Variações no DNA

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17/05/2022 
Variações no DNA 
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- Variação da sequência do DNA é a base da evolução 
 Evolução é baseado em mutação 
- Diversidade genética produz diferentes fenótipos, inclusive 
fenótipos benéficos em termos de resistência ambiental. 
- Mutações e consequentes fenótipos mendelianos: 
• Onde um ou ambos os genitores passam uma 
variante para os filhos, levando a ocorrência da 
doença. 
- Splicing: 
• processo de retirada dos introns do pré-RNA 
mensageiro 
• Assim, juntando os exons para criar uma molécula 
madura, que vai sair do núcleo e entrar no 
ribossomo e será traduzida para produzir proteína 
- Transcrição: produzir uma cópia de todos os exons e introns 
- Sequência consenso de splicing: sinalização 
• Início e no final de cada intron que especifica onde 
o splicing deve ocorrer 
• A sequência mostra o ponto de início e final e é 
cortado através do spliceossomo 
1o códon: AUG 
Último códon: UAA, UAG, UGA 
 - Os genomas contêm um número relativamente pequeno de 
genes 
- Splicing alternativo: a célula ao invés de produzir RNA 
mensageiro que consiste em exon 1,2,3,4, a célula pode 
produzir diferentes versões do RNA mensageiro 
 Exemplo: exon 1 e 4 ou 1, 3 e 4 e etc. 
- Possuímos poucos genes que não contêm introns 
 Ex.: bactérias não tem introns, consequentemente 
não fazem splicing, nem splicing alternativo 
- Constantemente ocorre mutações no genoma 
1. Passamos muitas mutações para nossos filhos 
2. A maioria é benigna 
3. Quando as mutações são malignas, muitas vezes a 
célula morre 
4. Nossas células têm mecanismos de vigilância no 
genoma (algumas enzimas fazem a vigilância) 
5. Somente quando todos os mecanismos falham, é que 
temos uma doença 
 
 
 
Polimorfismo Mutação 
Alterações do DNA que são 
associados com variação normal 
ou que não causem impacto no 
fenótipo 
Referir a variantes que causam 
doenças 
Comum Raro 
 Alto impacto 
 Alterações mendelianas 
- Mutação de ponto: afetando apenas um par de base 
- Inserção e deleção 
• Inserção, adiciona-se um ou mais nucleotídeos ao 
DNA. 
• Deleções, retira-se um nucleotídeo ou mais, o que 
causa alterações na composição da proteína. 
- Mutação com sentido: 
• Trocar aminoácido por aminoácido semelhante ou 
diferente 
- Substituição sem sentido: 
• Quando se tem um códon de terminação (criação) 
▪ UAA, UAG, UGA 
- As inserções e deleções elas podem ser um número variado 
de pares de bases 
▪ Uma inserção múltiplo de 3 pares de bases 
é mais benigno do que de 1 ou 2 pares de 
bases. 
- O Splicing não ocorre normalmente caso há alteração na 
sequência consenso de Splicing. 
Anotação do slide 
Mutações/Polimorfismos 
-Somáticos 
• Alterações no DNA de células não envolvidas 
diretamente na formação dos gametas 
- Germinativos 
• Alterações no DNA de células envolvidas 
diretamente na formação 
dos gametas 
 
 
 
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Mutações Gênicas 
- Espontâneas 
• Erros de replicação do DNA – estimado em 1 x 10-
10 
• Como os dois genomas contém 6 x 109 nucleotídeos, 
pode se estimar menos de 1 erro por ciclo celular 
• Processos químicos espontâneos: mudanças nas 
propriedades químicas do DNA 
- Induzidas por Mutágenos 
• Químicos ou radiação ionizante 
- Normalmente a célula tem mecanismos para concertar 
variação anormal na sequência 
• Às vezes, a célula não consegue concertar, e a 
mudança pode ser estável 
- Mudanças na sequência de DNA (durante milhares de anos) 
são a base de evolução 
Fatores que afeitam a impacto de uma 
mutação 
Tipo de mutação 
- Substituição sinônimo 
- Substituição não- sinônimo 
• Conservativa ou não-conservativa 
- Substituição sem sentido 
- Mudança na janela de leitura 
- Splicing 
- Mutação em elemento de regulação 
Efeito na proteína 
- Proteínas tem domínios com funções diferentes 
- Também, tem sequências entre domínios 
- Efeito da mutação pode ser determinado pela importância 
da parte da proteína com a mutação 
Número/tipo de células que expressam a mutação 
- Mutações que acontecem em células somáticos (diploides) 
normalmente não tem grande efeito 
• Exceção importante: câncer 
- Mutações em gametas (herdadas ou não) são presentes em 
todas as células 
• Efeito depende na função da proteína, e nas quais 
células a proteína é expressada 
 
 
- Substituições em sequências sem papel funcional tem efeito 
neutro 
- Substituições em sequências regulatórias podem interferir 
na ligação de fatores de transcrição – aumentando ou 
diminuindo a transcrição 
- Substituições em bordas exon/intron podem alterar o 
splicing 
- Substituições em 5’ e 3’UTR podem interferir n estabilidade 
do mRNA 
Variações em sequência de DNA codificante 
Substituições 
- Substituições em exons 
• Caso não mude a codificação do codon – silenciosa 
• Caso mude a codificação do codon 
▪ Com sentido – conservativa se o novo 
aminoácido codificado for de mesma 
natureza química que o codificado pelo 
códon antes da substituição; não-
conservativa se a natureza química do 
aminoácido codificado for diferente 
- Sem sentido se gerar um códon de parada 
 
Novo conceito: Janela de leitura 
- Códons são combinações de 3 nucleotídeos 
- Para traduzir qualquer seqüência de DNA, temos 3 possíveis 
posições para começar 
• Posição 1, 2 ou 3 
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- Deleções em exóns 
• De uma única base mudança na janela de leitura 
• De duas bases mudança na janela de leitura 
• De três bases (um códon) deleção de uma 
aminoácido. 
Splicing 
- Esse é o processo de eliminar as sequências intrónicas do 
mRNA e ligar as sequências exónicas 
- Splicing é um mecanismo de gerar variação na quantidade 
de proteínas que genes podem produzir 
- Pelo escolher diferentes combinações de exons, alguns 
genes podem produzir mais de uma proteína 
- Esse é útil, por exemplo em produzir diferentes formas da 
mesma proteína em diferentes tecidos 
 
Alguns genes podem escolher diferentes combinações de 
exons para produzir ‘isoformas’ de uma proteína 
Sítios de Splicing 
- O processo de splicing precisa de sequências especiais na 
fronteira entre intron e exon 
 
- Depois de reconhecer essas sequências, a célula cota o pre 
RNA, joga fora os introns e liga os exons 
Mutações em sítios de splicing podem alterar a 
estrutura da proteína 
- Splicing acontece pelo sequências especiais reconhecidas 
como divisão entre intron e exon 
- Alteração nestes sequências podem resultar em exclusão de 
um exon 
- Também podem resultar em inclusão de um intron no mRNA 
- Esse resulta em proteína com estrutura errada 
A importância dos erros 
Considerações simples sobre evolução 
• Sem variações no DNA não há oportunidade para a 
evolução 
• Erro e tentativa é o curso da evolução 
• Grande parte dos erros são neutros 
• Erros podem aumentar a vantagem reprodutiva - 
Seleção positiva 
• Erros podem diminuir a vantagem reprodutiva - 
Seleção Negativa 
• Erros podem dar vantagem e desvantagem - 
Seleção balanceada 
A maioria de doenças tem heterogeneidade 
alélica 
- Qualquer mutação num gene que afeita a função do gene 
pode causar a mesma doença 
- Às vezes a severidade da doença pode ter correlação com 
a grau em que a mutação afeita a função da proteína 
• A proteína tem função residual? 
É mais comum observar mutações em DNA não 
codificante do que em codificante 
- Esse é porque mutações no DNA codificante tem 
probabilidade de enfeitar a função da proteína 
- Então, genomas com essas mutações são eliminados pela 
seleção 
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