APOSTILA HEMATOLOGIA CLÍNICA

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SEXTO PERÍODO
Clínica Médica II
Hematologia
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Nicolas Martins 2025.1
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SUMÁRIO
ANEMIAS - DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DAS ANEMIAS 3
HEMOGLOBINOPATIAS - DOENÇAS FALCIFORME E TALASSEMIAS 18
PANCITOPENIA 29
DOENÇAS LINFOPROLIFERATIVAS - LINFOMAS 40
LEUCEMIA E LEUCOCITOSES 56
DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS 70
MIELOMA MÚLTIPLO 83
HEMOSTASIA E ABORDAGEM AO PACIENTE HEMORRÁGICO 90
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ANEMIAS - DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DAS ANEMIAS
A importância da anemia é a sua prevalência no mundo, a anemia é muito prevalente no sexo feminio e na
idade pré-escolar. É importante entender que a anemia para o médico é diferente da anemia para a
população leiga. É muito comum que ao ouvir o termo anemia uma pessoa leiga pensar que a solução é
comer mais couve, espinafre, brócolis, beterraba e tomar vitamina C, ou seja, associam a anemia a um
problema alimentar quando na realidade anemia possui uma certa variabilidade em sua definição
Antes de iniciar qualquer terapêutica ou orientação de tratamento, devemos chegar a um diagnóstico e é
esse raciocínio diagnóstico que é extremamente importante na nossa prática diária
DEFINIÇÃO Do mesmo modo que o leigo define anemia de um modo diferente, dentro da prática
médica a anemia pode ser definida de diferentes maneira, como por exemplo:
● Anemia
- Sinal clínico ( Manifestações clínicas de palidez palmar, cutâneo mucosa )
- Parâmetro laboratorial ( Paciente com hemoglobina e hematócrito
abaixo do normal não tendo necessariamente manifestação clínica )
● Síndrome anêmica: Conjunto de manifestações clínicas como palidez
cutâneo-mucosa, dispneia aos esforços, taquicardia, taquidispneia, sonolência, ou
seja, sintomas associados à má oxigenação tecidual. Cada tipo de anemia pode
possuir um sintoma específico associado a síndrome anêmica
Independente de uma apresentação laboratorial é uma síndrome anêmica, o mais
importante é definir o diagnóstico etiológico dessa anemia
ANAMNESE ● Início dos sintomas = Agudo X Crônico
● Episódios anteriores? Qual foi a duração, recorrente ou se passou por tratamento
● História familiar, raça e etnia = Existem anemias que possuem uma prevalência
étnica aumentada é importante avaliar Icterícia, esplenomegalia, cálculos biliares.
● Histórico de nascimento = Prematuridade, intercorrências do parto, DHRN
● Alimentação = Aleitamento materno, Vegano, Vegetariano, perversão do apetite
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● Hemólise? = Icterícia: cor da esclera e urina
● Perda sanguínea? Cor das fezes? Sangue vivo? Verminoses? Perda menstrual?
● Outras doenças? Anemia de doença crônica, por exemplo, a anemia do paciente
lúpico ou a anemia associada a neoplasias
Os exames laboratoriais devemos considerar:
A definição pela OMS é definida pelo níveis séricos de hemoglobina, sendo o valor de
hematócrito e outros parâmetros de glóbulos vermelhos considerados um valor
secundário. Os valores normais da Hb são:
● Mulheres: 12 g/Dl
● Homens: 13 g/Dl
É importante saber que cada
laboratório pode definir seu
valor de referência mas
devemos seguir o valor
definido pela OMS e pelas
guidelines
O valor pode ser variável em certas situações. Mulheres em gestação possuem anemia
dilucional devido ao aumento da retenção de líquido e diluição das hemácias ( anemia
dilucional ) e por isso é definido que para mulheres grávidas o VR: 11 g/Dl. Crianças
também apresentam valores de referência distintos.
REGULAÇÃO
DA
ERITROPOIESE
( FISIOLOGIA)
As anemias apresentam
inúmeras etiologias e para ajudar
na construção do raciocínio
clínico é importante entender o
mecanismo da eritropoiese
A deficiência da produção de
glóbulos vermelhos, a anemia, é
dependente de diversos fatores.
Os glóbulos vermelhos
produzidos na medula óssea
dependem de substrato como
ferro, B12 e ácido fólico mas
além dessas substâncias
precisamos de um metabolismo normal e um estímulo para a produção que é feito pela
eritropoetina, produzida pelos rins, de acordo com a “percepção” desse órgão em relação
aos níveis de O2 sanguíneo.
Então o ciclo é regulado basicamente por um ciclo biológico onde o rim interpreta os
baixos níveis de O2 como uma hipoxemia local produzindo mais eritropoetina para que a
medula seja estimulada e produza mais células vermelhas a partir dos substratos, B12
Cobre, ferro e ácido fólico.
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Portanto doenças dos rins, da medula óssea, baixos níveis de substratos e outras causas
podem interferir nesse ciclo gerando um quadro de anemia. Outra coisa importante é
entender que uma hemácia possui um tempo de vida de 120 dias sendo eliminadas pelo
baço ao fim do seu ciclo de vida, ou seja, na circulação possuímos um conjunto de
glóbulos vermelhos mais jovens ou mais velhos.
Portanto deve existir um equilíbrio entre a eritropoiese e a destruição ou perda das
hemoglobinas, nosso raciocínio deve ser que quando um paciente está com anemia ou
está tendo problema na produção/eritropoiese ou está ocorrendo uma grande perda ou
destruição das hemácias ambos levando a anemia.
● Problemas na eritropoese = Anemias carenciais, deficiência da medula, falta de
eritropoetina como é o caso de pacientes com insuficiência renal
● Problemas de perda ou destruição = Sangramentos ou hemólise
AVALIAÇÃO
LABORATORIAL
● Diagnóstico - O DIAGNÓSTICO É SEMPRE POR DEFINIÇÃO LABORATORIAL
- Hemograma = < 12 g/Dl ( Mulher ) < 13 g/Dl ( Homem )
● Investigação inicial
- Hemograma vai apresentar padrões característicos de cada anemia
- Avaliação morfológica do sangue periférico onde observamos a
morfologia das hemácias para tentar definir a etiologia
- Contagem de reticulócitos que são hemácias recém-lançada na medula
óssea para o sangue periférico, ou seja, quantifica o quanto a medula
óssea liberou de hemácias para o sangue periférico nas últimas 24-48
horas
CLASSIFICAÇÃO
DAS
ANEMIAS
Podemos classificar a partir de:
● CRITÉRIO MORFOLÓGICO ( Hemograma ) = Avalia o tamanho e concentração
de hemoglobina que o paciente tem:
- Normocítica / Normocrômica = Volume normal / cor normal
- Microcítica / Hipocrômica = Volume diminuido / cor diminuida ( palida )
- Macrocítica = Volume aumentado
● CRITÉRIO FISIOLÓGICO ( Reticulócitos ) = Se a medula está produzindo
muitas hemácias ou não
- Hipoproliferativa ( Reticulócitos baixo ) = Poucas hemácias jovens nos
dizem que a medula não está produzindo de forma adequada.
Normalmente acontecem em anemias carenciais ou anemias por doença
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da medula ( leucemia, aplasia da medula, fibrose…. )
- Hiperproliferativa ( Reticulócitos elevados ) = Acontece em anemias por
perda, como por exemplo, o paciente possui um sangramento e com isso a
medula produz mais para compensar a perda. Anemia associada à
hemólise ou a perda temos uma anemia hiperproliferativa.
HEMOGRAMA Os índices hematimétricos ajudam muito na
avaliação da etiologia da anemia
Série vermelha:
⇒ Quantidade de hemácias
⇒ Padrão de Hb ( Quantidade de proteína
no sangue )
⇒ Valor de hematócrito em % ( Hematócrito
é o percentual de glóbulos vermelhos em
todo o volume sanguíneo sofrendo
interferências em caso de desidratação e em
outras condições. Por isso a OMS define a anemia como a diminuição dos níveis de
hemoglobina. Por exemplo, paciente desidratado é hemoconcentrado disfarçando a
anemia, ao hidrata-lo acaba se percebendo a anemia )
● VCM ( Volume corpuscular médio )
- Alto = Macrocíticas
- Baixo = Microcítico
- Normal = normocítica
● HCM ( Hemoglobina corpuscular médio
● CHCM ( Concentração de hemoglobina corpuscular médio )
- Normocrômica
- Hipocrômica
- Hipercromica
Ambos HCM e CHCM avaliam a densidade média, a cromia
● RDW ( Red cell distribution width )
- Índice de anisocitose - Variabilidade do tamanho das hemácias
Critério fisiológico
● Contagem de reticulócitos ( Vem separado do Hemograma )
- Células vermelhas jovens
- Presença residual de RNA
- Indicador de atividade de MO
- Elevado: eritropoese ativa
- Diminuído: Redução da eritropoiese
- Valor normal: 0,5 a 1,5% ( Em torno de 1%)
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ATENÇÃO!!!!!
Podemos agrupar todas as classificações para definir o tipo de anemia. Esse quadro
abaixo é IMPORTANTÍSSIMO!OBS.: Anemia falciforme é normocítica/normocrômica porque apesar de ter uma forma
diferente essa hemácia mantém mesma cor e tamanho
ALTERAÇÕES
MORFOLÓGICAS
● Anisocitose - Variação do tamanho
● Anisocromia - Variação da cor
● Poiquilocitose - Variação da forma
O sangue é uma estrutura dinâmica. O
sangue que corre hoje possui hemácias
produzidas ontem e hemácias produzidas
a 60 dias atrás, ou seja, o sangue é
composto de hemácias em diferentes
estágios de sua vida
Um com anemia em determinado
momento pode possuir diferentes
populações de hemácias com diferentes
tamanhos e cores.
Ex.: seria um paciente com anemia ferropriva microcítica/ hipocrômica com anisocitose a
anisocromia já que essa paciente possui hemácias mais claras devido a deficiência de
ferro, apesar de não ser específico para nenhuma doença
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Os corpúsculos de
Howell-Jolly são uma coisa
natural das hemácias e do
baço que faz a retirada. O
paciente com corpúsculos de
Howell-Jolly nos indica que o
baço do paciente esta não
funcionante
OBS.: Hemácias normais tem
que apresentar tamanho e
densidade normais durante
120 dias, Anisocitose e
Anisocromia são
fenômenos PATOLÓGICOS
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CASOS CLÍNICOS
CASO CLÍNICO 01: A.N.M, 30 anos, sexo feminino relata astenia progressiva com perda de concentração e
extremamente cansada.
E.F = Hipocorada +++/4+ Irregularidade menstrual
Hemograma =
Hemoglobina = 8 g/Dl ( VR: > 12g/Dl ) - Anêmica
VCM = 62 ( VR: 80-100 )
HCM = 22 ( VR: 26-32 )
CHCM = 30 ( VR: 32 - 36 )
VCM diminuído = Microcítica
HCM e CHCM diminuído = Hipocrômica
RDW = aumentado Reticulócito = Diminuído
Plaqueta = Aumentada
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Toda doença com VCM baixo ( Microcítica ) é uma doença que leva a diminuição da síntese de
hemoglobina. Tendo como causas:
● ANEMIA SIDEROBLÁSTICA
Anemia Sideroblástica (AS) representa um grupo de desordens
heterogêneas que possuem como característica comum, além de
anemia, a presença de depósitos de ferro nas mitocôndrias dos
eritroblastos
Podem ser adquiridas ou hereditárias sendo um erro na formação
do grupo heme. O ferro é importante para a formação da
hemoglobina, mais especificamente, do heme independente do
paciente possuir uma carência de ferro
Lembrando de que o heme é formado pela incorporação do ferro (no seu estado de íon ferroso, ou Fe+2) à
protoporfirina IX. Todo esse processo, desde a síntese da protoporfirina até a incorporação do ferro, ocorre
no interior da mitocôndria dos eritroblastos.
O ferro mitocondrial acumulado é potencialmente lesivo ao eritroblasto, eventualmente levando à sua
destruição na própria medula – um mecanismo chamado eritropoiese ineficaz. A anemia megaloblástica e
as talassemias são outros exemplos de anemia relacionada à eritropoiese ineficaz.
● ANEMIA FERROPRIVA
A anemia ferropriva é a principal causa de anemia causada por uma incapacidade da formação do Heme. As
células filhas serão células pequenas, pois não tiveram conteúdo de Hemoglobina para preencher por conta
de uma deficiência de ferro
É importante lembrar que a Hemoglobina é formada pelas cadeias do heme, onde está o ferro, com as
cadeias de globina. Portanto, todas as doenças que interfiram no heme, assim como a globina, vão gerar
deficiência da hemoglobina. A deficiência do ferro afeta a síntese do heme. Na talassemia, o paciente
apresenta deficiência da globina.
A diferença de anemia ferropriva e a talassemia é que o paciente talassêmico tem uma doença hereditária,
todas as suas hemácias serão pequenas, na anemia ferropriva, o paciente pode apresentar hemácias
normais, médias e pequenas com diferentes graus de densidades. São duas doenças microcíticas, mas
uma apresenta hemácias homogêneas e outra apresenta anisocitose, característica importante para
o diagnóstico diferencial
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Devemos pensar na definição etiológica, ou seja, porque esse paciente tá com deficiência de ferro:
➤ DIMINUIÇÃO DA INGESTÃO
- Dieta pobre ( Dietas veganas… )
- Má absorção
- Diarréia crônica, doença celíaca, IBP, verminoses, bariatrica…
➤ AUMENTO DE PERDA
- Sangramento
- Gastrointestinal, menstrual, trauma, cirurgia, coleta laboratorial repetitiva
➤ AUMENTO DO USO DO FERRO
- Rápido crescimento
- Gravidez
Além da clínica de anemia, o paciente com anemia ferropriva também pode apresentar outras
características:
- Perversão do apetite / Pica/ Parorexia = O paciente possui o desejo de comer Gelo ( pagofagia ),
Terra ( Geofagia ), Arroz cru, Macarrão cru, Carvão, Giz
A perversão do apetite está diretamente ligada à deficiência de ferro. Existe uma crença de que está ligada a
verminoses, mas não necessariamente.
- Queilite angular ( Rachadura no canto da boca devido a problemas de queratinização ligadas a
deficiência de ferro )
- Coiloníquia ( Unhas deformadas em colher )
- Síndrome de Plummer-Vinson: Formação de uma pseudomembrana esofágica. Gera fenômenos
de disfagia
OBS: o ferro é muito importante para a formação do cabelo e das unhas; tanto que uma queixa muito
frequente relacionada à deficiência de ferro são queda de cabelo e unhas fracas / quebradiças.
➤ COMO É FEITO O DIAGNÓSTICO DA ANEMIA FERROPRIVA?
- Hemograma
- Ferro sérico = Ferro total do sangue. Foi o primeiro
exame e o menos sensível para identificar anemia, é um
exame mais geral. Na anemia está baixo⬇
- Ferritina = É a proteína de armazenamento de ferro, ou
seja, estou dosando uma substância produzida para
armazenar o ferro. Estamos avaliando o estoque. Na
anemia está baixo⬇ ( Pode estar aumentado em casos
de sobrecarga de ferro como na Hemocromatose ou em
casos de inflamação intensa )
- Transferrina = É a proteína carreadora do ferro. Na anemia está aumentado⬆
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- Capacidade total de ligação do ferro = É o número de sítios livres da molécula de transferrina, é a
capacidade da transferrina se ligar no ferro. Na anemia está aumentada⬆
- Saturação da transferrina = Avalia grau de saturação da transferrina, se está cheio ou se está vazia, ou
seja, se está carregando ou não. Na anemia fica baixa⬇
➤ RESPOSTA AO TRATAMENTO = Aumento dos reticulócitos em até 7 dias
Se começar a fornecer ferro para o paciente, imediatamente a MO começa a produzir hemácias, por isso
ocorre uma resposta com o aumento do reticulócito. Na anemia ferropriva, o reticulócito é baixo; se começar
a dar ferro, o reticulócito começa a subir.
➤ DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO = Se o paciente apresenta sangramento, solicitar endoscopia digestiva
para avaliar trato digestivo alto, colonoscopia para trato digestivo baixo, exame de fezes para avaliar
verminoses, USG transvaginal para avaliar se a mulher com hipermenorreia tem miomatose uterina, doença
no útero, câncer de endométrio... preciso investigar a etiologia com exames específicos para fazer essa
avaliação
➤ TRATAMENTO = Tratar a doença de base e, ao mesmo tempo, repor a deficiência de ferro. IV e IM para
resultados mais rápidos
OBS.: Plaqueta alta é um reflexo da anemia por deficiência de ferro, tratamos a anemia por deficiência
de ferro e a plaqueta segue para a normalidade logo em seguida. Por isso essa paciente possuía as
plaquetas com níveis séricos elevados
CASO CLÍNICO 02: J.S.F, 40 anos. Encaminhada por anemia, emagrecimento e dores articulares.
Pelo hemograma podemos observar anemia pelo valor
da Hb. VCM, HCM e CHCM normais indicam anemia
normocítica / normocrômica
Anemias normocrômicas / normocíticas serão sempre
doenças que apresentam diminuição na produção das
hemácias por não haver eritropoetina ou por atividade
deficiente da medula. Então o paciente apresentará
hemácias normais, porém em pequena quantidade.
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Principais causas:
A causa mais comum de anemia no paciente grave /
internado é a anemia de doença crônica (ADC) ou
anemia de doença inflamatória. É o paciente que tem uma
doença infecciosa, inflamatória, oncológica... E essas
doenças interferem sobre a hematopoiese.
● ANEMIA DA DOENÇA CRÔNICA ( ADC )
Qualquer doença que não possui ação direta sob o
sangue mas causa anemia como consequência.
A ADC tem como raciocínio que pacientes com
doença crônica (como TB ecâncer, por exemplo)
emagrecem e perdem massa muscular. Da mesma
forma que esse paciente entra num estado
catabólico e perde massa muscular, ele também
tem uma perda (redução) da massa sanguínea. Ou
seja, esses tipos de doenças gerarão uma
síndrome consumptiva.
Todo paciente com doença crônica vai aumentar a
produção de citocinas e IL (IFN, TNF, IL-1, IL-6) e
todos esses mediadores inflamatórios vão gerar
ações múltiplas que atuarão sobre diferentes pontos do
nosso organismo.
Irá atuar diretamente sobre o macrofago levando a
fagocitação das nossas próprias células e a internalização
do ferro que será armazenado na ferritina. Mesmo que o
paciente esteja ingerindo ferro, ele não será bem absorvido
e, consequentemente, haverá aumento dos níveis de
ferritina, já que o ferro que entra, será englobado pelo
macrófago e será armazenado na ferritina.
Os mesmos mediadores inflamatórios atuam sob o
metabolismo aumentando a produção de epsidina,
produzida no fígado, diminuindo a absorção de ferro no
intestino que irá bloquear a hematopoiese na medula óssea.
As citocinas também irão inibir a atividade de renal de
produção de eritropoetina, que passará a produzir menos.
Com menos eritropoetina, teremos menor produção de
hemácias.
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Podemos resumir a característica dessa doença por um fenômeno da redução da biodisponibilidade do ferro.
Ou seja, o ferro está no organismo, mas não está biodisponível para a produção de hemácias novas; há um
sequestro desse ferro, que fica armazenado no organismo e a Medula óssea fica impossibilitada de utilizá-lo
para a produção de eritrócitos.
ADC: Ferro livre ↓ Transferrina ↓ Ferritina ↑
Para avaliar a presença de processo inflamatório crônico: VHS e PCR. É muito importante ter atenção à
cinética do ferro e não se ater apenas ao ferro sérico, para que seja possível fazer um diagnóstico preciso
➤ TRATAMENTO é tratar a doença de base; em alguns casos será necessário repor hemácias (transfusão)
e pode-se utilizar também estimuladores da produção através do uso de eritropoetina (mais utilizada na
anemia associada à DRC mas pode ser usada em anemias associadas a neoplasias e etc )
CASO CLÍNICO 03: F.L.A., 45 anos, sexo feminino. Encaminhada pelo endocrinologista, hipotireoidismo em
tratamento, astenia, lentificação do raciocínio, parestesia em membros inferiores.
E.F: Língua lisa, atrofia das papilas gustativas, hemácias de tamanho maior, neutrófilo pluri
segmentado.
No hemograma, podemos ver a presença de anemia pelo valor
de Hb. VCM alto indicando anemia macrocítica e VCM e CHCM
sem alterações.
O reticulócito encontra-se diminuído, indicando anemia
hipoproliferativa; ou seja, a MO não está produzindo as hemácias
necessárias e, por isso, o paciente está apresentando um quadro
anêmico
No caso acima é um caso de anemia megaloblástica. Neutrófilo
pluri segmentado é patognomônico de deficiencia de B12
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Principais causas ( Macrocítica )
A maioria delas apresenta reticulócito baixo; no caso da anemia hemolítica aguda, o reticulócito fica alto.
Característica importante para definir diagnóstico, já caso estejamos diante de uma anemia macrocítica com
reticulócito alto, só pode se tratar de uma anemia hemolítica aguda
RESPOSTA = A diferença é que o ferro gera um problema
sobre a síntese de Hb e a B12 e ácido fólico não afetam Hb.
O ferro é um dos principais componentes para a formação
da Hb que é o principal constituinte citoplasmática da
hemácia. Sem a Hb a hemácia fica menor ( Globina + Fe =
Hemoglobina )
B12 e ácido fólico alteram o processo de divisão celular; são
importantes na síntese de DNA. Com isso a atividade de
síntese proteica está normal mas a capacidade de divisão
está baixa resultando em células grandes que não se
dividiram ( macrocítica )
Toda anemia macrocítica hipoproliferativa (reticulócito baixo) significa que há um problema da divisão
celular. Podendo ser causado por:
● Deficiência de B12
● Deficiência de ácido fólico
● Hepatopatia
● Álcool (gera um processo de bloqueio de divisão celular)
● Hipotireoidismo
● Mielodisplasia
● Aplasia
● Medicamentos (sulfa, AZT, metotrexato, anticonvulsivantes)
Se eu tenho uma anemia macrocítica hiperproliferativa (reticulócito alto) é uma anemia hemolítica.
● Hemoglobinopatia grave
● Anemia hemolítica autoimune
● Anormalidade da membrana ( Esferocitose / Eliptocitose / Ovalocitose )
● Anormalidades metabólica ( Deficiência de G6PD e piruvato quinase )
● Hemoglobinúria paroxística noturna
● Anemia hemolítica infecciosa ( Malária )
● PTT / SHU
● Hemólise mecânica
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POR QUE A ANEMIA HEMOLÍTICA GERA MACROCITOSE? Pois quanto mais reticulócitos eu tiver, que
são células maiores, haverá aumento do tamanho médio das células.
QUAL É A CLÍNICA DO PACIENTE COM ANEMIA HEMOLÍTICA ? Icterícia, colúria, não tem acolia fecal.
➤ INVESTIGAÇÃO ANEMIA HEMOLÍTICA
Bilirrubina indireta ↑ LDH ↑ Haptoglobina ↓
● Toda vez que houver suspeita de anticorpo destruindo hemácia, como é o caso da anemia hemolítica
autoimune, devemos solicitar o Coombs direto para detectar a presença dos autoanticorpos no
sangue do paciente que está doente, ou seja, que apresenta hemólise. Para anemia hemolítica
autoimune nem toda anemia hemolítica é autoimune.
● Na avaliação de anticorpos usamos o Coombs indireto. Como por exemplo fazemos na mãe para
descobrir se possui anticorpos anti RH que iriam causar eritroblastose fetal, para a pessoa que não é
doente
● Eletroforese de hemoglobina ( Hemoglobinopatias )
● G6PD, piruvatoquinase ( Deficiência de enzimas eritrocitárias )
● Fragilidade osmótica ( Esferocitose e eliptocitose hereditária )
● Quantidade de CD55 e CD59 ( Hemoglobinúria paroxística noturna )
QUAL A DIFERENÇA DE ANEMIA MACROCÍTICA, PARA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA, PARA ANEMIA
PERNICIOSA?
Macrocítica VCM ↑
Megaloblástica Presença de megaloblasto na MO . Deficiência de B12 e/ou ácido fólico
Perniciosa: tipo de anemia megaloblástica. Há deficiência de B12.
- Doença autoimune
- Anticorpos contra células parietais e/ou contra fator intrínseco
➤ ANEMIA MEGALOBLÁSTICA - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
● Manifestações digestivas:
⇒ Glossite Língua: lisa, atrófica, vermelha
⇒ Gastrite atrófica (atrofia das vilosidades da mucosa
gástrica) – aumento do risco de câncer gástrico e
problemas de absorção.
● Manifestações neurológicas:
⇒ Polineuropatia periférica (padrão de extremidades;
polineuropatia em luva ou bota, tende a ser ascendente)
A deficiência de B12 leva a má formação de bainha de
mielina causando manifestações periféricas
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⇒ Parestesia de extremidades. Diminuição da sensibilidade profunda (proprioceptiva e vibratória)
⇒ Desequilíbrio, ataxia, Romberg + (perda de propriocepção)
⇒ Déficits cognitivos, demência, depressão
➤ INVESTIGAÇÃO ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
➤ TRATAMENTO : realiza-se reposição tanto de ácido fólico (oral), quanto de vitamina B12 (IM
preferencialmente, mas também pode fazer via oral).
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HEMOGLOBINOPATIAS - DOENÇAS FALCIFORME E TALASSEMIAS
As hemoglobinopatias são um grupo de doenças hereditárias que a pessoa terá por toda a sua vida
possuindo alterações da síntese de hemoglobina por mutações.
- Essas mutações podem ser por uma anomalia da síntese ( molécula diferente ) ou uma diminuição
dessa síntese ( não altera a molécula, mas sim sua quantidade )
- 7% da população mundial tem um grau de hemoglobinopatia, seja como doente ou como um
carreador das mutações.
- Maior prevalência na região da África subsaariana. No Brasil tem uma prevalência 1:1000
- No Brasil, foi originado pela população negra, mas independe da cor pelo elevado grau de
miscigenação do brasileiro ( Se falar que é uma doença da população negra do Brasil tá errado )
● HEMOGLOBINA
O conteúdo citoplasmático da hemácia é praticamente somente a molécula de hemoglobina. A hemoglobina
é formada por quatro cadeias de globinas ligadas a um grupo Heme.
Na população de forma geral a molécula de hemoglobina é formada por cadeias de globina Alfa e Beta,
porém, sabemos que no nosso código genético temos grupamentos que irão gerar síntese de diferentescadeias de globina - Alfa, Beta, Delta e Gama - sendo as variações e cruzamentos entres os tipos de cadeia
responsáveis por gerar diferentes tipos de hemoglobina.
A1 corresponde a 95% das hemoglobinas em um
adulto, na população geral
A1 = Duas cadeias alfa + Duas cadeias Beta
A2 = Duas cadeias alfa + Duas cadeias Delta
F ( Fetal ) = Duas cadeias alfa + Das cadeias gama
➤ SÍNTESE DA HEMOGLOBINA
A síntese da Hb possui uma certa variação de acordo
com o momento em que nos encontramos, ou seja, nosso
organismo possui momentos de hematopoése diferentes.
No período entre o início da vida intrauterina até próximo
ao nascimento temos a hemoglobina sendo sintetizada
em diferentes sítios:
⇒ No começo a predominância de síntese é no saco
vitelínico, posteriormente no fígado e baço, e somente
depois, começamos a produzir na medula óssea próximo
ao sétimo mês de gestação e persiste até após o
nascimento.
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Existem também variabilidades nas cadeias sintetizadas. Durante a vida intrauterina existe uma
predominância na síntese de cadeias Alfa e Gama formando hemoglobinas fetais. A partir do nascimento,
ocorre uma diminuição da síntese de hemoglobinas gama e aumento da cadeia beta. Então na infância
temos uma transição de Hb Fetal para a Hb A1 que é a predominante na vida adulta
- A hemoglobina fetal é diferente devido ao ambiente fetal necessitar de uma hemoglobina com uma
grande afinidade pela molécula de O2, a hemácia fetal precisa retirar O2 da hemácia materna e com
isso é preciso de uma Hb com maior afinidade a essa molécula facilitando o “roubo” do O2 da Hb
materna ( A )
- A cadeia delta aumenta levemente durante o crescimento, gerando cerca de 2-3% de Hb A2
- A doença vai aparecer após os primeiros meses de vida quando começa ocorrer uma transição da Hb
fetal para a Hb adulta. Desse modo, raramente uma criança com hemoglobinopatia vai
manifestar a doença no início da vida quando ainda predomina a hemoglobina fetal
➤ ANOMALIA DA HEMOGLOBINA
⇒ Síntese da Hemoglobina anormal
- HEMOGLOBINA DIFERENTE ( Doenças falciformes ) - Sofreu mutação gerando molécula
anormal diferente da A1,A2 e F.
⇒ Síntese da Hemoglobina diminuída
- FALTA HEMOGLOBINA ( Talassemias ) - Sofreu mutação gerando moléculas normais mas
diminuem a quantidade que é produzida
DOENÇAS
FALCIFORMES
A doença falciforme não somente gera anemia. Ela é um alteração da Cadeia Beta da
globina tendo alteração de UMA ÚNICA base nitrogenada alterando a síntese de UM
ÚNICO aminoácido
Ocorre a troca de uma base nitrogenada gerando a modificação de um ácido glutâmico
para uma valina na cadeia beta, fazendo uma cadeia Beta mutante - 𝛃S - alterando a
morfologia da Hemácia de um formato bicôncavo para o formato falcêmico
Mutação da Base nitrogenada → Modificação do ácido glutâmico
pela Valina → Cadeia 𝛃S → Forma hemoglobina S( Alfa + Beta -
S ) com morfologia alterada
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No esquema ao lado podemos ver os
perfis genéticos e o genótipo e fenótipo
de apresentação das doenças
Uma pessoa normal ( Fisiológico )⇒
Hemoglobina A1 - Duas cadeias beta +
Duas cadeias alfa
A hemoglobina A1 vem de uma cadeia
alfa e uma cadeia beta recebida do pai e
da mão, esse é um estado homozigoto
normal, ou seja, genótipo AA.
Uma pessoa com traço falciforme⇒ Em um cromossomo tem a cadeia beta normal e,
em outro, possui a cadeia beta com a mutação. Então ela irá produzir a Hb A1 ( Alfa + Beta
) e também produz a Hemoglobina S porque tem a cadeia mutada ( Alfa + Beta-S),
portanto o genótipo desse indivíduo é AS
Cadeia beta mutada recebida de um dos pais
Uma pessoa com anemia falciforme ( Patológico )⇒ Ocorre a mutação da cadeia Beta
do cromossomo materno e paterno. Então, tem a mutação da cadeia beta em todos os
cromossomos do indivíduo e, consequentemente, só consegue produzir as cadeias
mutantes e produzir a Hemoglobina S, portanto o genótipo desse indivíduo é SS
Cadeia beta mutada recebida de ambos os pais
OBS.: O teste do pezinho são vários exames obrigatórios e um deles é a eletroforese de
Hb para descobrir o padrão da Hb e determinando se a criança nasceu com alguma
anomalia genética, ou seja, se nasceu com traços falcêmicos.
Se os pais tiverem uma hemoglobina normal e a hemoglobina com traço falciforme e
tiverem um filho teremos as seguintes possibilidades:
1. Criança com dois genes normais = AA ( Normal )
2. Criança com um dos genes anormais = AS ( Traço falcêmico )
3. Criança com os dois genes anormais = SS ( Falcêmico )
Por isso é importante a orientação familiar e das pessoas detectadas. O portador de um
traço falciforme é assintomático, a única preocupação é deixar ela consciente que se vier a
ter um filho com outra pessoa com traço ela tem um risco potencial de gerar uma criança
com anemia falciforme.
● SELEÇÃO NATURAL
O traço falciforme e a doença falciforme ocorreram por uma mutação ocasional, mas se
tornaram ponderantes através de um mecanismo de seleção natural onde pessoas com
traços falciformes tinham manifestações mais brandas quando infectadas por malária,
fazendo com que sobrevivessem mais do que pessoas com genes AA ou SS.
20
● MORFOLOGIA
⇒ Hemácia em sua forma natural: Formato de disco bicôncavo
⇒ Hemácia que sofreu o processo de falcização: Progressivamente saem da sua
forma de disco bicôncavo e passam para o formato alongado até chegar em seu
formato característico de foice
● FISIOPATOLOGIA
Imagine que cada hemácia é uma sacola e
dentro dessa sacola existem várias peças de
lego, cada peça de lego fica solta dentro da
sacola fazendo com que ela tenha uma
grande deformabilidade.
Imaginem que essa peças começam a se
encaixar umas nas outras, deixaremos de ter
moléculas pequenas e começaremos a ter
grandes filamentos alongados ( prolongados
), ou seja, a hemoglobina formam grandes
filamentos dentro da hemácia fazendo com
que ela fique alongada
No desenho ao lado vemos uma
hemoglobina normal ( disco bicôncavo ) e a
hemoglobina é a bolinha.
A partir do momento que a Hb começa a se ligar umas às outras pelo processo de
polimerização irão formar filamentos alongados dentro da hemácia fazendo com que ela
saia da sua conformação bicôncava e comece a ter uma conformação alongada gerando o
mecanismo de falcização. Portanto, a hemoglobina falciforme é formada por um processo
de polimerização
O processo de falcização é um processo dinâmico onde a hemácia sai do estado natural
para a forma de foice e se bem tratado irá ocorrer o inverso, sai da forma de foice e pode
retornar para a forma de disco bicôncavo
O problema da falcização é que a hemácia perde sua deformabilidade fazendo com que a
passagem do sangue nos capilares causam uma obstrução da microcirculação. Esse
fenômeno de obstrução irá gerar a maioria das manifestações clínicas.
21
Então podemos concluir que o problema final da anemia falciforme é a crise vascular
chamada de fenômeno vascular oclusivo causado pelo processo de falcização das
hemácias. Esse fenômeno de falcização sofre gatilhos para iniciação deste processo de
obstrução vascular:
1. Processos de infecção / in�amação
2.Processo de desidratação = Fenômenos relacionados à adesão da hemácia, a
hemoconcentração levando a um maior risco de falcização
3. Hipóxia = A hipoxemia gera uma acidose tecidual pela produção de ácido lático pela
falta de respiração aeróbica e início da respiração anaeróbica
Importante entender esses gatilhos para poder entender melhor o manejo desses
pacientes e para a orientação dos pacientes que para evitar as crises de manifestação de
doença falciforme, devem estar sempre bem hidratados, evitar os quadros de inflamação e
infecção (vacinação) e evitar momentos de hipóxia.
● MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Na maioria das vezes, os pacientes terão sintomas leves. Entretanto, alguns têm sintomas
grave
⇒ ANEMIA
- Sintomas leves em relação a gravidade
- Hb média 7 mg /Dl
- Hb S libera > O2: Maior capacidade de liberar O2, ou seja, ponto de vista
circulatório, mesmo com a hemoglobina de 7 mg/dL, consegue-se oxigenar todos
os tecidos em um momento de repouso/equilíbrio..
⇒ CRISES AGUDASCrises vaso oclusivas ( álgicas ): Causadas por obstrução da microcirculação. A
obstrução da microcirculação geram áreas de isquêmica e a isquemia gera dor ( crise
álgica ) então áreas com uma menor perfusão tendem a sofrer mais crises vaso oclusivas
- Precipitada por infecção, acidose, desidratação e desoxigenação
- Dores ósseas
- Infartos ósseos ( Necrose avascular da cabeça do fêmur e a vértebra em “boca de
peixe” - Esses fenômenos isquêmicos podem gerar somente a dor ou serem tão
intensos que irão gerar infartos ósseos sendo mais comum em áreas de menor
perfusão como na extremidade de ossos longos ( Cabeça do fêmur e do
úmero )
- Dactilite ( Síndrome mão-pé ): Sinal típico da criança com anemia falciforme com
pés ou mão inchadas
- Acidente vascular encefálico: Eventos vasooclusivos a nivel de SNC
- Síndrome torácica aguda: Eventos vasooclusivos a nível do pulmão ( isquemia
) + infecção. As áreas de isquemia geram edema celular fazendo um ambiente
propício para crescimento de agentes infecciosos ou o paciente pode abrir um
quadro de pneumonia e ser um gatilho para um fenômeno de falcização, gerando
isquemia…
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- Priapismo: Eventos vasooclusivos a nível do pênis gerando uma ereção
prolongada e dolorosa. Caso persista por muito tempo pode gerar lesões definitivas
do pênis
Sequestro esplênico: O baco é o órgão no sistema linfóide associado à circulação.
Quando ocorre uma grande falcização do baço temos fenômenos vaso oclusivos a nível
do baço ocorrendo um comprometimento do retorno venoso. O sangue vai entrar no baço
e não vai sair fazendo com que ele cresça rapidamente (esplenomegalia volumosa de
rápida evolução), ficando grande e bastante doloroso. É um quadro de evolução rápida e
recuperado pelo tratamento da falcização e pela hidratação do paciente. Mais comum na
infância
O paciente começa a possuir uma hipovolemia e anemia associada pelo roubo da
circulação para dentro do baço. Um hipovolemia aguda é como se o paciente tivesse
sangrado podendo até chegar ao choque
Crises aplásicas Essa crise acontece pelo Parvovírus B19 levando a uma redução da
função medular tendo uma anemia aguda.
- Na criança sadia (sem anemia), esta infecção vai gerar o eritema infeccioso e na
grande maioria das vezes, uma anemia leve.
- O paciente com anemia falciforme que, portanto, já possui uma função
hematológica ruim, terá uma anemia muito mais intensa e uma crise aplásica
transitória
Crises hemolíticas são crises de destruição das hemácias similares a anemia hemolítica
⇧ Hemólise ⇧ Icterícia ⇧ Anemia
Acompanha as crises vaso oclusivas
Terá os sintomas da crise vasoclusiva (dor) + sintomas da hemólise. A anemia falciforme,
no momento de falcização, faz com que a hemácia, além de obstruir a microcirculação,
possa se romper.
⇒ MANIFESTAÇÕES CRÔNICAS
Úlceras de Membros inferiores : Semelhantes as úlceras de insuficiência venosa de
MMII sendo perimaleolares gerado pela diminuição de oferta de sangue nos MMII ( pelos
eventos vasooclusivos dos vasos do MMII )
Asplenia Funcional ( auto-esplenectomia ) O falcêmico possui uma particularidade de
ocorrer a atrofia do baço ao longo dos anos até desaparecer. Imagine que o baço possui
várias áreas de infartos que fazem com que o baço diminua de tamanho, com o passar do
tempo, e com maior ocorrência de eventos isquêmicos, levam ao desaparecimento do
baço pela constante atrofia causada pelos eventos isquêmicos
A pessoa que não possui baço terá dificuldade de opsonização causando uma queda da
imunidade levando a uma maior chance de infecções por bactérias capsuladas , como por
exemplo pelo como o Pneumococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella e
meningococo
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Retinopatia proliferatia Doença da microcirculação da retina pela alteração da circulação
dos micro capilares da retina gerando áreas de infarto, isquemia ou hiperproliferação
vascular causado pelo fenômeno vasooclusivo dos capilares da retina. É um fenômeno
similar a retinopatia diabética gerando uma proliferação vascular podendo evoluir para
perda da visão
Colelitíase ( cálculos pigmentados )
Infarto renal / necrose papilar
Osteomielite ( Salmonella. sp )
● HEMOGRAMA
⇒ Anemia
⇒ Anisocitose e poiquilocitose
⇒ Drepanócitos
⇒ Corpúsculos Howell-Jolly ( Asplenia funcional ) - Indica a ausência de baço
● DIAGNÓSTICO
O exame do teste do pezinho define se a pessoa tem hemoglobina normal, traço ou
doença falciforme mas o exame que define a doença é a eletroforese de hemoglobina
(HPLC)
O hemograma fornece a quantidade de hemoglobina, mas para saber o tipo de
hemoglobina é necessária a eletroforese
⇒ Teste do pezinho
⇒ Eletroforese de hemoglobina ( HPLC ) =
● TRATAMENTO
PROFILÁTICO
1. Evitar desidratação, hipoxemia, infecções, frio, estase de circulação para evitar que
esses gatilhos desencadeiam uma crise falcêmica
2. Ácido fólico VO = Essa substância é importante para os processos de produção
celular, de forma que as pessoas com deficiência dessa substância têm dificuldade
de divisão do DNA e proliferação celular. Como o paciente com anemia falciforme
têm uma alta multiplicação celular na medula, a gente suplementa o ácido fólico
para compensar esse grande gasto
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3. Vacinação contra germes capsulados como Pneumococo, Haemophilus,
Meningococo, Influenza, Hepatite B, Hepatite A, Varicela
4. Penicilina até 5 anos oral ou IM. Uma das formas de evitar as infecções
bacterianas na infância é através da profilaxia antibiótica. Toda criança com anemia
falciforme deve tomar antibiótico continuamente até completar a idade de 5 anos
CRISE ÁLGICA
1. Hidratação com solução isotônica - Soro fisiológico ou ringer lactato e NUNCA
se hidratar com soro glicosado pois a glicose é consumida e aumenta a quantidade
de água livre, deve ser uma medida fixa a menos que haja contraindicação como
hipertensão e hipernatremia. Repouso e aquecimento
2. Analgésicos como Dipirona, paracetamol, AINES e Opióides
TRANSFUSÕES
Se o paciente estiver muito anêmico ou tiver uma crise hemolítica, tem que transfundir.
1. Concentrado de hemácias sendo o parâmetro a hemoglobina basal
HIDROXIUREIA
Quando usado em baixas doses no paciente com anemia falciforme, consegue reduzir um
pouco da hemoglobina S e aumentar a hemoglobina fetal, melhorando os sintomas do
paciente
QUELANTE DE FERRO
Muitos desses pacientes têm sobrecarga de ferro, necessitando do uso dessas
substâncias que eliminam o excesso de ferro
TRANSPLANTE DE CÉLULAS TRONCO
Única modalidade curativa dos pacientes com anemia falciforme visto que, a partir do
momento que transplanta a medula do paciente com anemia falciforme, coloca-se uma
medula nova com um gene normal, produzindo hemoglobina normal.
É bastante novo essa modalidade de tratamento e ainda não disponível para a população
geral
TALASSEMIAS A Talassemia é uma denominação diferente da anemia falciforme onde a mutação ocorre
tanto na cadeia alfa quanto na cadeia beta
Essas alterações não vão gerar anormalidades e nem uma hemoglobina diferente, mas
farão com que as cadeias alfa e as cadeias beta ( existem talassemias que afetam a
cadeia alfa e existem talassemia que afetam a cadeia beta ) sejam produzidas em
quantidade insuficiente e portanto vamos ter uma diminuição significativa da quantidade
total de células sanguíneas produzidas.
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O paciente terá uma eletroforese em que não aparece nenhuma hemoglobina diferente
(diferente da AF, na qual aparece a HbS)
● MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Classificamos as talassemias de acordo com a clínica:
1. Talassemia Maior (Major)
- Anemia sintomática ( Hemoglobina < 7 mg/dl e com dependência transfusional )
- Hepato esplenomegalia ( Destruição excessiva de eritrócitos )
- Hiperplasia da medula óssea ( Deformidade óssea e osteoporose )
Lembrando que entre as duas corticais ósseas existe o osso medular (esponjoso), dentro
do qual está a medula óssea. Na criança, esta cortical óssea não é muito densa e a partir
do momento em que ocorre uma anemia, existe uma hiperplasia da medula óssea
(cresce), fazendo com que os ossos corticais comecem a se distanciarum do outro. Isso
gera deformidade óssea em todos os ossos.
Fácies talassêmica: crescimento ósseo na
região do maxilar, arco zigomático, fronte e
boca. Com isso, a boca não tem um
fechamento adequado.
Basicamente o paciente tem anemia pela falta
de hemoglobina, gerando uma tendência da
hiperproliferação da medula para compensar,
gerando as deformidades.
Essa característica na região do
crânio faz com que a medula óssea
começa a infiltrar o osso cortical e
descalcifica-lo, gerando a
característica da imagem acima
(parece que tem cabelo no osso).
Começamos a ter uma fragilidade óssea
podendo levar a uma expansão óssea
como nessa radiografia da mão (direita)
O osso normal tende a ter partes mais
largas proximal e distal e uma parte
mais estreita central. No paciente com
talassemia, a expansão do osso
medular na região mediana da
falange faz com que praticamente
tenha uma estrutura óssea formando um
retângulo. Essas deformidades podem
surgir em todos os ossos
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A pior manifestação da talassemia é a Hidropsia fetal. É quando a criança possui uma
deleção COMPLETA do genes alfa que é uma deleção não compatível com a vida não
formando hemoglobinas onde se não tem a hemoglobina F (fetal), também não tem
nenhuma outra. Isso é incompatível com a vida, gerando morte intrauterina.
A gravidade é de acordo com quantos genes alfa sofrem deleção
OBS.: A talassemia Beta não é incompatível com a vida. Com talassemia beta ele continua
vivo com anemia mas não terá hemoglobina A1 mas a hemoglobina A2 e F
Talassemia Alfa ⇒ Deleção do gene alfa ⇒ quatro genes é incompatível com a vida
Talassemia Beta ⇒ Deleção do gene beta ⇒ Não é incompatível com a vida gera Hb
A2 e F
Talassemia intermédia.
- Gravidade moderada
- Hemoglobina de 7 a 10 mg/dL
Talassemia Menor (Minor)
Também chamada de traço talassêmico. O paciente tem uma anemia microcítica leve e
basicamente não tem nenhum sintoma
● DIAGNÓSTICO
Hemograma
⇒ Anemia Hipocrômica microcítica
⇒ Anisocitose
⇒ Poiquilocitose
⇒ Codócitos ( Hemácias em alvo )
O diagnóstico �nal é feito pela eletroforese de hemoglobina que mostra que o
paciente tem uma hemoglobina de frequência anormal.
⇒ BETA TALASSEMIA
- Eletroforese de hemoglobina: A beta-talassemia é sinalizada pela eletroforese de
hemoglobina.
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⇒ ALFA TALASSEMIA: Pode precisar de testes genéticos por reação de polimerase em
cadeia
- Pesquisa de hemoglobina H
- PCR mutações de cadeia alfa
● TRATAMENTO
Talassemia menor não faço nada devido ao quadro leve ou assintomático do paciente. Em
casos de Talassemias mais significativas:
1. Ácido fólico ( Pro�laxia )
2. Vacinação ( Pro�laxia )
3. Transfusão regulares ( Concentrado de hemácias ) Muitos pacientes com
talassemia transfundem muito mais do que a anemia falciforme e, de tanto
transfundir, muitas vezes ficam sobrecarregados de ferro.
4. Quelação de ferro para tratar essa sobrecarga, é necessário fazer uma quelação
de ferro (eliminação de ferro).
5. Esplenectomia pacientes com talassemia muito frequentemente começam a ter
um baço crescendo até atingir um volume muito grande
Se a esplenomegalia for muito volumosa gerando sintomas para o paciente, às
vezes é necessário retirar o baço (esplenectomia).
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PANCITOPENIA
DEFINIÇÃO A pancitopenia é um um termo que refere-se a diminuição ( abaixo da valor de referência )
de todas as três linhagens de células sanguíneas no sangue periférico
⬇ Eritrócitos⬇ Leucócitos⬇ Plaquetas
A pancitopenia é uma condição que está associada a diversas doenças, muitas das quais
com risco de vida. É uma condição que muitas vezes possui um desfecho desfavorável,
como sangramentos, infecções graves e, consequentemente, o óbito de forma rápida já
que tende a piorar o quadro rapidamente se não tiver uma abordagem e terapêutica
adequada.
Muitos distúrbios que causam pancitopenia, podem cursar de forma inicial com a
diminuição de apenas duas linhagens celulares ( ex.: leucopenia e anemia ), sendo
denominado bicitopenia. Assim, a avaliação desses casos é muito similar a dos quadros de
pancitopenia, ou seja, mesmo que o paciente esteja com apenas duas linhagens celulares
diminuídas, a abordagem dele é idêntica a se ele tivesse todas as três linhagens
diminuídas.
OBS.: Nesses casos não olhamos
a contagem de leucócitos mas para
a contagem absoluta de neutrófilos
que são a soma de segmentos +
bastões, sendo as primeiras células
de defesa do organismo.
OBS.2: Afrodescendentes possuem
uma contagem de neutrófilos mais
baixa e grávidas são hemodiluição
possuindo dosagem mais baixa
também
Neutropenia é algo que deve nos assustar já que neutrófilos são os primeiros a responder
a qualquer resposta imune. Neutropenia é risco de infecção grave
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● HEMATOPOIESE
A hematopoiese ( produção das células sanguíneas ) ocorre em adultos saudaveis na
medula óssea, de onde as células maduras saem para a circulação na corrente sanguínea,
baço e outros tecidos. A medula óssea é um órgão dinâmico, podendo responder a
necessidades com aumento da produção de células sanguíneas ( Ex Aumento de
leucócitos em infecções ). A célula tronco pluripotente, em algum momento ela terá uma
tendência a se diferenciar no progenitor das células mielóides ou no progenitor linfóide
MECANISMOS Devemos pensar em 03 prováveis mecanismos quando estamos diante de um paciente
com pancitopenia:
1. Infiltração / Substituição da medula óssea
2. Aplasia da Medula óssea - desaparecimento das células da medula óssea
3. Sequestro ou destruição da células sanguíneas - problema periférico
1. INFILTRAÇÃO / SUBSTITUIÇÃO DA MEDULA ÓSSEA
⇒ Neoplasias hematológicas ( leucemia, linfoma, mieloma múltiple, síndrome
mielodisplasica )
⇒ Câncer metastático ( Ex.: Câncer de mama ou próstata e pulmão metastizam para osso
e podem acabar tendo células implantadas na medula óssea )
⇒ Mielofibrose ( A medula óssea é substituída por tecido fibrótico )
⇒ Doenças infecciosas ( Tuberculose - Mieloftise - e fungos )
● SÍNDROME MIELODISPLÁSICA
São neoplasias clonais que surgem de mutações genéticas nas células tronco
hematopoéticas. Pode interferir na maturação celular por uma perda da célula tronco em
se diferenciar / amadurecer em outras células sanguíneas ( BLASTOS < 20%!!! ) É
considerada um tipo de lesão pré-neoplásica que pode eventualmente evoluir para uma
Leucemia dependendo do manejo e tempo de evolução da doença
EXEMPLO.: Paciente que vive anos e anos com a síndrome mielodisplásica podem evoluir
para leucemia aguda, nem toda mielodisplasia evoluir para leucemia e nem toda leucemia
é causada por síndromes mielodisplásicas )
OBS.: Blastos > 20% é LEUCEMIA AGUDA devemos ficar atentos nesse valor para
definirmos a doença
➤ ETIOLOGIA = A causa é desconhecida na grande maioria dos casos, mas fatores
associados são: Idade avançada, exposição a quimioterápicos, radiação ionizantes e
toxinas ambientais como tabaco e benzeno
- Pacientes que fazem quimioterapia, pois o mecanismo de atuação na quimioterapia
é a alteração do material genético. A quimioterapia lesa o material genético de
forma tão extensa que se torna impossível de reparar induzindo a apoptose, porém,
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a quimioterapia não lesa somente as células cancerígenas mas também células
saudáveis induzindo a mielodisplasia. A radioterapia possui efeito similar já que a
radiação ionizante de forma concentrada nas células tumorais lesa o material
genético
Causas raras:
- Alterações genéticas congênitas ( trissomia 21, Disceratose congênita, Anemia
de Fanconi ) - O telômero é a extremidade do cromossomo que tem sequência de
material genético repetidas vezes, essa repetição não codifica nenhuma proteína.
Essa extremidade protege o material genético codificante.
A disceratose congênita, por exemplo, é uma telômeropatia fazendo com que as
células mesmo que jovens possuem características de células mais antigas devido
ao encurtamento do telômero
Quanto mais velho menor o telômero fazendo com que o material genético
codificante fique exposto a mutação
- Síndrome Mielodisplásica familiar ( mutações em genes da linhagem germinativa)
➤ GENES MUTADOS:
- Fatores de transcrição
- Reguladores epigenéticos ( metilação do DNA )
- Complexo coesina ( cromatina )
- Reguladores de splicing
- Disfunção do telômero
Regulador epigenético ( metilação do DNA )
O DNA é enovelado em proteínas histonas.
Ao enrolar esse DNA algumas porções do
DNA ficam escondidas enquanto outras ficam
expostas e são lidas, ou seja, a histona
permite que certo gene seja lido e outro seja
escondido.
Algumas neoplasias acabam “escondendo” o
gene supressor tumoral e expondo o gene /
oncogene fora da histona para que ele seja
transcrito. Ao metilar parte do DNA estamos expondo certas partes dele para serem “lidos”
e transcritos enquanto as partes que sofrem hipometilação são “escondidas” o deixando
enovelado e não sendo “lido” e transcrito.
Existem neoplasias que não alteram sequências de base, não alteram cromossomos, só
alteram a maneira que o DNA é lido através da metilação ou hipometilação da histona
O problema é como a sequência é lida devido a histona através da metilação e não
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uma mutação da sequência em si
Reguladores de splicing
O material genético do DNA é transcrito para RNA que é traduzido para proteína. Quando
vamos fazer uma transcrição do DNA para o RNA, esse RNA não se encontra totalmente
maduro para se obter uma proteína a partir dele, porque ele possui partes codificantes
chamadas exons e não codificantes chamadas de íntrons ( intrusos ) e o splicing é a
retirada dos introns para que somente os exons fiquem e o RNA consiga ser transcrito.
Alguns tumores atuam mutando
o complexo do splicing para que
os introns não consigam ser
retirados e o RNA madura não
consiga ser formado, o RNA
formado é falsamente maduro
gerando uma proteína doente
que são oncogênicas
Também não altera a sequência
somente a maturação do RNA.
Algumas mutações do complexo splicing atuam nas síndromes mielodisplásicas.
➤ EPIDEMIOLOGIA
- Mediana de idade 70 anos
- Prodemina no sexo masculino ( exceto a deleção do 5q do braço do cromossomo
que é mais comum nas mulheres )
- Incidência de 1 a 5 casos / 100.000
- Incidência aumenta com faixa etária ( onde a expectativa de vida é prolongada
acabam tendo mais casos de síndromes mielodisplásicas )
➤ CLÍNICA
⇒ Citopenias: anemias / infecções / sangramento
Infecções são geralmente pulmonares, inicialmente bacterianas, mas nos pacientes que se
encontram mais neutropênicos de longa data podem surgir infecções fúngicas,
especialmente pelo ASPERGILLUS!!!!! um fungo angioinvasor.
Em resumo, o paciente com neutrófilo baixo vai possuir a imunidade extremamente
comprometida tendo um infecção pulmonar pelo fungo aspergillus, levando a um quadro de
aspergilose, que se manifesta no exame de imagem como uma consolidação redonda
( bola fúngica )
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EXEMPLO: PACIENTE COM MIELODISPLASIA, FEBRE PERSISTENTE, COM A
IMAGEM DE TC ACIMA VAI COMEÇAR A USAR ANTIBIÓTICO E NÃO VAI TER
MELHORA. É INFECÇÃO FÚNGICA POR ASPERGILLUS. COMEÇAMOS UM
ANTIFÚNGICO - ANFOTERICINA B
Os neutropênicos fazem infecção bacteriana, pneumonia bacteriana, infecção do trato
urinário, gastroenterite. Porém, a via preferencial do neutropênico é a via pulmonar
podendo ter infecção bacteriana e neutropenia prolongada infecções fúngicas.
⇒ Sangramentos podem ser comuns devido a queda das plaquetas
⇒ ALTERAÇÃO CUTÂNEA = Incomuns ( Síndrome de Sweet - dermatose neutrofílica
febril aguda ) . Pode anunciar transformação para leucemia aguda.
A síndrome de sweet é uma lesão redonda com halo
escuro no meio e elevadas encontradas em qualquer
lugar do corpo. O indivíduo vai ter febre e vai ser
neutropênico. Ao biopsiar a lesão iremos observar
neutrófilos e células mielodisplásicas, porém, os
neutrófilos circulantes no sangue estão baixos. Essa
síndrome é um sinal ruim pois indica uma
mielodisplasia mais grave que quase sempre vai se
tornar uma leucemia aguda
⇒ A ANEMIA do paciente com mielodisplasia é macrocítica. O VCM é aumentado, B12 e
Ácido Fólico e Cobre normais. As células tronco desses pacientes são doentes não
conseguindo amadurecer e quando consegue será grande e dismórfica causando um
aumento significativo do VCM
➤ DIAGNÓSTICO
- História clínica e exame �ísico detalhado: Paciente com histórico de
quimioterapia ou trabalha em áreas que possuem exposição a benzeno ou outros
produtos químicos. Achados como lesões cutâneas e etc
- Exames laboratoriais: Hemograma completo
- Análise da medula óssea ( mielograma, biópsia, citogenética e biologia
molecular): Biologia molecular é o PCR usado para encontrar mutações específicas
na medula do paciente e a citogenética é o cariótipo.
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➤ TRATAMENTO
A maioria dos pacientes é assintomático, portanto, não indicamos nenhuma medida de
tratamento só acompanhamos
⇒ O único tratamento curativo é o TRANSPLANTE ALOGÊNICO quando recebe a
medula de outro doador. O transplante autólogo não serve, que é quando o paciente
recebe a medula de si mesmo.
⇒ Suporte é oferecido para pacientes que não conseguem realizar o transplante, por
exemplo pacientes idosos, ou não conseguem doador. O tratamento de suporte inclui
eritropoetina, para tentar induzir uma maior produção de hemácias, transfusões e
antibióticos, podendo ser terapêutico ou profilático devido a baixa quantidade de neutrófilos
desse indivíduo podem ter pneumonias de repetição, sendo essa uma indicação de
antibiótico profilático.
⇒ Paciente pancitopenia deve se vacinar contra pneumococo, influenza e herpes
zoster. São indivíduos que são imunologicamente comprometidos então a vacina é
NECESSÁRIA para protegê-los
⇒ Hipometilantes, Azacitidina e Decitabina, esses medicamentos atuam na metilação das
proteínas histonas atuando na epigenética, escondendo genes oncogênicos e expondo os
genes supressores tumorais
⇒ Lenalidomida é um tratamento alvo para a deleção do 5q, mutação mais comum em
mulheres, atuando como um imunomodulador
2. APLASIA DA MEDULA ÓSSEA
É o segundo mecanismo que será discutido. A aplasia da medula é a ausência de células
na medula óssea. A mielodisplasia é uma alteração do material genético aqui não teremos
células na medula ou estarão extremamente diminuídas.
- Desordem nutricional ( Vitamina B12, Cobre, Ácido fólico): Um claro exemplo é
a cirurgia bariátrica onde o paciente terá uma deficiência de Fator intrínseco e
consequentemente de vitamina B12 e Cobre. Essas moléculas são essenciais para
a formação de células sanguíneas e para o desenvolvimento neurológico. Além da
pessoa manifestar a pancitopenia ela possui fica com raciocínio comprometido
É muito importante não se esquecer do Cobre. Ele simula os efeitos da B12 e do ácido
fólico e sua absorção é comprometida pela falta de fator intrínseco, então paciente com
B12 e ácido fólico normal e manifestando sintomas de pancitopenia pós-bariátrica
devemos olhar também o Cobre!!! Pacientes em dieta Vegana também devemos nos
atentar quando manifestando sinais de pancitopenia. É muito comum indivíduos veganos
possuírem aplasia de medula, pois, nenhuma proteína vegetal equivale ao efeito da B12
que é de origem animal
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Outras causas são: Difilobotríase é uma condição causada pela tênia Diphyllobothrium
latum que consome toda a B12 do paciente. Podendo causar a aplasia de medula. A
anemia perniciosa é quando ocorre a produção de anticorpos anti-fator intrínseco ou
anti-células parietal levando a uma hipovitaminose de B12.
OBS.: A deficiência de ácido fólico é raríssima, é quando o paciente ingere muita bebida e
não possui ingestão alimentar nenhuma
- Doenças infecciosas ( HIV, Hepatites virais, Parvovírus B19 )
O Parvovírus B19 é muito comum em crianças levando a aplasia de medula transitória. Ele
é um dos causadores de aplasias mais frequentes. O indivíduo com doença hematológica
que contrair o Parvovírus pode sofrer uma aplasias de medula transitória
- Medicamentos
⇒ Aspirina ⇒ Albendazol
⇒ Diclofenaco ⇒ Fenobarbital
⇒ Amiodarona⇒ Fenitoína
⇒ Captopril ⇒ Imunossupressor
⇒ Quimioterápicos
⇒ Sulfonamidas como o bactrim
⇒ Dipirona - dose independente
⇒ Cloranfenicol
Ao suspender a medicação a medula na grande maioria dos casos volta ao normal
- Imune ( Anemia aplásica): Condição que a pancitopenia está associada a
hipoplasia/aplasia de medula óssea, causada por uma injúria / ataque imunológico
a célula tronco hematopoiética, ou seja, todas as células da medula são diminuídas
devido a um ataque imunológico a essas células da medula. Apesar de ser
chamada de anemia é uma pancitopenia
Por algum motivo o linfócito
T citotóxico com o seu
receptor TCR reconhece o
HLA da célula tronco
hematopoética e libera
substâncias inflamatórias (
IFN-Y e TNF-A ) suprimindo
as células tronco.
O linfócito T começa a atacar a célula tronco levando a uma medula “vazia” preenchida por
tecido gorduroso e, portanto, não há formação adequada das células sanguíneas normais.
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➤ CAUSAS DE ANEMIA APLÁSICA
- Idiopática
- Quimioterápicos e radiação
- Relação à droga
- Tóxicos ( Benzeno e solventes )
- Infecções virais
- Timoma ( Neoplasia do Timo )
- Gravidez
- Anorexia nervosa
- HPN ( Hemoglobinúria paroxística noturna )
➤ EPIDEMIOLOGIA DE ANEMIA APLÁSICA
- Incidência de 2 casos por 1.000.000
- Metade dos casos acontece nas primeiras três décadas de vida - A anemia aplásica
acomete mais jovens e crianças e a síndrome mielodisplásicas acometem mais
adultos e idosos
- Relação pelo gênero 1:1
➤ CLÍNICA = Anemia, astenia, intolerância aos esforços, taquicardia, palidez
cutâneo-mucosa, infecções pulmonares, sangramentos
➤ TRATAMENTO
⇒ Suporte: Transfusão de hemácias, plaquetas, antibióticos…
⇒ Imunossupressão: Como é um ataque imunológico fazemos imunossupressão usando
timoglobulina de cavalo + ciclosporina. Ao imunossuprimir a medula consegue se
recuperar um pouco levando a uma leve melhora devido a um aumento discreto da
produção de células sanguíneas, não é curativo mas consegue manter o paciente vivo por
anos em alguns casos
⇒ Eltrombopag ( Agonista da trombopoetina ): Estimula a produção de células tronco a
produzir as outras células sanguíneas podendo entrar em conjunto com a
imunossupressão
⇒ Transplante alogênico de medula óssea é o único tratamento CURATIVO
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3. SEQUESTRO OU DESTRUIÇÃO DE CÉLULAS SANGUÍNEAS ( PERIFÉRICAS )
- Coagulação intravascular disseminada
- PTT
- SHU
- Hematopoiese ineficaz ( Síndrome mielodisplásica, desordem megaloblástica - a
própria medula reconhece a célula defeituosa e começa a destruí-la, comum na
anemia megaloblástica)
- Hiperesplenismo
- Imune ( LES - Síndrome de Evans onde se cria anticorpos que destroem todas as
células sanguíneas )
MICROANGIOPATIAS TROMBÓTICAS
● COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA ( Ex.: Sepse )
Na sepse temos uma desorganização
das citocinas inflamatórias. A bactéria
invade, citocinas ativam a cascata
endotelial que forma pequenos
trombos dentro da microcirculação.
Quando a hemácia está passando ela
se choca com o trombo se rompendo,
consumindo hemácias. Os monócitos,
leucócitos também se chocam contra o
trombo e se rompem levando a
diminuição desses componentes
também
As plaquetas ficam unidas no trombo e também são consumidas. RESUMINDO: O
paciente faz uma pancitopenia por uma microangiopatia trombótica devido a coagulação
intravascular disseminada induzida por uma invasão bacteriana que ativou a cascata
inflamatória
● PTT ( ADAMTS13 )
O fator de von Willebrand ( verde ) é produzido
de forma multimétrica, ou seja, é formado em um
tamanho relativamente grande. A enzima
ADAMTS13 degrada esse fator o deixando
pequeno, sendo isso um mecanismo fisiológico
Existem indivíduos que possuem uma deficiência
da enzima ADAMTS13 fazendo com que o fator
de von Willebrand continue multimérico e faça
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com que plaquetas fiquem presas a ele a ponto de formar trombos. O nome dessa doença
é Purpura trombocitopenica trombotica.
Ocorre uma diminuição das plaquetas por conta do alto consumo delas na formação
desses trombos ( plaquetopenia por consumo ) , enquanto as hemácias e leucócitos se
chocam nesses trombos e se rompem.
É mais comum em mulheres jovens e geralmente é uma deficiência imunológica. Mulher
jovem que chega com quadro de AVC, disfunção renal e icterícia devemos pensar nessa
microangiopatia
O tratamento é a plasmaferese de troca, onde tiramos o plasma do paciente acometido e
damos a ele um plasma de um doador com a enzima ADAMTS13. Associamos corticoide
para combater a resposta imune ( alergia ) ao plasma do doador.
Porque não podemos só transfundir o plasma?? O plasma é rico em proteínas
plasmáticas, principalmente albumina, o que iria levar a um aumento da pressão oncótica
do paciente e levar a um edema agudo de pulmão
● SHU ( Shiga Toxica )
A síndrome hemolítica uremica é causada por uma toxina chamada Shiga Toxica. É muito
comum em casos de gastroenterites, principalmente por bactérias como a E.Coli
enterohemorrágica. Essa toxina causa a ativação da cascata inflamatória de forma similar
a outras microangiopatias trombóticas levando a formação de trombos, consumindo
plaquetas, e fazendo estresse de cisalhamento rompendo eritrócitos e leucócitos causando
a pancitopenia.
Sinais consistem em Hemolise, uremia e anuria. Os pequenos trombos possuem
preferência pelos glomérulos renais
OUTRAS CAUSAS
● HIPERESPLENISMO
O baço é como uma esponja de
sangue possuindo grande
capacidade de sequestrar e
armazenar células sanguíneas.
O hiperesplenismo é quando por
algum motivo a drenagem do
baço é prejudicada podendo ser
uma trombose na veia esplênica
ou na veia porta onde a
drenagem é prejudicada e de
forma retrograda o sangue faz um ingurgitamento do baço
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Uma causa comum é a Cirrose onde pelo intenso processo de fibrose ocorre a hipertensão
portal. O sangue que tenta entrar no fígado não consegue e de forma retrógrada vai para o
baço fazendo com que ele cresça devido a um sequestro sanguíneo causando uma
pancitopenia.
As causas são:
- Cirrose
- Trombose de veia esplênica
- Trombose de veia porta
- Pancreatite
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DOENÇAS LINFOPROLIFERATIVAS - LINFOMAS
● ONTOGENIA E MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
Relembrando a imunologia a ontogenia é o processo de origem dos linfócitos. O linfócito mais imaturo a
partir do momento que sai da medula e vai sendo apresentado e passando por sítios anatômicos diferentes
ganha características mais maduras até ao ponto que ele esteja diferenciado e consiga exercer a sua função
principal a nível de defesa.
Quando falamos dos estágios de maturação temos desde uma célula tronco ( totalmente indiferenciado ) até
um linfócito maduro e diferenciado, as etapas de evolução são as seguintes:
O sítio anatômico que esse processo de formação dos linfócitos imaturos acontece principalmente na medula
óssea e timo e quando passa para a circulação periférica ou para órgãos linfóides o linfócito imaturo é
apresentado a antígenos-self ( próprios ) e antígenos non-self ( não próprios ) começando a ganhar sua
maturidade e maior capacidade de exercer suas funções imunológicas na forma de linfócitos B, da resposta
humoral com diferenciação de plasmócitos e produção de imunoglobulina, e os linfócitos T, da resposta
celular da ativação dos linfócitos B
Quando falamos da dependência a antígeno, a maturação inicial é programada na medula e é independente
dessa ativação por antígenos, ou seja, a célula já tem a programação da maturação. Quando falamos de
eventos principais normalmente temos uma aquisição de uma função mais competente e a partir do
momento que esse linfócito sai da medula ganha uma capacidade de resposta maior devido a sua interação
com os antígenos. Isso pode ser visualizado de forma mais didática na imagem acima, na quarta coluna.
Os linfócitos T contam com a questão da ativação, porém, ele precisa de um processo de apresentação de
antígenos que promovem a ativação linfocitária e uma vez ativado o linfócito permite uma expansão clonal. O
linfócito T passa pelo timo para se diferenciarem linfocitos TH1, TH2, CD4, CD8.
Os linfócitos B são localizados na medula óssea na forma de linfócito pró-B, pré-B e quando ganham a
periferia, a circulação periférica e órgãos linfóides, são ativados e produzem imunoglobulinas
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● LINFONODO
São aglomerados estruturados de linfócitos envolvidos por uma cápsula
de tecido fibroso, que recebem vasos linfáticos aferentes que drenam a
linfa para o seio subescapular..
A distribuição dos linfócitos T e B não é homogênea, possuindo um
posicionamento heterogêneo. No linfonodo temos zonas periféricas e
zonas centrais:
- Periféricas - Se encontra o folículo que é a zona de células B,
dentro do folículo encontramos o centro germinativo. Os folículos
são circundados por zonas de células T
Os folículos sem centros germinativos são denominados de
primários, e os com centro chamados de secundários
- Centrais - Se encontra a medula
Pela microscopia podemos visualizar o folículo, com o centro germinativo e ao
redor o córtex que é o local com maior quantidade de células T. Onde a Área
paracortical é a zona de célula T e o Folículo linfóide primário é a zona de
célula B.
No organismo temos uma cadeia linfonodal extensa, ao exame físico conseguimos abordar diferentes
cadeias linfonodais como as cervicais anteriores, submentoniana, supraclavicular, axilar e inguinal.
LINFONODOMEGALIA
O aumento linfonodal é uma manifestação clínica comum. É frequente em doenças hematológicas, no
entanto também está presente em doenças comuns do dia-dia, doenças infecciosas, auto imune, em relação
ao uso de medicamentos, em metástases carcinomatosas e em outras patologias raras.
➤ EPIDEMIOLOGIA
- Em pacientes com menos de trinta anos de idade, a linfadenopatia em mais de 80% dos casos é
REACIONAL em respostas a infecções virais ou bacterianas, por exemplo.
- Em pacientes com mais de trinta anos, o aumento determinado por causas reacionais ocorre em
apenas 40% dos casos
- Pacientes com mais de cinquenta anos ( idosos ) possuem probabilidade de 80% de chance de
apresentarem neoplasias.
➤ CARACTERÍSTICAS DOS GÂNGLIOS
Quando vamos colher a anamnese e conhecer a história clínica do paciente devemos procurar causas para
esse aumento linfonodal como cirurgias recentes, algum uso de atb ou aines e se algum sintoma surgiu em
conjunto com o aumento linfonodal.
No exame físico usamos a polpa digital pontuando certas características:
✔ Localização: localizada, unilateral, simétrica, difusa, acomete várias cadeias linfonodais.
✔ Consistência: fibroelástica, pétrea.
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✔ Adesão: A aderência ao plano profundo – massa aderida a plano profundo é sugestivo de doença
oncológica.
✔ Sensibilidade: doloroso (acometimento reacional) ou indolor.
✔ Tamanho: entre 1 a 2 cm é um tamanho “mais aceitável”.
Diante de uma doença que cursa com linfadenomegalia é comum de ser acometida cadeia linfática inteira
tendo mais de um linfonodo próximos palpáveis, uma coisa rara de ocorrer é um aumento de diversos
linfonodos que se juntam e formam um conglomerado linfonodal, o mais comum é que vários linfonodos
fiquem de tamanhos pequenos maior que 2 cm
➤ CAUSAS
Os linfonodos são os locais onde ocorrem a maior parte das interações entre as células do sistema
imunológico e macrofágica associada a infecções. Uma das causas mais frequentes da linfadenomegalia é
determinada pela hiperplasia reacional linfoide e macrofágica associada a infecções.
A infiltração por células neoplásicas hematopoéticas, como ocorre nas leucemia e linfomas ou não não
invasão por metástase, também constitui um mecanismo importante.
⇒ O aumento linfonodal geralmente pode ter algumas etiologias ligadas a certa região acometida, como
por exemplo:
✔ Massa de mediastino (aumento linfonodal no mediastino): LH, LNH, doença neoplásica
pulmonar, histoplasmose, sarcoidose, tuberculose.
✔ Acometimento generalizado (mais de duas cadeias separadas e acometidas): quadros
neoplásicos – leucemia aguda, leucemia linfocítica crônica; quadro infeccioso – citomegalovírus,
mononucleose, sífilis.
✔ Epitroclear – não é algo tão comum para doença linfoproliferativa. Normalmente relacionada a
infecção ligada a uma porta de entrada das mãos; sarcoidose; virose.
✔ Linfonodo inguinal – não podemos esquecer das DSTs, metástases de tumor de pelve, origem
ginecológica; linfomas.
➤ DIAGNÓSTICO
O linfoma possui um diagnóstico histopatológico
Além das características clínicas e exames de imagem a biópsia é fundamental para o diagnóstico sendo
realizada para sabermos qual o grau de proliferação celular e de acometimento do linfonodo.
A anatomia dos linfonodos discutida anteriormente traduz uma importância na
coleta de um bom material para ser encaminhado para o patologista para
realizar o diagnóstico de linfoma propriamente dito. Naquela imagem vimos que
a distribuição de células T e células B não seguem um padrão homogêneo no
linfonodo e na periferia encontramos os folículos e centros germinativos e entre
eles temos a presença do subtipo T
Pensando nisso é extremamente importante que seja enviado para o
patologista o linfonodo inteiro por meio de um BIÓPSIA EXCISIONAL ao invés
de uma biópsia incisional onde retiramos apenas um fragmento do linfonodo
que pode ou não evidenciar uma proliferação celular alterada e acabar fazendo
um diagnóstico errado.
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Às vezes a biópsia excisional pode ser dificultada por diferentes fatores, com isso, podemos recolher várias
amostras em pontos diferentes para tentar ampliar o campo de amostragem para o patologista. Isso também
acontece quando fazemos a coleta de material por rádio intervenção onde usando exames de imagem é
identificado o local de linfonodo acometido e com uma agulha realiza a coleta de vários fragmentos em
diferentes pontos para oferecer um material mais rico para o patologista
- Para linfoma a PAAF NÃO É UTILIZADA, não nos traz informações suficientes. NÃO É UM
DIAGNÓSTICO ELEGÍVEL
Os exames de imagem utilizados para trazer certas informações sobre o acometimento são:
✔ USG
Não tem o custo elevado, porém, é examinador dependente e depende do paciente onde o linfonodo é de
fácil avaliação via ultrassonografia. É um exame para diferenciar se tem aumento linfonodal em região
cervical ou inguinal que são áreas fáceis de serem avaliadas por USG, porém, não traz informação rica
quando falamos de estadiamento que é extremamente importante no diagnóstico dos linfomas.
✔ Tomogra�a computadorizada
Durante muito tempo foi considerada
padrão ouro e hoje ainda é muito
utilizada para poder fazer o diagnóstico
e o estadiamento, ou seja, saber quais
são as cadeias linfonodais acometidas
alteradas naquele paciente.
Mediastino: pode ser o crescimento do timo, bócio, neoplasia de tireóide, tumor de célula germinativa
principalmente tumores imaturos como teratoma, massas como linfoma
Pelve: Os linfonodos na região pélvica acometem vasos ilíacos, os paciente costuma relatar queixas
relacionadas a deficiência do retorno venoso, porque por compressão eles acabam apresentando um
edema assimétrico e fazendo diagnóstico diferencial com trombose
✔ PET-SCAN
O PET-SCAN é o padrão ouro para estadiamento e para ajudar no
melhor tratamento de doenças linfoproliferativas. Utiliza um contraste
que é marcado FDG que emite um brilho percebido no PET-SCAN +
molécula de glicose que acaba realçando áreas de proliferação
celular e nos ajuda a escolher o sítio que será biopsiado, da área de
maior captação.
A área mais preta demonstra uma cadeia cervical bilateral (seta
verde) com hipermetabolismo, a avidez pela glicose.
Do ponto de vista de diagnóstico diferencial é extremamente
importante que esse paciente seja rastreado em relação as sorologias
virais - citomegalovírus (CMV IgG, IgM), Epstein barr IgG, IgM, toxoplasmose, hepatite B, hepatite C, VDRL,
HIV, HTLV.
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✔ Laboratório - Ácido úrico e LDH
Em relação ao marcador de proliferação celular devemos lembrar que uma proliferação exacerbada, as
células também acabam tendo uma maior quantidade de lise.
Quando avaliamos laboratorialmente é indispensável a dosagemde LDH ( Desidrogenase lática ) e
normalmente os linfomas mais agressivos cursam com LDH ⇧, não é uma regra mas é um marcador
laboratorial que nos ajuda bastante. O LDH também é importante para acompanhar a resposta ao
tratamento, onde se obtiver sucesso o LDH começa a diminuir e caso após entrar em remissão ele volte a
aumentar podemos estar diante de uma detecção precoce de uma recidiva da doença.
O ácido úrico também entra como produto da degradação de células neoplásicas sendo extremamente
importante em uma urgência oncológica chamada de síndrome da lise tumoral. Os pacientes com linfoma
antes de começar a quimioterapia propriamente dita devemos nos preocupar em proteger os pacientes dos
riscos dos eventos adversos da lise tumoral sendo uma das consequências o aumento do ácido úrico, além
de hipercalemia e aumento do LDH
O aumento do ácido úrico acaba sendo tóxico para o funcionamento renal sendo a profilaxia o alopurinol,
porém, uma vez que o paciente já esteja em lise tumoral o alopurinol não possui efeito de redução de ácido
úrico já formado, nesse ponto começamos outra medicação que age nas cadeias de xantina evitando a
formação do ácido úrico.
LINFOMA
Os linfomas constituem um grupo de neoplasias originárias do tecido linfóide (ou linfático), representado
principalmente pelos linfonodos (ou gânglios linfáticos). Ao contrário das leucemias linfocíticas, os linfomas
“nascem” no tecido linfóide e, eventualmente, infiltram a medula óssea e outros tecidos, enquanto as
leucemias linfocíticas fazem a rota inversa, isto é, se originam na medula óssea e podem acometer os
linfonodos secundariamente.
São considerados um grupo de doenças clonais de células B, T e NK que adquirem, durante sua maturação
e diferenciação, características neoplásicas. O estágio de maturação celular em que ocorre a transformação
maligna determino o surgimento de diferentes tipos de linfomas, com características morfológicas,
moleculares e biológicas distintas
Em relação ao tamanho, às vezes a pessoa tem um tamanho que é considerado normal na TC ou USG, mas
no PET-scan aquela área já tem uma hipercaptação, esse exame além de tamanho consegue ver a atividade
metabólica no local de proliferação deixando o diagnóstico mais rico e ajuda no tratamento.
Existem subtipos de Linfoma:
1. Linfoma Hodgkin = Precisa ter a continuidade de acometimento, ou seja, o acometimento cervical e
de mediastino. Ao estudarem os fragmentos celulares foi descoberto que o linfoma Hodgkin possuía
uma células de Reed-Sternberg que é NECESSÁRIA para se fazer o diagnóstico
2. Linfoma não Hodgkin = Quem não tinha essa célula de Reed-Sternberg começou a ser nomeado
linfoma não Hodgkin. Hoje sabemos que o linfoma não Hodgkin tem uma quantidade de subtipo
extremamente superior do que o linfoma de Hodgkin.
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➤ ETIOLOGIA
- Anormalidades genéticas: Perda da capacidade do controle do ciclo celular - deleção do 17p,
alteração do p53, alteração do JAK2
- Anormalidades do sistema imunológico: Os linfócitos participam ativamente da resposta imune
humoral ou celular. Alteração do perfil da linha de defesa pode ser considerado uma etiologia.
- Vírus: HIV, HTLV, Epstein barr, hepatite B são gatilhos ou indicam gravidade para o diagnóstico de
doença mieloproliferativa.
⇒ Epstein barr → O linfoma de burkitt que é muito agressivo e linfoma de Hodgkin
⇒ H. pylori → linfoma MALT gástrico, erradicar a H. pylori para diminuir as lesões.
⇒ HTLV-1 → Leucemia/linfoma de células T do adulto
⇒ Chlamydia psittaci → Linfoma MALT em anexo ocular
- Exposição a agentes ambientais principalmente radiação e exposição a derivados do benzeno e
organofosforado podendo ser gatilho para mielo, linfo, leucose aguda.
➤ DIFERENCIAÇÃO E CLASSIFICAÇÃO
Não é somente pelo estudo histológico que iremos fazer essa diferenciação, pela clínica conseguimos
normalmente separar os linfomas dos LH dos LH. Lembrando que a imuno-fenotipagem e a
imuno-histoquímica também ajudam.
A morfologia é avaliada pela biópsia e
também é um dos pilares para
diferenciação. Os exames genéticos são de
custo mais elevado e nem todos conseguem
acesso a um perfil genético que ajudaria no
tratamento e no diagnóstico. O PET-SCAN
também é padrão outro mas não é muito
acessivel.
Para cada subtipo de linfoma tem uma
clínica específica e um tratamento
específico.
Dentre os linfomas não Hodgkin o predominante é o linfoma difuso de grandes células B ( 30%) e o linfoma
folicular ( 22%). Esses são apenas alguns dos subtipos de LNH que possuem diversos subtipos, desse
modo, temos mais casos de LNH do que LH que é somente ( 14%)
LINFOMA
HODGKIN
Infiltrado relativo representado por diferentes tipos celulares, incluindo linfócitos B e T,
granulócitos, histiócitos, fibroblastos e estroma que rodeiam a célula maligna característica
da doença - Células de Reed Sternberg
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OBS.: No linfoma não Hodgkin podemos ter a célula de Reed Sternberg like que é um
células que se assemelha a células de Reed Sternberg em si mas não é ela
➤ INCIDÊNCIA
Doença mais comum em homens
Acometimento bimodal, ou seja, ocorre um
pico no final da adolescência em adultos jovens
em torno de 19 anos até 30 anos, depois ocorre
uma diminuição da incidência e depois volta a ter
uma incidência aumentada no pacientes em torno
de 65 anos e 70 anos.
A incidência do LH obedece ao comportamento
bimodal e acaba sendo mais comum no sexo
masculino.
➤ CLÍNICA
Aumento assimétrico de linfonodos periféricos ( só um lado ), sem dor espontânea ou à
palpação, firmes, com consistência de borracha. Aglomerado linfonodal + massa quando
tem um linfonodo maior ou igual a 10 cm falamos que tem o acometimento Buky que é
uma grande massa linfonodal
Linfonodos cervicais são os mais envolvidos em 60 a 70% dos casos. Inicialmente
doença localizada → acontece Progressão → Por contiguidade. Resumindo o LH não
vai ter um linfonodo cervical acometido, sem nenhum linfonodo em mediastino acometido,
sem nenhum linfonodo retroperitoneal acometido e linfonodo inguinal acometido.
Ocorre discreta esplenomegalia, em cerca de 50% dos casos.
Envolvimento mediastinal em até 10% dos casos. Acomete principalmente mulheres
jovens, subtipo esclerose nodular
Acometimento cutâneo aparece como complicação tardia, em 10% dos pacientes
onde o paciente apresenta prurido mais intenso. É uma manifestação que vem na história
clínica como um prurido inexplicável que não está relacionado a insetos, alergia por contato
ou outras causas mais comuns. O prurido não vai apresentar causa clássica.
⇒ SINTOMAS SISTÊMICOS
Além da proliferação linfonodal é comum os sintomas constitucionais como, astenia, febre
com suor noturno, perda de peso sem motivo aparente que é uma síndrome consumptiva,
coceiras na pele na forma de prurido e associado ao aumento do baço.
Os sintomas B também vai nos ajudar no estadiamento dessas patologias, por exemplo,
quando falamos que o paciente tem um estadiamento 3B esse B indica a presença desses
sintomas
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Diante de uma grande massa de mediastino o paciente pode apresentar dor torácica,
dispneia, desconforto, não tolerar decúbito podendo evoluir para um derrame pleural.
➤ ACHADOS HEMATOLÓGICOS E BIOQUÍMICOS
✔ Anemia normocítica normocrômica é comum (anemia da doença crônica)
✔ 1 / 3 dos paciente cursam com alterações de células brancas, principalmente
de linfócito, tem neutrofilia e a eosinofilia também é frequente
✔ Linfopenia trombocitopenia, leucopenia ou neutropenia e diminuição da imunidade
celular estão presentes em doenças avançadas onde tem possibilidade de infiltração
medular
✔ Contagem plaquetária é normal ou alta durante a fase inicial, e baixa nas fases
tardias. Em pacientes jovens podem ter Trombocitose ( aumentada ) durante a fase
incial mas com o avanço da doença e infiltração medular pelas células do linfoma
acaba ocorrendo uma Trombocitopenia ( diminuição )
✔ VHS, PCR e B2 microglobulina → Geralmente aumentadas mas isso não é uma
regra
✔ DHL apresenta-se elevada em 30-40% dos casos
➤ DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA
É feito