SP5 D Distúrbios mieloproliferativos

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Distúrbios mieloproliferativos-Sp5 
Policitemia Vera 
Trombocitemia Essencial 
 
Quais as principais alterações no exame do paciente? 
Hiperproliferação de células sanguíneas, alteração da 
série branca também. LEUCOCITOSE (40.000) COM 
GRANULOCITOSE ASSOCIADA, AUMENTO DE 
NEUTRÓFILO (SEGMENTADO E BASTONETE), 
METAMIELÓCITO E AUMENTO DE EOSINÓFILO (AUMENTO 
DA LINHAGEM GRANULOCÍTICA), AUMENTO DE BASÓFILO 
Trata-se de policitemia relativa ou absoluta? Primária ou 
secundária? ABSOLUTA (pois não tem queixa), primária 
(eritropoietina baixa) 
Qual a alteração morfológica observada na medula? 
Qual o diagnóstico? Policitemia VERA 
Qual a consequência da mutação na JAK2? Mutação na 
JAK2 - Mutação ativadora de proliferação independente 
 
 Policitemia 
Contagem de hemácias elevada, geralmente com 
aumento correspondente no nível de hemoglobina. 
Relativa 
↳ Hemoconcentração (diminuição da quantidade de 
plasma) 
↳ Vômito, diarreia, privação de água, uso excessivo de 
diuréticos (desidratação severa) 
↳ Não está correlacionada a distúrbio na medula óssea, 
nem a fator genético 
Absoluta 
↳ Primária- Não precisa de eritropoietina para proliferar 
(alteração genética que leva a alteração sem necessidade 
de hipóxia (REDUZIDA). Policitemia vera ou mutações no 
REpo 
↳ Secundária- Doença que leva a uma hiperproliferação 
da medula. Distúrbio compensatório, síndrome 
paraneoplásica, Hb ↑ afinidade O2, estabilização de HIF-
1α 
Classificação Fisiopatológica da Policitemia 
RELATIVA 
Redução do volume plasmático (hemoconcentração) 
ABSOLUTA 
Primária (Eritropoietina Baixa) 
Policitemia vera 
Mutações hereditárias do receptor de eritropoietina 
(raras) 
Secundárias (Eritropoietina Elevada) 
Compensatória 
Doença pulmonar 
Vida em grandes altitudes 
Doença cardíaca cianótica 
Paraneoplásica 
Tumores secretores de eritropoietina (p. ex., carcinoma 
de células renais, carcinoma hepatocelular, 
hemangioblastoma cerebelar) 
Hemoglobinas mutantes com alta afinidade por O2 
Defeitos hereditários que estabilizam HIF-1α 
Policitemia de Chuvash (mutações VHL homozigotas) 
Mutações de prolil hidroxilase 
 
DPOC, vida em grandes altitudes, doença cardíaca (troca 
reduzida = saturação baixa)- estado de hipóxia (estímulo 
para produção de eritropoietina é hipoxia)- distúrbio 
compensatório 
Hipóxia ativa fator induzível por hipóxia 1 alfa (HIF-1α)- 
produção de eritropoietina 
POLICITEMIA VERA 
• Aumento na produção de: 
• Hemácias 
• Plaquetas 
• Granulócitos (neutrófilo e basófilo) 
• Todos são derivados do progenitor mielóide 
ETIOLOGIA: Mutações pontuais ativadoras na JAK-2 
PATOGÊNESE: 
↳ JAK-2: sinalização dos receptores de Epo, TPO, IL-3, 
G-CSF e GM-CSF. 
↳ 97% dos pacientes: V617F 
↳ Eritropoetina sérica reduzida 
 
 
Caso 1: Quando não tem fator de crescimento não tem 
fosforilação 
Caso 2: Eritropoietina- fator de crescimento, tem 
fosforilação, libera para que a JAK2 se junte com a 
STAT, PI3 e RAS-MAPK levando a proliferação 
Caso 3: Mutação na JAK- fosforilação da JAK 
independente do fator de crescimento, o tempo todo 
está sendo fosforilada, acionando STAT, PI3K, RAS-MAPK 
(proliferação de forma independente). Substituição de 
valina por fenilalanina na posição 617 do gene 
FATORES DE CRESCIMENTO NA HEMATOPOESE 
 
Cel tronco pluripotente precisa de um fator (fator 
estimulantes de colônias de célula tronco- CS-CSF) para 
induzir a divisão de mitose. 
IL-3 faz com que a célula se diferencia em progenitor 
mielóide, este pode dar origem a hemácia, megacariócito, 
eosinófilo, basófilo… 
• Para o progenitor mielóide virar uma hemácia precisa 
da eritropoietina 
• Para o progenitor mielóide virar um megacariócito 
precisa da trombopoietina, formando plaqueta 
• Para o progenitor mielóide virar um basófilo precisa 
da IL3 
• Para o progenitor mielóide virar um eosinófilo precisa 
da IL 5 
• Para o progenitor mielóide virar um neutrófilo precisa 
de RG-CSF 
 
Na ativação da JAK independente tem aumento de todos 
da linhagem mielóide. Ativação das vias de diferenciação 
para hemácia, megacariócito, eosinófilo (pouco), basófilo 
e neutrófilo… 
ASPECTOS CLÍNICOS 
• Início insidioso 
• Acomete adultos de meia idade (> 60 anos) 
• Pode ser assintomático 
 ↳ Trombose 
↳ Hemograma de rotina alterado 
• Aumento da massa eritrocitária, aumento do Ht, 
aumento da viscosidade → prejuízo no retorno 
venoso → Face pletórica (vermelhidão), cianóticos 
(troca gasosa diminuída), cefaleia, vertigem, fraqueza 
e hipertensão. 
 
40% dos pacientes: prurido após banho quente (liberação 
de histamina- degranulação de mastócitos e basófilos) 
Eritromelalgia: dor e queimação nos dedos (por fluxo 
sanguíneo diminuído- aumento da viscosidade) 
↳Precisa diferenciar: Proliferação de células, replicação 
de DNA (Purina- produto de metabolização é o ácido úrico) 
distúrbio secundário com depósito de ácido úrico (gota) 
 
 
Trombose → Infarto do miocárdio,AVC, Trombose de 
veias hepáticas (para toda circulação hepática- ascite, 
edema de MMII, dano isquêmico no fígado e insuficiência 
hepática), Trombose de veias mesentéricas. 
 -Sangramentos na mucosa são comuns 
 
 
Série Vermelha: 
↳ ↑ Eritrócitos 
↳ ↑ Ht (48 ou 49%) 
↳ ↑ Hb (16 ou 16,5 g/dL) 
↳ ↑ Reticulócitos 
Série Branca: 
↳ ↑ Leucócitos (acima de 200.000 - muito elevada 
pensa-se em LMC) 
↳ ↑ Granulócitos (meta e miel) 
 
Plaquetas 
↳ ↑ Plaquetas 
↳ Plaquetas gigantes 
↳ Função plaquetária alterada 
MO: 
 ↳ Hipercelular (panmielose) 
 
Mutação: JAK-2 617 ou éxon 12 
Eritropoetina (reduzida)- CRITÉRIO MENOR 
TRATAMENTO (CURIOSIDADE) 
↳ Manutenção da massa de eritrócitos bem próxima dos 
níveis normais. 
↳ 400 – 500 ml de sangue 
↳ 4 em 4 dias 
↳ Pode causar ferropenia 
 
↳ Hidroxiureia: inibe ribonucleotídeo redutase (fase S) 
• Redução do Ht <45% 
• Redução das plaquetas < 400.000 
↳ Interferon α (imunomoduladora, anti-proliferativa) 
• Reduz a proliferação dos progenitores 
• Reduz a esplenomegalia 
• Reduz o prurido 
• Alto custo e muitos efeitos colaterais 
↳Anagrelida: redução da hiper maturação dos 
megacariócitos: Inibe a agregação plaquetária 
↳Aspirina: anti agregante plaquetário (bloqueio da COX 
Tromboxano A2). 
• Reduz a incidência de IAM e AVC 
• Reduz a incidência de episódios hemorrágicos 
graves 
OBJETIVO TERAPÊUTICO DA POLICITEMIA VERA 
• Ht < 45% 
• Leucócitos < 10.000 / µL 
• Plaquetas < 400.000 / µL 
• Baço normal 
• Assintomático 
EVOLUÇÃO DA POLICITEMIA VERA 
→ Em 10 anos 20% dos pacientes evoluem para: 
• Fase de Exaustão 
• Mielofibrose depósito de colágeno na MO por 
fibroblastos não neoplásicos 
→ Megacariócitos neoplásicos: 
• TGF-β 
• PDGF 
MEDULA FIBROSADA (POR DEPÓSITO DE COLÁGENO) 
 
→ Fase de exaustão- hipercelularidade 
• Esplenomegalia 
• Hepatomegalia → Hematopoese extramedular 
 
→ Curso 
 
• Anemia normocrômica normocítica (moderada a 
grave) 
• Leucoeritroblastose 
• Leucopenia 
• Trombopenia 
• 2% dos pacientes evoluem p/ LMA 
 
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL 
Aumento na produção de plaquetas (trombocitose 
sustentada) 
ETIOLOGIA 
• Mutação na JAK2 (50%) 
• Mutação na MPL (5 - 10%) 
• Mutação na calreticulina (sinalização JAK-STAT?) 
 
 
 
 
 
• Quadro Clínico: Semelhante a Policitemia Vera 
• Tratamento: Semelhante a Policitemia Vera