TRABALHO DE FARMACOLOGIA

Prévia do material em texto

Cite os principais mecanismos que os microrganismos utilizam para criar ou desenvolver resistência aos antimicrobianos *
Para discutirmos a resistência bacteriana é conveniente considerar tanto os mecanismos de ação dos antimicrobianos quanto as propriedades necessárias para a sua eficácia. Os antimicrobianos devem ser capazes de alcançar os alvos moleculares, que são primariamente intracelulares. Para isso, o antimicrobiano, em quantidades suficientes, precisa ultrapassar a membrana celular bacteriana;
 interagir com uma molécula-alvo de modo a desencadear a morte da bactéria; evitar a ação das bombas de efluxo que jogam os antimicrobianos para fora da célula bacteriana;
evitar a inativação por enzimas capazes de modificar o fármaco no ambiente extracelular ou no interior da célula bacteriana.
Com frequência bactérias utilizam mais de uma estratégia para evitar a ação dos antimicrobianos; assim, a ação conjunta de múltiplos mecanismos pode produzir um acentuado aumento da resistência aos antimicrobianos. A resistência a determinado antimicrobiano pode constituir uma propriedade intrínseca de uma espécie bacteriana ou uma capacidade adquirida. Para adquirir resistência, a bactéria deve alterar seu DNA, material genético, que ocorre de duas formas:
1.indução de mutação no DNA nativo;
2. Introdução de um DNA estranho - genes de resistência - que podem ser transferidos entre gêneros ou espécies diferentes de bactérias.
Os genes de resistência quase sempre fazem parte do DNA de plasmídeos extracromossômicos, que podem ser transferidos entre microrganismos. Alguns genes de resistência fazem parte de unidades de DNA denominadas transposons que se movem entre cromossomos e plasmídeos transmissíveis. O DNA estranho pode ser adquirido mediante transformação, resultando em trocas de DNA cromossômico entre espécies, com subseqüente recombinação interespécies.
I. Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos
1. Alteração de permeabilidade
A permeabilidade limitada constitui uma propriedade da membrana celular externa de lipopolissacarídeo das bactérias Gram-negativas. A permeabilidade dessa membrana reside na presença de proteínas especiais, as porinas, que estabelecem canais específicos pelos quais as substâncias podem passar para o espaço periplasmático e, em seguida, para o interior da célula. A permeabilidade limitada é responsável pela resistência intrínseca dos bacilos Gram-negativos à penicilina, eritromicina, clindamicina e vancomicina e pela resistência de Pseudomonas aeruginosa ao trimetoprim.  As bactérias utilizam esta estratégia na aquisição de resistência. Assim, uma alteração  na porina específica da membrana celular externa de P. aeruginosa, pela qual o imipenem geralmente se difunde, pode excluir o antimicrobiano de seu alvo, tornando P. aeruginosa resistente ao imipenem.
2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano
A alteração do local-alvo onde atua determinado antimicrobiano, de modo a impedir a ocorrência de qualquer efeito inibitório ou bactericida, constitui um dos mais importantes mecanismos de resistência. As bactérias podem adquirir um gene que codifica um novo produto resistente ao antibiótico, substituindo o alvo original. Staphylococcus aureus resistente à oxacilina e estafilococos coagulase-negativos adquiriram o gene cromossômico Mec A e produzem uma proteína de ligação da penicilina (PBP ou PLP)  resistente aos β-lactâmicos, denominada 2a ou 2', que é suficiente para manter a integridade da parede celular durante o crescimento, quando outras PBPs essenciais são inativadas por antibimicrobianos β-lactâmicos. Alternativamente, um gene recém-adquirido pode atuar para modificar um alvo, tomando-o menos vulnerável a determinado antimicrobiano. Assim, um gene transportado por plasmídeo ou por transposon codifica uma enzima que inativa os alvos ou altera a ligação dos antimicrobianos como ocorre com eritromicina e clindamicina.
3. Bomba de efluxo
	
	O bombeamento ativo de antimicrobianos do meio intracelular para o extracelular, isto é, o seu efluxo ativo, produz resistência bacteriana a determinados antimicrobianos. A resistência às tetraciclinas codificada por plasmídeos em Escherichia coli resulta deste efluxo ativo.
4. Mecanismo enzimático
O mecanismo de resistência bacteriano mais importante e freqüente é a degradação do antimicrobiano por enzimas. As β-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel beta-lactâmico, destruindo, assim, o local onde os antimicrobianos β-lactâmicos ligam-se às PBPs bacterianas e através do qual exercem seu efeito antibacteriano. Foram descritas numerosas β-lactamases diferentes. Essas enzimas são codificadas em cromossomos ou sítios extracromossômicos através de plasmídeos ou transposons, podendo ser produzidas de modo constitutivo ou ser induzido. A resistência quase universal de S. aureus à penicilina é mediada por uma β-lactamase induzível, codificada por plasmídeo. Foram desenvolvidos β-lactâmicos capazes de se ligarem irreversivelmente às β-lactamases, inibindo-as. Esses compostos (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam) foram combinados com as penicilinas para restaurar sua atividade, a despeito da presença de β-lactamases em estafilococos e hemófilos.
Nas bactérias Gram-negativas, o papel das β-lactamases na resistência bacteriana é complexo e extenso. Verifica-se a presença de quantidades abundantes de enzimas; muitas delas inativam vários antimicrobianos β-lactâmicos, e os genes que codificam essas β-lactamases estão sujeitos a mutações que expandem a atividade enzimática e que são transferidos de modo relativamente fácil. Além disso, as β-lactamases de bactérias Gram-negativas são secretadas no espaço periplasmático, onde atuam em conjunto com a barreira de permeabilidade da parede celular externa, produzindo resistência clinicamente significativa a antimicrobianos. As β- lactamases de espectro astendido (ESBL), mediadas por plasmídeos, inativam as cefalosporinas de terceira geração e os monobactâmicos como ocorre em cepas de Klebsiella pneumoniae.  As β-lactamases mediadas por cromossomos são produzidas em baixos níveis por P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens e outros bacilos Gram-negativos; quando esses microrganismos são expostos a antimicrobianos β-lactâmicos, são induzidos altos níveis de β-lactamases, produzindo resistência às cefalosporinas de terceira geração, cefamicinas e combinações de β-lactâmicos/ácido clavulânico ou sulbactam.
		O uso indiscriminado de antimicrobianos exerce uma enorme pressão seletiva para a manutenção e ampliação da resistência bacteriana. O uso extenso de antimicrobianos é seguido de frequência aumentada de bactérias resistentes que passam a se disseminar em conseqüência de medidas insuficientes de prevenção de infecções. Embora não se possa eliminar o uso de antimicrobianos, a administração racional desses agentes não apenas exige uma seleção criteriosa do antimicrobiano e da duração da terapia, como também sua indicação apropriada.
· produção de enzimas que destroem ou modificam a ação dos antibióticos;
· redução da permeabilidade da membrana externa;
· sistemas de efluxo hiperexpressos (excreção de substâncias tóxicas); e
· alteração, bloqueio ou proteção do sítio alvo do antibiótico.
A resistência ao medicamento é potencializada pelo mau uso ou administração excessiva de antibióticos, bem como a falta de popularização de novos fármacos.
 
Utilizado de maneira errada, o antibiótico impulsiona a evolução das superbactérias. A resistência pode ocorrer espontaneamente por meio de mutação, mas esta não é a única forma. 
 
Os antibióticos, quando mal administrados, eliminam apenas as bactérias mais sensíveis às drogas. As mais resistentes, como resultado da seleção natural, permanecem no corpo do indivíduo infectado.
 
Algumas pesquisas científicas na área têm apontado que um fator importante para o aumento da resistência a antibióticos é a falha nas dosagens. O fato de a mesma dose ser recomendada e administrada para todos os pacientes, desconsiderandosuas características particulares, pode comprometer muito a eficácia desses medicamentos.
· destruição da parede celular bacteriana: alguns tipos de antibiótico têm ação direta na estrutura da parede celular;
· inibição de cromossomos: há também medicamentos que impedem que os genes responsáveis pela reprodução das bactérias se tornem inativos; e
· alteração da permeabilidade da membrana plasmática: essa forma de atuação impede a síntese proteica bacteriana.
 
Com isso, a resistência bacteriana à ação de antibióticos está relacionada a mecanismos, desenvolvidos pela própria bactéria, para impedir a ação do medicamento.
 
Ela é determinada pela existência e expressão de genes conhecidos como genes de resistência, que determinam o funcionamento dos mecanismos responsáveis pelo impedimento da ação antibiótica. 
 
A resistência das bactérias aos antibióticos é resultado de mudanças na estrutura genética desses organismos. Esse processo pode acontecer, basicamente, de duas formas:
 
· mutações genéticas aleatórias e consequente seleção natural (genes de resistência que fazem parte de unidades de DNA chamadas de transposons); e
· aquisição de material genético de outro organismo, como vírus ou outras bactérias (trocas e recombinações de DNA cromossômico entre espécies).
 
Os principais mecanismos de resistência bacteriana conhecidos são:
 
· produção de enzimas que destroem ou modificam a ação dos antibióticos;
· redução da permeabilidade da membrana externa;
· sistemas de efluxo hiperexpressos (excreção de substâncias tóxicas); e
· alteração, bloqueio ou proteção do sítio alvo do antibiótico.
 
A melhor maneira de prevenir a resistência aos antibióticos é incentivar seu uso responsável, além da adoção de condutas preventivas.
 
2. Mecanismos de Resistência aos Antibióticos Os mecanismos de resistência podem ser intrínsecos do microrganismo ou adquiridos por transmissão de material genético ou mutação.(Rice & Bonomo, 2005; Veiga, 1984) 2.1. Bases genéticas da resistência aos antibióticos A resistência acontece através de dois grandes mecanismos: mutação num loci do cromossoma ou transferência horizontal de genes, isto é, por aquisição de genes de resistência anteriormente presentes noutros microrganismos. (Dzidic, Suskovic, & Kos, 2007) Os genes responsáveis pela resistência contidos em plasmídeos, normalmente codificam enzimas que inactivam os antibióticos ou reduzem a permeabilidade das células. Em contraste, a resistência conferida por mutações cromossomais envolve a modificação do alvo. (Neihardt, 2004) Quando se fala da evolução das bactérias é imprescindível referir as mutações que possam ocorrer, quer sejam induzidas quer sejam espontâneas. As mutações são alterações na estrutura dos genes, que podem ocorrer durante a replicação, e encontram-se sumariamente descritas na tabela 6. As mutações induzidas devem-se à acção da radiação, como por exemplo a ultravioleta ou ionizante, os agentes alquilantes, a hidroxilamina ou a presença de espécies reactivas de oxigénio (ROS). Se o erro for um benefício para a bactéria, como no caso da resistência aos antibióticos, então tenderá a predominar naquela espécie. Assim o maior problema da resistência mediada por mutação é a sua transmissão às gerações seguintes, o que torna a bactéria resistente predominante.
Resistência Bacteriana
• mutação (ocorre por acaso), ou
• transferência de genes de resistência: cromossômica ou extracromossômica (através doplasmídeo ou fator de resistência - 1% do material genético):
• transformação: bact incorpora genes de resistência presentes no meio, prod por outras
bact
• transdução: gene de resistência foi transferido de 1 bact a outra através de um
bacteriófago
• conjugação: trasf. gene de resistência éfeito através de uma ponte citoplasmática
entre 2 bactérias (1 delas deve ter o fator F - de fertilidade)
• transposição: feita através de transposons - segm de DNA que podem transferir-se de
uma molécula de DNA para outra (não são capazes de replicar-se independentemente)
• Mutação, transdução e transformação são as formas mais comuns de resistência em
bact G+
• Bact G- adquirem resistência por transposição.
Cite 04 causas que podem levar ao insucesso de uma antibioticoterapia em um animal que apresenta sinais de possível infecção. *
 
Usar antibióticos de forma incorreta: quando encurta a duração do tratamento, baixa a dose, não cumpre a frequência correta de administração (isto é, se aumenta o intervalo de tempo entre duas tomas do antibiótico) a quantidade necessária e adequada de antibiótico no organismo não é atingida e as bactérias sobrevivem, podendo tornar-se resistentes.
Tratamento de Infecções não sensíveis – maioria das viroses*
2. Febres de origem desconhecida, pode não ser infeccioso
3. Erro na escolha do antimicrobiano ou posologia
4. Atraso no início do tratamento
5. Presença de focos infecciosos encistados, pus, tecidos necróticos, corpos
estranhos, cálculos
6. Processos infecciosos em tecidos não atingidos
7. Resistência (natural ou adquirida)
http://www.educadores.diaadia.pr.gov.br/arquivos/File/julho2013/biologia_artigos/mecanismos_de_resistencia_aos_antibioticos_mariagalvaoba.pdf