→ Aguda: Espongiose, hemorragia perivascular, tumefação das células
endoteliais, proliferação capilar e reação macrofágica e astrocitária
→ Crônica: Espongiose, redução das fibras mielínicas, reação macrofágica,
astrocitose fibrilar e deposição de hemossiderina.
DOENÇAS DEGENERATIVAS DO SNC
- são caracterizadas clinicamente pela perda da função neurológica (demência, perda
do controle do movimento, paralisia) e patologicamente pela perda de neurônios.
- As doenças degenerativas são inexoravelmente progressivas.
- A doença degenerativa mais comum é a doença de Alzheimer e a segunda mais
frequente é a doença de Parkinson.
● Doença de Alzheimer: Causa mais comum de demência ⇒ Esporádica ou familiar
↳ Perda de memória, incapacidade por aprender novas habilidades, perda da
linguagem, dificuldade de percepção do espaço, não consegue realizar cálculos,
indiferença, depressão e entre outras manifestações
↳ Depósito extracelular β amilóide-Aβ e acúmulo intracelular de proteína tau ⇒
Desestabilização de microtúbulos e formação de filamentos anormais
→ Degeneração hialina
↳ β-amiloide: Origina-se da proteína precursora de amilóide (PPA)
→ Desequilíbrio entre produção e degradação do β-amiloide
→ PPA é uma proteína transmembrana produzida pelos neurônios e outras células
nervosas
↪ É encontrada em outros tecidos, sendo especialmente abundantes nas
plaquetas
↪ Sua função é desconhecida
→ Defeito no clareamento da β-amilóide ou clivagem excessiva da PPA,além de
outros mecanismos (genéticos) resulta no acúmulo de amilóide
→ Forma inicialmente compostossolúveis para então haver a formação de
compostos maiores insolúveis com a Aβ42, que se precipita como fibrila
amilóide
↪ A enzima β-secretase cliva a PPA formando um fragmento solúvel ⇒ A
enzima γ-secretase cliva novamente a mesma PPA, formando, dessa vez,
um fragmento insolúvel que forma os agregados β-amiloides
→ β-amilóide é tóxica para os neurônios (mostra neurotoxicidade seletiva para o
hipocampo e córtex entorrinal (áreas que são severamente afetadas na DA)
enquanto poupa neurônios cerebelares)
↳ Macroscopia:
→ Atrofia cerebral: Perda de massa Estreitamento dos giros e alargamento dos
sulcos
↪ Pode resultar em hidrocefalia ex-vacuum ⇒ O parênquima atrofia e o
ventrículo cresce
↳ Microscopia:
→ Perda de neurônios neocorticais nos lobos frontal e temporal, na amígdala, no
núcleo basal de Meynert, locus ceruleus e núcleo perifornical do hipotálamo
↪ Perdas no sulco temporal superior estão associadas com a gravidade da
disfunção cognitiva
↪ Perdas no núcleo basal de Meynert reduzem a síntese de acetilcolina,
contribuindo para disfunção cognitiva
↪ Perdas no locus ceruleus e núcleo perifornical do hipotálamo afetam a
produção de noradrenalina e orexina, gerando alterações no ciclo do sono,
no humor e no nível de atenção
→ Redução da ramificação dendrítica, de terminais pré-sinápticos, do número de
sinapses e da imunorreatividade para sinaptofisina
↪ Relacionado a disfunção cognitiva
→ Acúmulo de proteínas anormais forma as placas amiloides e os emaranhados
neurofibrilares
↪ As placas podem ser visualizadas pela impregnação por prata, coloração
para amiloide (vermelho-Congo) ou imunohistoquímica para o peptídeo
β-amiloide.
↪ Imunohistoquímica mostrando acúmulo de proteína tau ⇒ Coloração
acastanhada
↪ OBS: Para corar amilóide usa-se vermelho-Congo ⇒ Luz convencional é
alaranjado e na polarização é verde
● Doença de Parkinson: Segunda doença degenerativa mais comum e a doença
degenerativa subcortical mais frequente. Começa geralmente na sexta década. A
grande maioria dos casos de DP são esporádicos e provavelmente são causados pela
interação de fatores ambientais e genéticos.
↳ Sinais motores: Rigidez, tremor em repouso, movimentos voluntários lentificados,
alteração do equilíbrio, dificuldade para manter o tronco ereto
↳ Outros sinais/sintomas: Face inexpressiva, perda olfatória, distúrbios do humor,
demência, constipação, arritmia e hipotensão
↳ Alteração patológica: Acúmulo de α-sinucleína
→ Função na célula desconhecida ⇒ Costuma estar localizado nos terminais
pré-sinápticos em configuração monomérica desdobrada
→ Agregados grandes de α-sinucleína formam inclusões citoplasmáticas
redondas, lameladas e eosinofílicas ⇒ Corpos de Lewy
→ Tóxico ⇒ Leva à disfunção de organelas e interfere no transporte de
microtúbulos, levando a disfunção neuronal
corpo de Lewy
↳ Afeta principalmente os neurônios produtores de dopamina da substância negra
NEUROPATIAS PERIFÉRICAS
● Neuropatias periféricas:
↳ Principais causas:
→ Doenças sistêmicas: Diabetes, uremia, sarcoidose, hipotireodismo
→ Autoimunidade: Polineuromiopatia desmielinizante inflamatória ⇒ Síndrome
de Guilláin Barre
→ Câncer: Neuropatia paraneoplásica
→ Infecção: Hanseníase, AIDS, herpes zóster
→ Deficiências nutricionais e alcoolismo
→ Compressão e trauma
↳ Neuropatia diabética:
→ É a causa mais comum de neuropatia periférica na prática médica
→ A mais comum é a polineuropatia sensitivo-motora distal simétrica - clássica
neuropatia em “luva e bota” (perda sensitiva em luva e bota) → aumento da
produção de radicais livres e dano axonal, que causa a diminuição da
sensibilidade
→ Causa dor, parestesia, redução dos reflexos tendíneos e em menor grau
fraqueza
→ Os achados patológicos nesta polineuropatia diabética são perda axonal,
regeneração axonal e, em alguns pacientes, desmielinização
→ Axônios pequenos são afetados mais severamente.
→ Um achado proeminente é o espessamento da íntima de arteríolas endoneurais
devido a produção aumentada de membrana basal, semelhante ao que ocorre
nos capilares glomerulares e arteríolas cerebrais
↳ Síndrome de Guillain-Barré:
→ É uma polineuropatia aguda imuno-mediada - várias formas diferentes de
apresentação
→ A forma mais comum é a de poliradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória
aguda
→ É rara mas representa uma emergência médica (se chega no tórax o paciente
pode ter paralisia muscular, insuficiência respiratória e o paciente pode ir à
óbito)
→ Cerca de 20% a 30% dos casos são precedidos por infecção por
Campylobacter jejuni
→ Pode ser precedido também por infecção por citomegalovirus (CMV), HIV,
Epstein-Barr e Zika vírus, covid, vacina e etc.
→ A parede da bactéria C. jejuni contém um antígeno semelhante a um
gangliosídio - GM1
→ Ac anti-gangliosídio, gerado durante a infecção, faz reação cruzada com GM1
presente na membrana do axônio nos nódulos de Ranvier e na mielina
paranodal
→ A interação antígeno-ac inicia a reação inflamatória que danifica estas
estruturas
→ AC anti-GM1 é encontrado no soro dos pacientes com GB
→ Características clínicas da forma mais comum: fraqueza muscular simétrica
progressiva acompanhada de redução ou abolição dos reflexos tendíneos
→ A fraqueza varia de discreta dificuldade para deambular até completa paralisia
das extremidades, paralisia da musculatura respiratória e facial
→ As duas principais anormalidades laboratoriais no GBS são a diminuição da
velocidade de condução nervosa ou o bloqueio da condução e a elevação da
proteína do LCR com relativamente poucas células (dissociação
albuminocitológica).
→ LCR: dissociação albumino-citológica: albumina aumentada com contagem
normal de leucócitos
Infiltrado inflamatório linfocitário no músculo (miosite → lesão neuronal)