2 - Aberrações cromossômicas

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GENÉTICA
CROMOSSOMOS
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Gametogênese (espermatogênese)
Células germinativas (2n)
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Gametogênese (ovulogênese)
Células germinativas (2n)
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ASPECTOS METODOLÓGICOS E APLICAÇÕES DA GENÉTICA HUMANA 
TÉCNICA DO GENETICISTA
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CROMOSSOMOS
Os cromossomos são estruturas filamentosas localizadas no interior do núcleo das células.
Os cromossomos contém os genes que são os transmissores das características hereditárias.
Os cromossomos, componentes do núcleo celular, só aparecem quando a célula está em divisão, meiose ou mitose. Tem uma estrutura filiforme, em forma de cadeia linear, mais ou menos alargada, e são compostos por ácidos nucléicos e proteínas.
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CROMOSSOMOS
Os cromossomos contém o ácido nucléico, DNA (ácido desoxirribonucleico), o qual está formado pela união de pequenas moléculas, que se chamam nucleotídeos. No DNA só existem quatro tipos de nucleotídeos, diferenciando-se somente em um de seus componentes, as chamadas bases nitrogenadas.
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CROMOSSOMOS
Os cromossomos são formados por duas cadeias de DNA repetidas que se espiralizam e se mantêm unidos, de forma que em um cromossomo se distinguem duas partes que são idênticas e recebem o nome de cromátides, que se unem por um ponto, o centrômero.
O centrômero divide as cromátides em duas partes, que se denominam braços. O braço curto, é designado por p, e o braço longo por q.
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CROMOSSOMOS
Um cromossomo é formado por duas cromátides, que são cadeias iguais de DNA. Eles possuem os mesmos genes e os mesmos alelos.
Morfologicamente os cromossomos são classificados de acordo com a posição do centrômero e do comprimento dos seus braços.
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TIPOS DE CROMOSSOMOS
Os cromossomos são classificados em metacêntricos, submetacêntricos e acrocêntricos.
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ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
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ABERRAÇÕES 
CROMOSSÔMICAS
NUMÉRICAS 
ESTRUTURAIS 
EUPLOIDIAS
ANEUPLOIDIAS 
CROMOSSÔMICAS
GÊNICAS 
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-HAPLOIDIA OU MONOPLOIDIA (n) 
-TRIPLOIDIA (3n) 
-TETRAPLOIDIA (4n) 
-PENTAPLOIDIA (5n) 
As triploidias, tetraploidias, pentaploidias, etc são também conhecidas como poliploidias
ABERRAÇÕES NUMÉRICAS 
EUPLOIDIAS
ANEUPLOIDIAS 
- NULISSOMIA (2n – 1 par) 
- MONOSSOMIA (2n – 1)
TRISSOMIA (2n + 1) 
TETRASSOMIA (n + 2) 
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ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
As alterações ou aberrações cromossômicas podem ser classificadas em dois grandes grupos: numéricas e estruturais.
ALTERAÇÕES NUMÉRICAS: Correspondem a perda ou acréscimo de um ou mais cromossomos e podem ser de dois tipos, as euploidias e as aneuploidias.
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ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Euploidias – Alterações que envolvem todo o genoma, originando células cujo número de cromossomos é um múltiplo exato do número haplóide característico da espécie.
Aneuploidias – São alterações que envolvem um ou mais cromossomos de cada par, dando origem a múltiplos não exatos do numero haplóide característico da espécie.
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EUPLOIDIAS
A alteração é múltiplo exato do número haplóide (n). A sobrevivência de um indivíduo totalmente euplóide é impossível, e quase todos os casos de triploidia (3n) ou de tetraploidia (4n) somente foram observados em abortos espontâneos. Raros foram os casos que chegaram a termo e, mesmo assim, eram de natimortos ou de morte neonatal 
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2N = 6 (Normal Diplóide)
N = 3 (Monoplóide)
3N = 9 (Triplóide)
4N =12 (Tetraplóide)
Euploidias
Mutações Cromossômicas Numéricas (EUPLOIDIAS)
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 EUPLOIDIA NA ESPÉCIE HUMANA - TRIPLOIDIA
Aberração cromossômica mais freqüente (20%) em abortos espontâneos 
Retardamento severo do crescimento, letalidade precoce (max 5 meses) 
Nascimento de crianças com malformações severas é muito raro 
Geralmente causada pela dispermia (dois espermatozóides - 1 óvulo) 
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ANEUPLOIDIAS
A maioria dos pacientes aneuplóides apresenta trissomia (três cromossomos em vez do par normal de cromossomo) ou, menos freqüente, monossomia (apenas um representante de um cromossomo).
 O mecanismo cromossômico mais comum da aneuploidia é a não-disjunção meiótica, uma falha da separação de um par de cromossomos durante uma das duas divisões meióticas.
 
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ANEUPLOIDIAS NA ESPÉCIE HUMANA
Autossômicas – envolvem os cromossomos que não 		fazem parte do par sexual
- Síndrome de Down
Síndrome de Edwards
Síndrome de Patau
Alossômicas_ envolvem os cromossomos sexuais
Síndrome de Turner
Síndrome de Klinefelter
Sindrome do triplo X
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MONOSSOMIA
Monossomia - um dos gametas participantes da fecundação apresenta um cromossomo a menos. Síndrome de Turner (X0): leia-se X zero; Síndrome é um conjunto de sinais e sintomas que caracterizam uma determinada doença. A ausência de um cromossomo sexual determina baixa estatura, mau desenvolvimento do ovário e dos caracteres sexuais secundários, pescoço alado e má formação aórtica. 
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SÍNDROME DE TURNER
 
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POLISSOMIAS
Polissomia : um dos gametas participantes da fecundação apresenta um ou dois cromossomos a mais. 
Trissomias Síndrome de Down (2n:47 ou 22AA + A + XX ou XY) ou trissomia do 21. É a mais comum e mais conhecida das aberrações cromossômicas humanas 
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POLISSOMIAS
Síndrome de Down- A denominação mais antiga, mongolismo, que já está deixando de ser usada, refere-se ao tipo de fisionomia semelhante à de um oriental, produzido pelas pregas epicânticas características e a inclinação das fendas palpebrais para cima, que dão aos olhos um aspecto oblíquo.
 
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SÍNDROME DE DOWN
Apresentam retardo mental (baixo QI), hipotonia (fraqueza) muscular, baixa estatura, anomalia cardíaca, perfil achatado, orelhas pequenas com implantação baixa, olhos com fendas palpebrais oblíquas, língua grande, protusa e sulcada, encurvamento dos quinto dígitos, e aumento da distância entre o primeiro e o segundo artelho e prega única nas palmas. 
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SÍNDROME DE DOWN
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Síndrome de Down 
Cariótipo - 47, XX ou XY, + 21. 
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SÍNDROME DE DOWN
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SÍNDROME DE DOWN
CARACTERÍSTICAS
achatamento da parte de trás da cabeça,
 inclinação das fendas palpebrais,
 pequenas dobras de pele no canto interno dos olhos,
 língua proeminente, boca pequena,
 ponte nasal achatada,
 orelhas ligeiramente menores,
 tônus muscular diminuído: MENOS PERISTALTISMO INTESTINAL
 ligamentos soltos,
 mãos e pés pequenos,
 pele na nuca em excesso.
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Apresentam pontos brancos na íris, conhecidos como manchas de Brushfield
As mãos e os pés tendem a ser pequenos e grossos, dedos dos pés geralmente curtos e o quinto dedo muitas vezes levemente curvado para dentro, falta de uma falange no dedo mínimo.
Apresentam uma prega única nas palmas (prega simiesca). 
Na maioria das crianças, há um espaço grande entre o dedão e o segundo dedo, com uma dobra entre eles na sola do pé, enfraquecimento geral dos ligamentos articulares. 
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É sabido, há muito tempo, que o risco de ter uma criança com trissomia do 21 aumenta com a idade materna. 
Por exemplo, o risco de ter um recém-nascido com síndrome de Down, 
se a mãe tem 30 anos é de 1 em 1.000, 
se a mãe tiver 40 anos, o risco é de 9 em 1.000. Na população em geral, a freqüência da síndrome de Down é de 1 para cada 650 a 1.000 recém-nascidos vivos e cerca de 85% dos casos ocorre em mães com mais de 35 anos de idade.
 
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SÍNDROME DE DOWN
TRISSOMIA CROMOSSOMO 21
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TRISSOMIAS
Trissomia do 18: Edwards. A maioria dos pacientes apresentam com a trissomia do cromossomo 18 apresenta cariótipo 47, XX ou XY, +18. Provavelmente 95% dos fetos com trissomia do 18 são abortados espontaneamente. As manifestações da trissomia do 18 sempre incluem retardamento mental e atraso do crescimento e, às vezes malformações graves no coração. 
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Síndrome de Edwards 
Cariótipo - 47, XX ou XY, +18. 
A morte ocorre em geral antes da primeira infância, aos 3 ou 4 meses de idade, mas pode ser protelada há quase 2 anos.
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SÍNDROME DE EDWARDS
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TRISSOMIAS
Trissomia do 13: Patau. A trissomia do 13 é clinicamente
grave e letal em quase todos os casos que sobrevivem até 6 meses de idade. 
O fenótipo inclui malformações graves do sistema nervoso central. 
Um retardamento mental acentuado está presente. 
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Síndrome de Patau
Cariótipo:47, XX ou XY, + 13. 
 1 caso para 6000 nascimentos. 
Aproximadamente 45% dos afetados falecem após 1 mês de vida; 70%, aos 6 meses e somente menos de 5% dos casos sobrevivem mais de 3 anos. 
A maior sobrevida relatada na literatura foi a de 10 anos de idade. 
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TRISSOMIAS
.TRISSOMIAS HETEROCROMOSSÔMICAS, DISTÚRBIOS NOS CROMOSSOMOS SEXUAIS: Síndrome de Klinefelter (47, XXY). 
Os pacientes são altos e magros, com membros inferiores relativamente longos. Após a puberdade, os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. Os testículos permanecem pequenos e os caracteres sexuais secundários continuam subdesenvolvidos.
 
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TRISSOMIAS
Trissomia do X (47, XXX): Superfêmea. As mulheres com trissomia do X não são fenotipicamente anormais. Algumas são identificadas em clínicas de infertilidade e outras em instituições para retardados mentais, mas provavelmente muitas permanecem sem diagnóstico. Há déficit significativo do desempenho em testes de QI, e cerca de 70% dos pacientes têm problemas do aprendizado graves. 
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Superfêmea
Mulheres com cariótipo 47,XXX ocorrem numa freqüência relativamente alta: 1 caso em 700 nascimentos aproximadamente. 
Elas apresentam fenótipo normal, são férteis, mas muitas possuem um leve retardamento mental. 
Os casos de mulheres 48,XXXX e 49,XXXXX são raros e se caracterizam por graus crescentes de retardamento mental.
 
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TRISSOMIAS
Síndrome 47, XYY. É um dos cariótipos mais freqüentemente observados. Despertou grande interesse após observar-se que a proporção era bem maior entre os detentos de uma prisão de segurança máxima, sobretudo entre os mais altos, do que na população em geral. Cerca de 3% dos homens em penitenciárias e hospitais de doentes mentais, possuem um cariótipo 47, XYY; no grupo de altura acima de 1,80 m, a incidência é bem maior (cerca de 20%). 
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TRISSOMIAS
Os meninos XYY identificados em programas de triagem neonatal sem vício de averiguação, são altos e têm um risco aumentado de problemas do comportamento, em comparação com meninos cromossomicamente normais.
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Freqüências de aneuploidias por cada 1000 nascidos vivos 
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ABERRAÇÕES
 CROMOSSÔMICAS
ESTRUTURAIS
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As aberrações estruturais dos 
cromossomos resultam 
de quebra cromossômica 
seguida de reconstituição em uma 
combinação anormal 
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 DELEÇÃO - perda de um segmento do cromossomo
 DUPLICAÇÃO - quando um segmento de um cromossomo apresenta – se duplicado 
INVERSÕES - quando um segmento do cromossomo originadode duas quebras sofre rotação de 180° e é ressoldado. 
Quando a inversão envolve o centrômero – pericêntrica
Quando não envolve o centrômero - paracêntrica 
TRANSLOCAÇÃO - troca de segmentos entre cromossomos não homólogos. 
ISOCROMOSSOMOS - Resultam de um erro na divisão do centrômero que aoinvés de separar as cromátides separa os braços do cromossomo.  
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INVERSÃO
 Podem ser:
PARACÊNTRICAS: centrômeros fora da inversão
PERICÊNTRICAS: inclui centrômeros na inversão
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A ocorrência de uma permuta no local de uma inversão paracêntrica fará com que de cada bivalente surjam dois cromossomos gaméticos anormais (um dicêntrico, a ponte, e outro acêntrico), um normal e outro com a inversão original: A tensão faz a ponte romper-se, formando 2 cromossomos com deleções terminais.
INVERSÃO
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A ocorrência de permuta em uma inversão pericêntrica fará com que um bivalente dê origem a dois cromossomos anormais (ambos com uma deficiência e uma duplicação), um cromossomo normal e outro com a inversão original. 
INVERSÃO
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TRANSLOCAÇÃO
Dois cromossomos não homólogos, sofrem quebras e há a soldadura de um segmento cromossômico a uma região fraturada de outro. 
Existem dois tipos principais: 
Translocações recíprocas 
Resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos. 
Quando os cromossomos de uma translocação recíproca, balanceada, heterozigota se pareiam na meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz). 
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Na anáfase os cromossomos se segregam a partir desta configuração de três maneiras possíveis: 
TRANSLOCAÇÃO
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Produtos meióticos duplicados e deficientes para regiões diferentes: Inviável!
TRANSLOCAÇÃO
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2 cromossomos podem segregar juntos, como as partes recíprocas dos translocados:
Produtos viáveis!
TRANSLOCAÇÃO
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Quando centromêros homólogos migram para o mesmo pólo, evento raro:
 Inviável!
TRANSLOCAÇÃO
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 A translocação recíproca é confialvelmente diagnosticada pela proporção de 50% dos gametas ou zigotos viáveis, devido a igualdade de segregações adjacentes e alternadas;
 Em plantas 50% dos gametas são abortados;
 Em animais 50% dos zigotos são abortados, ou seja, há formação dos gametas. 
TRANSLOCAÇÃO
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Translocação Robertsoniana e Síndrome de Down
Probabilidade de transmissão de um portador: 1/3
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Síndrome de Down e Alterações Cromossômicas
“Também já foram observados os casos de Síndrome de Down, com translocação do cromossomo 21 para outros cromossomos, como, por exemplo, o 22. Além disso, em alguns casos parece haver um isocromossomo 21, isto é, um cromossomo que é constituído pelo braço longo do cromossomo 21 em duplicata. Note-se que uma pessoa com 45 cromossomos, dos quais um é um isocromossomo do braço longo 21, embora seja fenotipicamente normal, terá um risco de 100% de ter filhos com Síndrome de Down.”
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Peso Baixo ao nascer 
Deficiência mental 
Microcefalia 
Face Arredondada 
Choro como o miado do gato. 
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Síndrome de Cri du Chat
Deleção das bandas 5p.15.2 e 5p15.3
Cariótipo de afetado
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Síndrome do Miado do Gato (5p-) - estrutural - deleção
Há uma deleção do braço curto do cromossomo 5. 
Tal síndrome recebeu esse nome em virtude do choro típico dos pacientes afetados, o qual lembra o miado de gatos. Outras características são hipotonia muscular, microcefalia, pavilhão das orelhas dismórficos, pregas epicânticas, malformações dos membros.
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SÍNDROME DO "MIADO DE GATO“ (CRI DU CHAT)
DELEÇÃO CROMOSSOMO 5
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Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman
	Apesar das manifestações clínicas diferentes, estas duas síndromes decorrem da mesma alteração genética que ocorre no braço longo do cromossomo 15. Cerca de 70% dos casos de Prader Willi apresentam a deleção no cromossomo 15 proveniente do pai e em 60% dos casos de Angelman a deleção ocorre no cromossomo proveniente da mãe.
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Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman
Prader-Willi
A Síndrome de Prader-Willi caracteriza-se por hipotonia severa, choro fraco e dificuldade para alimentar-se. Após o período neonatal, entretanto, as crianças apresentam hiperfagia, obesidade, baixa estatura, hipogonadismo, mãos e pés pequenos e atraso geral do desenvolvimento. 
A Síndrome de Angelman é uma doença genética não progressiva que se caracteriza por severo atraso do desenvolvimento físico e mental, ausência de fala, ataxia, tremores, macrostomia e braquicefalia. 
Angelman
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DELEÇÃO - Curiosidade
RIO - O ator Colin Farrell revelou ao jornal "Irish Independent" que seu filho James, de 4 anos, sofre de um distúrbio neuro-genético chamado Síndrome de Angelman - mas que ele é uma criança valente e feliz, informou a revista "People". 
- O único momento em que me lembro que há alguma coisa diferente nele, que ele tem um desvio do que percebemos como sendo normal, é quando o vejo com outros meninos de 4 anos. É quando penso, "Oh sim", e eu me lebro. Mas desde o primeiro dia eu sinto que ele é do jeito que deveria ser - desabafou Farrell. 
Fonte: http://oglobo.globo.com/cultura/mat/2007/10/18/298201033.asp. Publicada em 18/10/2007 às 10h54m. O Globo Online. Acesso em, 14/05/08
Colin Farrell revela drama de filho com necessidades especiais
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40 casos relatados
Retardamento mental severo
Anormalidades cerebrais
Convulsões
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Crescimento normal 
Deficiência Mental Leve (ou Normal com retardo emocional) 
Defeitos Cardíacos (mais de 1/3) 
Retorno venoso pulmonar anômalo  
Atresia Anal
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Tendência a obesidade 
Altura entre 145 e 150cm 
Retardamento mental severo 
Convulsões
Microoftallmia 
Choro com boca assimétrica 
 
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Mutações Cromossômicas e Câncer
Cromosomos de um tumor de mama, mostrando anormalidade na estrutura e no número:
Na imagem colorida, podem-se observar múltiplas translocações, incluindo uma dupla, apontada pela seta branca, formada por duas partes do cromossomo 8 (verde) e um pedaço do 17 (púrpura). O cariótipo contém 48 cromossomos, ao invés do número normal, 46. 
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Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia
A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença clonal caracterizada pela proliferação e acúmulo de células tumorais mielóides e seus precursores, induzida pela transformação neoplásica de uma das células hematopoéticas. 
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Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia
 Esse clone possui uma anormalidade citogenética que se caracteriza pela translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, resultando na formação do cromossomo Philadelphia - Ph.
 A conseqüência molecular dessa translocação é a formação de um gene anormal resultante da fusão do gene BCR do cromossomo 22, com o proto-oncogene ABL localizado no cromossomo 9. 
 
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Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia
 Esses eventos resultam na transcrição de um mRNA quimérico BCR/ABL que codifica uma proteína alterada que, “in vitro”, apresenta atividade tirosina quinase exacerbada quando comparada com a proteína ABL normal e que parece estar envolvida com a leucemogênese. 
Ex. das proteínas fundidas ligando-se ao substrato e, abaixo, inibição da proteína por competição devido a tratamento com droga. 
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DUPLICAÇÃO
Cópia extra de alguma região cromossômica, a duplicação parece ser bem menos nociva que a deleção. 
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Duplicação no cromossomo 5q
DUPLICAÇÃO – Alguns casos em humanos
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Duplicação no cromossomo 10q
  
DUPLICAÇÃO – Alguns casos em humanos
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Síndrome do Olho de Gato Duplicação no cromossomo 22
  
DUPLICAÇÃO – Alguns casos em humanos
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CISTO CEFÁLICO
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LEONISMO
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ABERRAÇÃO
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SIAMESES
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a proteína ABL normal e que parece estar envolvida com a 
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